Unraveling the pathophysiology of chronic stroke lesions could yield treatments for stroke-related dementia

Weltweit überleben jedes Jahr etwa 10 Millionen Menschen einen ischämischen Schlaganfall, und obwohl die Pathophysiologie einer Schlaganfallverletzung im Gehirn während des akuten Stadiums gut definiert ist, ist viel weniger über die Pathophysiologie des chronischen Stadiums bekannt. Darüber hinaus ist relativ wenig über die Mechanismen bekannt, durch die die Genesung erfolgt, und es gibt derzeit keine von der US-amerikanischen FDA zugelassenen Therapien, um die Genesung der Patienten nach einem Schlaganfall zu verbessern. Darüber hinaus entwickeln mehr als ein Drittel der Schlaganfallüberlebenden nach einem Schlaganfall eine neu auftretende Demenz, deren Ursachen noch unklar sind. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung von Behandlungen für diese schlaganfallbedingten Demenzpatienten sowie an erhöhten Investitionen in die Charakterisierung der Pathophysiologie chronischer Schlaganfallläsionen sowohl in Tiermodellen als auch beim Menschen.

Während des akuten Stadiums des ischämischen Schlaganfalls, das die ersten etwa 24 Stunden umfasst, führt die Einschränkung des Blutflusses in einen Bereich des Gehirns zu einer Reduktion von Sauerstoff und Glukose auf Werte unterhalb der Schwelle, die zur Unterstützung der zellulären Homöostase erforderlich sind. Dies führt zum Zelltod durch Exzitotoxizität, die Induktion von oxidativem und integrativem Stress und Entzündungen. In den nächsten Tagen, im subakuten Stadium, klingen die Exzitotoxizität und die Induktion von oxidativem und integrativem Stress ab, der Zelltod setzt sich jedoch aufgrund einer Entzündung fort. In den nächsten 2 Wochen lassen Entzündung und Apoptose nach und der Infarkt beginnt sich aufzulösen , und nach ungefähr 2 Wochen wird der Schadensbereich durch eine unreife Glianarbe versiegelt und vom benachbarten Parenchym weg kompartimentiert. Die Gliose setzt sich in den folgenden Wochen fort, und nach 7 Wochen ist eine reife Gliasnarbe erkennbar und die Läsion manifestiert sich als chronischer Infarkt. Dies ist jedoch nicht das Ende des Heilungsprozesses; nach 7 Wochen müssen nekrotisches Gewebe und Ödeme noch vollständig resorbiert werden, die Blut–Hirn-Schranke muss noch vollständig wiederhergestellt werden, und Immunzellen und proinflammatorische Zytokine sind in der Läsion immer noch weit verbreitet .

Ein Schwerpunkt der zukünftigen Schlaganfallforschung liegt daher auf der umfassenderen Charakterisierung der Pathophysiologie des chronischen Schlaganfalls. Wir müssen genau bestimmen, wie lange Entzündungen und Funktionsstörungen der Blut–Hirn-Schranke nach einem Schlaganfall anhalten, da jeder dieser Prozesse noch Wochen, Monate und möglicherweise sogar Jahre nach einem Schlaganfall einen leichten, aber anhaltenden Zelltod im Parenchym der Schlaganfallläsionen verursachen kann. Diese Prozesse könnten bei einigen Patienten die Ursache für schlaganfallbedingte Demenz sein. Zur Unterstützung dessen werden bei schlaganfallbedingten Demenzpatienten eine Atrophie des Gewebes um Schlaganfallläsionen , eine Funktionsstörung der Blut–Hirn-Schranke und eine erhöhte Entzündung im Blut beobachtet .

Darüber hinaus entwickelten meine Kollegen und ich kürzlich ein Mausmodell der verzögerten kognitiven Dysfunktion nach Schlaganfall und entdeckten, dass kognitive Dysfunktion mit dem Auftreten einer verzögerten adaptiven Immunantwort in der Schlaganfallläsion korreliert. Die Reaktion zeigt sich nach 7 Wochen, jedoch nicht 1 Woche nach dem Schlaganfall, und fällt mit der Infiltration von Antikörpern, Zytokinen und T-Zellen in benachbarte Hirnregionen zusammen. Wichtig ist, dass wir gezeigt haben, dass die genetische und pharmakologische Ablation von B-Lymphozyten eine Möglichkeit ist, die Entwicklung verzögerter kognitiver Defizite nach Schlaganfall bei C57BL / 6-Mäusen zu verhindern .

Dies gibt Anstoß zur Untersuchung, ob B-Zellen bei einigen Patienten, bei denen eine schlaganfallbedingte Demenz diagnostiziert wurde, eine Ursache für eine verzögerte kognitive Beeinträchtigung sein könnten. Obwohl 100% der C57BL / 6-Mäuse in unserer Studie in den Wochen nach dem Schlaganfall eine verzögerte und chronische B-Zell-Reaktion innerhalb der Schlaganfallläsion entwickelten, konnten wir beim Menschen nur bei 45% der von uns analysierten schlaganfallbedingten Demenzpatienten Hinweise auf B-Zell-Infiltrate innerhalb chronischer Schlaganfallläsionen finden . Patienten, bei denen eine schlaganfallbedingte Demenz, eine Unterkategorie der vaskulären Demenz, diagnostiziert wurde, haben häufig mehrere Begleiterkrankungen wie Alter, periventrikuläre Erkrankung der weißen Substanz, andere Arten von vaskulärer Demenz und Alzheimer-Krankheit . Daher Targeting der B-Zell-Reaktion auf Schlaganfall ist kein Allheilmittel für Schlaganfall-Demenz, aber die laufende Forschung zeigt eine aberrante B-Zell-Antwort könnte bald hinzugefügt werden, um Seine Differentialdiagnose.

Eine weitere Charakterisierung chronischer Schlaganfallläsionen kann andere Aspekte der Pathophysiologie des Schlaganfalls aufzeigen, die die Genesung beeinträchtigen können. Zum Beispiel, im Laufe unserer Forschung in die Beziehung zwischen B-Lymphozyten und das Auftreten von verzögerten kognitiven Defiziten nach Schlaganfall, wir auffallend gescheitert zu erkennen, B-Lymphozyten oder Plasmazellen im Hirngewebe außerhalb des Schlaganfalls Kern in einem der Mäuse, die wir ausgewertet. Dies galt für mehrere Zeitpunkte, so spät wie 3 Monate nach Schlaganfall. Es zeigte sich vielmehr, dass Antikörper, die von Plasmazellen im Schlaganfallkern produziert wurden, in den Wochen nach dem Schlaganfall die Glialnarbe überquerten, um in das umgebende Hirngewebe einzudringen und eine verzögerte kognitive Dysfunktion zu vermitteln. Wichtig ist, dass dies darauf hinweist, dass Gliazellen keine Moleküle mit potenziell neurodegenerativen Eigenschaften enthalten, die in chronischen Schlaganfallläsionen erzeugt werden oder anderweitig vorhanden sind.

Die besorgniserregende Implikation davon ist, dass Schlaganfallläsionen in unbekanntem Ausmaß chronische und unregulierte Eintrittsstellen in das Neuropil für neurodegenerative Moleküle sein können, die in Schlaganfallläsionen vorhanden sind, wie Antikörper und Zytokine, die in der Läsion produziert werden, und Faktoren, die aus unreifen Blutgefäßen austreten, die monatelang bei Hirninfarkten bestehen bleiben . Chronisches Austreten dieser Faktoren über die Glianarbe in das Neuropil kann ein allgemeines Hindernis für die Genesung sein. Wenn Schlaganfallläsionen an Hirnregionen angrenzen, die für Gedächtnis, Urteilsvermögen, Sprache, komplexe motorische Fähigkeiten oder andere wichtige intellektuelle Funktionen wichtig sind, könnte dies auch eine Ursache für schlaganfallbedingte Demenz sein.

Zur Unterstützung dieser Möglichkeit ist es unwahrscheinlich, dass sich Astrozyten, die die Frontlinie der Glialnarben bilden, mit engen Verbindungen miteinander verbinden. Dies liegt daran, dass trotz jahrzehntelanger Forschung über die Physiologie der Blut–Hirn-Schranke und die Lage von Tight Junctions im Gehirn nie berichtet wurde, dass Gliazellen-Astrozyten auf diese Weise aneinander haften. Daher, wie, und wie effektiv, glial Narben Dichtung Bereiche der Schädigung im Gehirn rechtfertigt weitere Untersuchungen. Im besten Fall haben Glialnarben Mechanismen zum Abdichten von Schadensbereichen entwickelt, die keine engen Verbindungen erfordern, und im schlimmsten Fall sind Stellen ischämischer Verletzungen unvollständig abgedichtet und ermöglichen den Eintritt neurotoxischer Faktoren, die in Schlaganfallläsionen vorhanden sind, auf unbestimmte Zeit in das Gehirn. Die wahre Antwort liegt wahrscheinlich irgendwo zwischen diesen beiden Möglichkeiten und variiert von Patient zu Patient.

Obwohl wir uns zuvor in unseren Studien mit Mäusen auf B-Zellen als mögliche Ursache für schlaganfallbedingte Demenz konzentriert haben, bleibt noch zu klären, ob es andere Aspekte der chronischen Entzündungsreaktion auf Schlaganfälle gibt, die zur Entwicklung verzögerter kognitiver Defizite beitragen. Zum Beispiel unterliegt das Gehirn nach einem Schlaganfall einem einzigartigen und etwas langsamen Prozess, der als Verflüssigungsnekrose bezeichnet wird. Dieser Prozess tritt bei Abszessen im ganzen Körper auf und wird normalerweise durch bakterielle Infektionen verursacht. Die Verflüssigungsnekrose ist jedoch ein bestimmendes Merkmal der Wundheilung bei Hirnverletzungen wie Schlaganfall und traumatischen Hirnverletzungen, auch wenn keine bakterielle Infektion vorliegt.

Die Verflüssigungsnekrose könnte daher ein Merkmal der Pathophysiologie des chronischen Schlaganfalls sein, das die Verletzung nach einem Schlaganfall verstärkt. Unsere unveröffentlichten Daten legen nahe, dass auf makroskopischer, mikroskopischer und molekularer Ebene die Verflüssigungsnekrose ähnliche Eigenschaften wie Atherosklerose aufweist. In dieser Hinsicht ist bekannt, dass hohe Konzentrationen von oxidiertem Lipoprotein niedriger Dichte, der schlechten Form von Cholesterin, Atherosklerose verursachen. Wichtig ist, dass Cholesterin ein wichtiger struktureller Bestandteil von neuronalen Membranen und Myelin ist und daher ein Hauptbestandteil des menschlichen Gehirns ist . Es ist möglich, dass eine verflüssigte Nekrose als Reaktion auf eine Hirnverletzung durch den erhöhten Cholesteringehalt des Gehirns verursacht wird. Infolgedessen kann eine Schädigung des neuronalen Gewebes eine chronischere und aggressivere proinflammatorische (M1) polarisierte Makrophagenreaktion hervorrufen als eine vorteilhaftere reparative (M2) Makrophagenreaktion, wie sie in weniger lipidreichen Geweben nach einer Verletzung beobachtet wird . Dies ist ein weiterer unerforschter Bereich des chronischen Schlaganfalls, der eine Untersuchung rechtfertigt.

Zur Unterstützung dieser Möglichkeit haben Wang et al. kürzlich wurde gezeigt, dass die Lipidakkumulation in Makrophagen nach einer Rückenmarksverletzung dazu führt, dass sie Eigenschaften von Schaumzellen entwickeln und einen chronischen proinflammatorischen Phänotyp annehmen. Es wird interessant sein zu sehen, ob dieser Prozess sowohl im Rückenmark als auch im Gehirn ein Hindernis für die Genesung darstellt . In: Wang et al. schlagen Sie vor, dass Behandlungen, die die Rückbildung von Atherosklerose fördern, wie Statine und / oder Mittel, die proinflammatorische Makrophagenreaktionen unterdrücken, chronische Entzündungsreaktionen auf ZNS-Verletzungen reduzieren oder sogar verhindern, eine gesündere Heilung fördern und die Genesung verbessern könnten. Im Falle eines Schlaganfalls könnten sie vielleicht sogar die Entwicklung einer Demenz nach einem Schlaganfall verhindern.

Zusammenfassung

In den letzten Jahrzehnten gab es umfangreiche Forschungen sowohl an Tiermodellen als auch am Menschen, die die Pathophysiologie des Schlaganfalls in den ersten Wochen charakterisiert haben. Im Gegensatz dazu wurde das chronische Infarktstadium jedoch nur sehr wenig erforscht. Dies ist ein wichtiger Bereich für die zukünftige Forschung, da, wie bereits erwähnt, weltweit jedes Jahr mehr als 10 Millionen Menschen einen Schlaganfall überleben und mehr als ein Drittel dieser Überlebenden anschließend eine Demenz entwickeln. Die Ursache oder Ursachen dieser Demenz sind unklar, und es gibt derzeit keine neuroprotektiven Medikamente, die die Genesung verbessern und kognitiven Schutz in der chronischen Zeit bieten können. Es ist möglich, dass es immer noch neurodegenerative Prozesse gibt, die während des chronischen Stadiums der Schlaganfallerholung stattfinden, und dies ist ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Behandlungen für schlaganfallbedingte Demenz.