vanliga gamma-Kedjefamiljcytokiner spelar en central roll för att reglera immunsystemfunktioner
olika former av allvarliga kombinerade immunbristsjukdomar (SCID) uppstår som ett resultat av inaktiverande mutationer i multifunktionella immunsystemregulatorer. Dessa mutationer leder till utvecklings-eller funktionella defekter i T-lymfocyter, som också kan åtföljas av variabla defekter i B-lymfocyter och/eller naturliga mördarceller. Den vanligaste formen av SCID, X-länkad SCID (XSCID), orsakas av mutationer i den vanliga cytokinreceptor gamma-kedjan. Gamma-kedjans subenhet är en väsentlig komponent i IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21-receptorkomplexen, vilket indikerar att signalering av en eller flera av dessa cytokiner krävs för normal utveckling av immunsystemet. Flera studier har nu visat att cytokiner som tillhör gamma-kedjefamiljen fungerar som kritiska regulatorer för utveckling, överlevnad, proliferation, differentiering och/eller funktion av celler i både det medfödda och adaptiva immunsystemet. De unika och överlappande effekterna av dessa cytokiner på olika immuncellstyper sammanfattas här.
visa större
gamma-kedjefamiljcytokiner har unika & överlappande effekter på olika Immuncellstyper
cytokiner som tillhör den vanliga cytokinreceptorn gamma-kedjefamilj inkluderar IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, il-15 och il-21. Medlemmar av denna familj signalerar genom receptorkomplex som innehåller gamma-kedjan / IL-2 R gamma-subenheten. Gamma-kedjans subenhet associerar med olika cytokinspecifika receptorsubenheter för att bilda unika heterodimera receptorer för IL-4, IL-7, IL-9 och IL-21, eller associerar med både IL-2/IL-15 r beta och IL-2 r Alfa eller IL-15 r Alfa för att bilda heterotrimera receptorer för IL-2 respektive IL-15. Vanliga gamma-kedjefamiljcytokiner aktiverar i allmänhet tre stora signalvägar som främjar cellulär överlevnad och proliferation, PI 3-K-Akt-vägen, RAS-MAPK-vägen och JAK-STAT-vägen. Skillnader i uttrycksmönstren för cytokinerna eller deras unika receptorkomponenter, tillsammans med aktiveringen av olika STATPROTEINER kan redogöra för några av de distinkta effekterna medierade av gamma-kedjefamiljcytokiner.
signalering av gamma-kedjefamiljcytokiner spelar en viktig roll för att reglera utveckling, överlevnad, proliferation, differentiering och/eller funktion av celler i immunsystemet. Betydelsen av gamma-kedjefamiljen cytokiner för etablering och underhåll av immunsystemet betonas av det faktum att mutationer i vanligt gamma-kedja/IL-2 R gamma hos människor är associerade med en sjukdom som kallas X-länkad svår kombinerad immunbrist (XSCID), som kännetecknas av frånvaron av T-celler och naturliga mördarceller (nk) och närvaron av icke-funktionella B-celler. Knockout-studier på möss har visat att bristen på T-cell-och NK-cellutveckling i denna sjukdom främst kan hänföras till respektive förlust av IL-7 och IL-15-signalering, medan förlusten av både IL-4 och IL-21-signalering leder till defekt B-cellfunktion. Liknande studier visade att i motsats till människor kräver B-cellutveckling hos möss också IL-7-signalering. Flera ytterligare unika och överlappande effekter av de vanliga gamma-kedjefamiljcytokinerna på olika immuncellstyper har dokumenterats. Ett antal av dessa effekter framhävs här för att visa den centrala roll som vanliga gamma-kedjefamiljcytokiner spelar för att kontrollera immunsystemfunktioner. Att förstå mekanismerna genom vilka dessa cytokiner verkar och hur deras signalvägar kan regleras kan ha terapeutiska konsekvenser inte bara för en mängd immunbristande sjukdomstillstånd, men också för störningar som härrör från avvikande eller överdriven immunsystemaktivering.
