utvärdering av klonidinundertryckningstestet vid diagnos av feokromocytom
hos de flesta patienter med typiska tecken och symtom på feokromocytom antyder demonstrationen av markant ökade nivåer av plasma-eller urinkatekolaminer och deras metaboliter starkt förekomsten av ett feokromocytom. Bevis visar att i avsaknad av tillstånd som kan orsaka signifikant stress, plasma noradrenalin plus adrenalin på >11.82 nmol l–1 (2000 ng l-1) är diagnostisk för ett feokromocytom.9, 13 sex av de 15 patienterna med feokromocytom uppfyllde detta kriterium, medan de 41 patienterna utan feokromocytom inte gjorde det.
när biokemiska tester är tvetydiga är det nödvändigt att skilja de patienter med gränsförhöjningar av katekolaminer från de med underliggande feokromocytom. Innan ytterligare tester används bör man överväga möjliga orsaker till falskt positiva resultat och detta slutfördes i vår kohort. Vissa kliniska tillstånd kan öka både plasma-och urinkatekolaminer och deras metaboliter till nivåer som vanligtvis ses i feokromocytom. Dessa inkluderar akut klonidinuttag, akut alkoholabstinens, vasodilatorbehandling med hydralazin eller minoxidil, akut myokardiell ischemi eller infarkt, akut cerebral vaskulär olycka, kokainmissbruk, acidos, hypoglykemi, hypotoni vid chock och svår hjärtsvikt.8 Diet kan också bidra till falskt positivt resultat. Till exempel är koffeinsyra, en katekol som finns i kaffe, känd för att störa analyserna av plasmakatekolaminer.14 denna effekt eliminerades hos våra patienter eftersom de som genomgick testning fastades över natten.
biokemisk testning för feokromocytom bör helst utföras efter avbrytande av läkemedel som är kända för att höja nivåerna av katekolaminer och deras metaboliter eller störa direkt biokemiska analyser. Antidepressiva medel förändrar alfa-2-imidazolens autoreceptorkänslighet, vilket eliminerar de klonidinhämmande effekterna,7 medan betablockerare kan hämma metabolismen av fri noradrenalin och därför orsaka falskt positiva resultat.15 Eisenhofer et al.6 fann att tricykliska antidepressiva medel och fenoxibensamin stod för 44-45% av falskt positiv höjning i plasma och urin noradrenalin.
när vi tillämpade kriterium 2 (plasma noradrenalin plus adrenalin >2,96 nmol l–1 vid 3 h) fanns det två falskt positiva resultat. I den första patienten fanns det ingen uppenbar förklaring till detta resultat. Han var en 46-årig man med en 2-årig historia av högt blodtryck dåligt kontrollerad på tre antihypertensiva medel. Bröströntgen visade en rätt hilarmassa, som visade sig vara sarkoid. Beräknad tomografi var negativ för en binjurmassa och efter 10 års uppföljning har feokromocytom inte diagnostiserats. Den andra patienten med ett falskt positivt resultat var en 58-årig man med typ II-diabetes, högt blodtryck och en långvarig svetthistoria. Han hade fortsatt att ta reboxetin, en noradrenalinåterupptagshämmare, före och under klonidinundertryckningstestet. Han hade inte informerat oss om detta i något skede. Abdominal datortomografi visade inga tecken på feokromocytom. Han är under fortsatt granskning vid diabeteskliniken, och blodtrycket har kontrollerats väl på tre antihypertensiva medel.
det är viktigt att notera att den typ av katekolamin som utsöndras av tumören kan påverka noggrannheten i klonidintestet. Tumörer som huvudsakligen utsöndrar adrenalin kan ge upphov till falskt negativa resultat om diagnosen enbart baseras på nivån av noradrenalin i plasma. Detta bekräftas i vår serie. När Bravos raffinerade kriterium med både adrenalin och noradrenalin appliceras ökar känsligheten. Bara en patient hade en övervägande adrenalinutsöndrande tumör, som kan ha missats om adrenalin inte hade uppmätts under testet. På samma sätt kommer de patienter som har exceptionellt sällsynta tumörer som endast utsöndrar dopamin, varav de flesta är maligna, inte att dra nytta av klonidinundertryckningstestning.16 endast signifikanta förhöjningar av dopamin i plasma kommer att identifiera dessa tumörer. Tumörer, som inte huvudsakligen utsöndrar noradrenalin, är vanligare hos dem med ärftlig genetisk grund. I vår serie hade en patient män – 2b och en annan hade neurofibromatos. I båda dessa fall utsöndrade tumörer huvudsakligen noradrenalin.
falskt negativa resultat kan teoretiskt uppstå om tumören har intermittent sekretorisk aktivitet, eftersom mätning av plasmakatekolaminerna vid de olika tidpunkterna kan hänvisa till olika tillstånd av biokemisk aktivitet.8 vår serie har visat att detta inte är ett stort problem. Om det blir sådant kan problemet övervinnas genom att mäta nivåer av katekolaminmetaboliter, metanephrines. Dessa produceras ständigt av verkan av katekol-O-metyltransferas på katekolaminer som läcker från butiker i tumörceller och visar därför mer konsekventa ökningar över normala hos patienter med feokromocytom än plasmakatekolaminer, vilket gör detta till det mer tillförlitliga testet under dessa omständigheter.17, 18, 19, 20 Det finns emellertid fortfarande möjligheten till falskt positiva resultat där nivåerna av metaboliter ligger över den övre gränsen för normal, men inte tillräckligt höga för att definitivt diagnostisera feokromocytom. Eisenhofer et al.6 har visat att i sådana fall kan klonidinundertryckningstest kombinerat med mätning av plasmametanephrines skilja sant – från falskt positiva resultat. I en serie av 48 patienter med feokromocytom som genomgick klonidintestning hade 16 normala nivåer eller minskningar av noradrenalin efter klonidin. Däremot förblev plasmanivåerna av noradrenalin förhöjda hos alla, men två patienter. Ytterligare studier med metanephrines under klonidin testning krävs och detta är ett steg, som vi själva åtar. För närvarande jämför vi i en ny serie känsligheten och specificiteten för mätning av basala och 3 h postklonidinplasmakatekolaminer och plasmametanephrines. Denna studie bör ge nya data om vilket är det mer lämpliga testet.
Grossman et al.13 har bedömt den kliniska nyttan av att kombinera klonidinsuppressionstester och glukagonprovokationstestning. När både glukagon-och klonidintester är negativa är en diagnos av feokromocytom mycket osannolik. Glukagontester måste dock utföras på noggrant utvalda patienter på grund av dess potentiellt farliga effekter.21, 22 i Grossman-serien hade klonidinundertryckningstest en hög känslighet (97%), men låg specificitet (67%), medan glukagontestning hade låg känslighet (81%), men hög specificitet (100%).13 Det kan vara så att den låga specificiteten hos klonidintestet i deras serie var relaterad till testets prestanda på patienter med lägre vilande katekolaminnivåer, och deras viktiga studie kan vara av största relevans vid screening av de patienter med genmutationer associerade med feokromocytom. Ofta är dessa tumörer relativt vilande.
i vår analys av de tre litteraturbaserade kriterierna för ett positivt klonidinundertryckningstest (Tabell 2) har vi tydligt visat att använda kriterium 2 (plasma noradrenalin plus adrenalin >2.96 nmol l–1 vid 3 timmar efter klonidinadministrering eller en baslinjeplasmaoradrenalin plus adrenalin >11,82 nmol l-1) gav den bästa diagnostiska noggrannheten med en känslighet på 93% och en specificitet på 95%. Den diagnostiska noggrannheten med detta kriterium skulle förbättras ytterligare om patienten på antidepressiv medicin avlägsnades från analysen vilket gav en känslighet på 100% och specificitet på 98%.
Sammanfattningsvis har vi i vårt regionala endokrina centrum funnit att under noggrant kontrollerade förhållanden och med hjälp av kriterier baserade på den absoluta nivån av noradrenalin plus adrenalin 3 timmar efter administrering av läkemedlet enligt Bravo et al., klonidinundertryckningstestet var både säkert och korrekt vid undersökningen av patienter som hänvisades till oss med kliniskt misstänkt feokromocytom och/eller med onormala urinkatekolaminer. Ytterligare studier av klonidintestet med mätningar av plasmametaboliter krävs och jämförelse av dessa med fria katekolaminer skulle vara värdefull.
