Unraveling patofysiologin av kroniska stroke lesioner kan ge behandlingar för stroke-relaterad demens

över hela världen överlever cirka 10 miljoner individer ischemisk stroke varje år och även om patofysiologin för strokeskada i hjärnan under det akuta skedet är väldefinierad, är mycket mindre känt om patofysiologin i det kroniska stadiet. Utöver detta förstås relativt lite om de mekanismer genom vilka återhämtning sker, och det finns inga amerikanska FDA-godkända terapier som för närvarande är tillgängliga för att förbättra patienternas återhämtning efter stroke. Dessutom utvecklar mer än en tredjedel av strokeöverlevande nydebut demens efter stroke, vars orsaker fortfarande är oklara. Därför finns det ett pressande behov av utveckling av behandlingar för dessa strokrelaterade demenspatienter samt ökade investeringar i att karakterisera patofysiologin för kroniska strokeskador, både i djurmodeller och människor.

under det akuta stadiet av ischemisk stroke, som omfattar de första 24 timmarna eller så, resulterar begränsningen av blodflödet till ett område i hjärnan i en minskning av syre och glukos till nivåer under tröskeln som krävs för att stödja cellulär homeostas. Detta leder till celldöd genom excitotoxicitet, induktion av oxidativ och nitrativ stress och inflammation. Under de närmaste dagarna, i subakutstadiet, avtar excitotoxicitet och induktion av oxidativ och nitrativ stress, men celldöd fortsätter på grund av inflammation. Under de kommande 2 veckorna minskar inflammation och apoptos och infarktet börjar lösas, och vid ungefär 2 veckor förseglas skadans område av ett omoget glialärr och delas bort från den intilliggande parenkymen. Glios fortsätter under de följande veckorna, och efter 7 veckor är ett moget glialärr uppenbart och lesionen manifesterar sig som en kronisk infarkt. Detta är dock inte slutet på läkningsprocessen; vid 7 veckor har nekrotisk vävnad och ödem ännu inte resorberats helt, blod–hjärnbarriären har ännu inte återställts helt och immunceller och proinflammatoriska cytokiner är fortfarande vanliga inom lesionen .

ett centralt fokusområde för framtida strokeforskning är därför att mer omfattande karakterisera patofysiologin för kronisk stroke. Vi måste bestämma exakt hur länge inflammation och blod–hjärnbarriärdysfunktion varar efter stroke, eftersom var och en av dessa processer fortfarande kan orsaka mild, men ihållande, celldöd till parenkymet som omger strokeskador i veckor, månader och eventuellt till och med år efter stroke. Dessa processer kan vara orsaken till stroke-relaterad demens hos vissa patienter. Till stöd för detta observeras atrofi i vävnaden som omger strokeskador, dysfunktion i blod–hjärnbarriären och ökad inflammation i blodet hos strokrelaterade demenspatienter .

dessutom utvecklade mina kollegor och jag nyligen en musmodell av försenad kognitiv dysfunktion efter stroke och upptäckte att kognitiv dysfunktion korrelerar med utseendet på ett försenat adaptivt immunsvar i stroke lesionen. Svaret är uppenbart vid 7 veckor, men inte 1 vecka efter stroke, och sammanfaller med infiltration av antikroppar, cytokiner och T-celler i intilliggande hjärnregioner. Det är viktigt att vi visade att den genetiska och farmakologiska ablationen av B-lymfocyter är ett sätt att förhindra utvecklingen av fördröjda kognitiva underskott efter stroke hos C57BL/6-möss .

detta ger drivkraft för att undersöka om B-celler kan vara en orsak till försenad kognitiv försämring hos vissa patienter som diagnostiserats med stroke-relaterad demens. Men även om 100% av C57BL / 6-mössen i vår studie utvecklade ett försenat och kroniskt B-cellsvar inom stroke lesionen under veckorna efter stroke, hos människor kunde vi bara hitta bevis på B-cellinfiltrat inom kroniska stroke lesioner hos 45% av de strokerelaterade demenspatienterna vi analyserade . Patienter som diagnostiserats med stroke-relaterad demens, en underkategori av vaskulär demens, har ofta flera komorbiditeter, såsom ålder, periventrikulär vitmaterialsjukdom, andra typer av vaskulär demens och Alzheimers sjukdom . Därför är inriktning på B-cellsvaret mot stroke inte ett paradis för strokrelaterad demens, men pågående forskning tyder på att ett avvikande B-cellsvar snart kan läggas till dess differentiella diagnos.

ytterligare karakterisering av kroniska strokeskador kan avslöja andra aspekter av patofysiologin för stroke som kan störa återhämtningen. Till exempel, under vår forskning om förhållandet mellan B-lymfocyter och uppkomsten av fördröjda kognitiva underskott efter stroke, misslyckades vi påfallande att upptäcka B-lymfocyter eller plasmaceller i hjärnvävnad utanför strokekärnan i någon av de möss vi utvärderade. Detta var sant för flera tidpunkter, så sent som 3 månader efter stroke. Snarare visade det sig istället att antikroppar producerade av plasmaceller i strokekärnan korsade glialärret i veckorna efter stroke för att tränga in i den omgivande hjärnvävnaden och förmedla försenad kognitiv dysfunktion. Det är viktigt att detta indikerar att gliaärr inte innehåller molekyler med potentiellt neurodegenerativa egenskaper som produceras eller på annat sätt förekommer inom kroniska strokeskador.

den gällande implikationen av detta är att strokeskador i okänd utsträckning kan vara kroniska och oreglerade inträdesställen i neuropilen för neurodegenerativa molekyler som finns i strokeskador, såsom antikroppar och cytokiner som produceras i lesionen och faktorer som läcker ut ur omogna blodkärl som kvarstår i månader inom hjärninfarkt . Kroniskt läckage av dessa faktorer via glialärret i neuropilen kan vara ett allmänt hinder för återhämtning. När strokeskador ligger intill hjärnregioner som är viktiga för minne, bedömning, språk, komplexa motoriska färdigheter eller andra viktiga intellektuella funktioner, kan detta också vara en orsak till strokrelaterad demens.

till stöd för denna möjlighet är det osannolikt att astrocyter som utgör frontlinjen av glialärr ansluter till varandra med snäva korsningar. Detta beror på att, trots årtionden av forskning om blod–hjärnbarriärens fysiologi och placeringen av snäva korsningar i hjärnan, har gliala ärr astrocyter aldrig rapporterats följa varandra på ett sådant sätt. Därför hur, och hur effektivt, glial ärr försegla områden av skador i hjärnan motiverar ytterligare undersökning. I bästa fall glia ärr har utvecklat mekanismer för tätning områden av skador som inte kräver närvaro av snäva korsningar, och i värsta fall, platser av ischemisk skada är ofullständigt förseglade och tillåter inträde i hjärnan av neurotoxiska faktorer som förekommer i stroke lesioner på obestämd tid. Det sanna svaret ligger sannolikt någonstans mellan dessa två möjligheter och varierar från patient till patient.

även om vi tidigare fokuserade på B-celler som en potentiell orsak till strokrelaterad demens i våra studier med möss, återstår det fortfarande att avgöra om det finns andra aspekter av det kroniska inflammatoriska svaret på stroke som bidrar till utvecklingen av fördröjda kognitiva underskott. Till exempel, efter stroke, är hjärnan föremål för en unik och något långsam process som kallas flytande nekros. Denna process sker i abscesser i hela kroppen och orsakas vanligtvis av bakteriell infektion. Emellertid är flytande nekros ett avgörande inslag i sårläkning vid hjärnskador som stroke och traumatisk hjärnskada, även i frånvaro av bakteriell infektion.

flytande nekros kan därför vara ett inslag i patofysiologin för kronisk stroke som intensifierar post-stroke skada. Våra opublicerade data tyder på att på makroskopiska, mikroskopiska och molekylära nivåer delar flytande nekros liknande egenskaper som ateroskleros. I det avseendet är det känt att höga nivåer av oxiderat lågdensitetslipoprotein, den dåliga formen av kolesterol, orsakar ateroskleros. Viktigt är att kolesterol är en viktig strukturell komponent i neuronala membran och myelin, och är därför en viktig beståndsdel i den mänskliga hjärnan . Det är möjligt att flytande nekros som svar på hjärnskada orsakas av hjärnans förhöjda kolesterolinnehåll. Som ett resultat kan neuronal vävnadsskada framkalla ett mer kroniskt och aggressivt proinflammatoriskt (M1) polariserat makrofagrespons snarare än ett mer fördelaktigt reparativt (M2) makrofagrespons, såsom det som ses i mindre lipidrika vävnader efter skada . Detta är ett annat outforskat område av kronisk stroke som motiverar utredning.

till stöd för denna möjlighet, Wang et al. nyligen visat att lipidackumulering i makrofager efter ryggmärgsskada leder dem att utveckla egenskaper hos skumceller och anta en kronisk proinflammatorisk fenotyp. Det blir intressant att se om denna process är ett hinder för återhämtning i både ryggmärgen och hjärnan . Wang et al. föreslå att behandlingar som främjar regression av ateroskleros, såsom statiner och/eller medel som undertrycker proinflammatoriska makrofagsvar, kan minska eller till och med förhindra kroniska inflammatoriska svar på CNS-skada, främja hälsosammare läkning och förbättra återhämtningen. Vid stroke kan de kanske till och med förhindra utvecklingen av post-stroke demens.

sammanfattning

under de senaste decennierna har det gjorts omfattande forskning i både djurmodeller och människor som har karakteriserat patofysiologin för stroke under de första veckorna. Däremot har det dock gjorts mycket lite forskning om det kroniska stadiet av infarkt. Detta är ett viktigt område för framtida forskning eftersom, som tidigare nämnts, mer än 10 miljoner individer världen över överlever stroke varje år och mer än en tredjedel av dessa överlevande utvecklar därefter demens. Orsaken eller orsakerna till denna demens är oklara, och det finns för närvarande inga neuroprotektiva läkemedel som kan förbättra återhämtningen och ge kognitivt skydd under den kroniska tidsperioden. Det är möjligt att det fortfarande finns neurodegenerativa processer som äger rum under det kroniska stadiet av strokeåterhämtning och detta är ett lovande mål för att utveckla behandlingar för strokerelaterad demens.