varför du bör vara försiktig med sammansatta resultat i kliniska prövningar

en “sammansatt slutpunkt” är när forskare i en klinisk prövning beslutar att kombinera flera mätbara resultat till ett enda resultat.

här är ett verkligt exempel från 2018, av ett hjärtsjukdomsläkemedel som heter Repatha, tillverkat av läkemedelsföretaget Amgen. De sammansatta resultaten är fetstil:

” Amgen meddelade att FOURIER-studien som utvärderade huruvida Repatha minskar risken för kardiovaskulära händelser uppfyllde sin primära sammansatta slutpunkt (kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt (MI), icke-dödlig stroke, sjukhusvistelse för instabil angina eller koronar revaskularisering).”

sammansatta resultat används ofta i studier som testar nya behandlingar för hjärt-kärlsjukdom, men de kan hittas över medicinsk forskning. En studie kan titta på hur en enda intervention påverkade flera saker, till exempel:

• frekvens av hjärtinfarkt, stroke eller plötslig död.
• dödsfall eller kronisk lungsjukdom hos prematura barn
• frekvens av fullständig eller partiell organavstötning vid transplantationer

att använda sammansatta resultat har sina fördelar och nackdelar, men för journalister och nyhetskonsumenter är det bra att vara försiktig när du stöter på dem.

Varför använda sammansatta resultat i kliniska prövningar?

den största fördelen med detta tillvägagångssätt är ökad statistisk effektivitet. Genom att mäta mer än ett resultat och kombinera data i ett enda resultat har forskare lättare att visa en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsgruppen och kontrollerna. Detta möjliggör studier som kräver färre patienter, tar mindre tid och i slutändan är mer kostnadseffektiva.

men detta tillvägagångssätt kan också öppna dörren till felriktning och statistisk fingerfärdighet.

ett sätt detta kan hända är att kombinera komponenter med varierande klinisk betydelse. Som Gloria Cordoba, från Köpenhamns universitet och kollegor noterade i en BMJ-analys, kan sådana kombinationer göra att en behandling verkar effektivare än den egentligen är:

Antag till exempel att ett läkemedel leder till en stor minskning av ett sammansatt resultat av “död eller bröstsmärta.”Detta resultat kan innebära att läkemedlet resulterade i färre dödsfall och mindre bröstsmärta. Men det är också möjligt att kompositen drivs helt av en minskning av bröstsmärta utan förändring, eller till och med en ökning, i döden.

vilseledande konsekvenser

för att hjälpa läsarna att förstå vilka komponenter i kompositen som är mest ansvariga för någon behandlingseffekt betonar många experter vikten av att presentera data för alla kompositkomponenter i publicerade forskningsstudier.

men i deras systematiska granskning av 40 randomiserade studier fann Cordoba et al att endast 60% av studierna de tittade på gav tillförlitliga uppskattningar för alla kompositkomponenter. I många studier var det en vilseledande implikation att resultaten tillämpades på den viktigaste kliniska komponenten i kompositen, när resultaten främst berodde på mindre allvarliga komponenter.

vissa kompositer är baserade på ‘domsamtal’

här är ett annat problem med kompositer: många studier använder komponenter, såsom sjukhusinläggningar, som är baserade på ett domssamtal från de kliniker som utför studien. Och dessa är ofta komponenterna i kompositen som visar den största effekten och bidrar mest till ett övergripande positivt resultat.

forskare på en stor NIH-finansierad klinisk prövning mötte nyligen kritik för att lägga till dessa “domssamtal” – resultat till sin studie efter att den redan var igång.

detta är problematiskt, noterar Cordoba och kollegor, eftersom kliniker ofta inte är blinda för den behandling som studiepatienterna får (dvs. de vet om patienten är i den experimentella behandlingsgruppen eller placebo/kontrollgruppen). Och så kan deras bedömning i dessa fall lätt vara partisk av deras kunskap om patientens studiegruppsallokering.

inte överraskande är studier som inkluderar sådana” klinikerdrivna ” komponenter mer benägna att rapportera ett statistiskt signifikant resultat för det primära resultatet.

skiftande slutpunkter kan leda till körsbärsplockade data

en slutlig varning innebär studier som “körsbärsplockning”-data ska inkludera i kompositen. När komponenterna i kompositen inte är tydligt identifierade före studien kan forskare frestas att blanda och matcha resultatkomponenter tills de kommer fram till ett statistiskt signifikant resultat (något som kommer att hända så småningom på grund av slumpen). I en studie utpekad av Cordoba et al, det primära resultatet var en komposit av 8 olika komponenter som inte var statistiskt signifikanta. Men författarna rapporterade också om ett antal sekundära kompositer som bestod av “kombinationer av primära slutpunkter samt dödsfall från någon orsak.”

dessa kombinationer specificerades inte i studien, men Cordoba beräknade 502 sätt att dessa komponenter kunde kombineras. Det är ingen chock att forskarna slutligen visade ett statistiskt signifikant resultat för en av dessa kombinationer—ett resultat som utpekades för betoning i studiens abstrakt, men som är av osäker klinisk betydelse.

Bottom line

vi måste vara försiktiga när vi rapporterar om studier som använder sammansatta resultat. När dessa studier rapporterar en fördel bör reportrar utvärdera om det fanns en liknande effekt på alla komponenter i kompositen; om inte, bör de identifiera vilken komponent i kompositen som främst var ansvarig för resultatet och förklara om den komponenten är mer eller mindre viktig än de andra. Var särskilt försiktig när komponenten kräver ett domssamtal från klinikerns sida (t.ex. sjukhusinläggningar, remiss för operation, initiering av nya antibiotika), eftersom dessa åtgärder är mer benägna att visa ett positivt resultat som kan återspegla förspänning från forskarnas sida.

slutligen är det också viktigt att kontrollera om komponenterna i kompositen bestämdes innan studien initierades (a priori) eller efter det slutfördes (post hoc). Detta kan ofta hämtas antingen från en noggrann läsning av själva studien eller genom att kontrollera dess registerlista (om en finns) på clinicaltrials.gov.

Trial register ger en rekord av vilka resultat som specificerades innan studien startade, så att forskare inte senare kan bestämma sig för att välja andra resultat som visade en fördel. Post hoc-ändringar av kompositkomponenterna bör i allmänhet ses med skepsis.

tillbaka till”Tips för att förstå studier”