Untersuchung von Ladungstransferkomplexen, die zwischen Mirtazapin und einigen Akzeptoren gebildet wurden

Zusammenfassung

Ladungstransferkomplexe (CTC) von Mirtazapin mit Tetracyanethylen (TCNE), 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) und Tetracyanochinodimethan (TCNQ) wurden spektrophotometrisch in Dichlormethan untersucht bei Raumtemperatur. Die Stöchiometrien der Komplexe wurden nach der Job-Methode im Verhältnis 1:1 zwischen Mirtazapin und den Akzeptoren gefunden. Die Gleichgewichtskonstanten und thermodynamischen Parameter der Komplexe wurden durch die Benesi-Hildebrand- und Van’t Hoff-Gleichungen bestimmt. Mirtazapin in reiner und dosierter Form wurde in dieser Studie angewendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Bildungskonstanten für die Komplexe von der Art der Elektronenakzeptoren und des Donors abhängen. Und auch die spektralen Untersuchungen der Komplexe wurden durch FT-IR- und NMR-Spektroskopie bestimmt.

1. Einleitung

Mirtazapin (1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazinopyridobenzazepin) ist die Piperazino-Azepin-Gruppe von Verbindungen, die antidepressive therapeutische Wirkungen hat. Es ist ein tetracyclisches noradrenerges und spezifisches serotonerges Antidepressivum, das als Antagonist zentraler präsynaptischer α2-adrenerger Autorezeptoren und Heterorezeptoren sowie als potenter Antagonist postsynaptischer 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren wirkt. Es verursacht offenbar auch eine Nettoaktivierung von hauptsächlich 5-HT1A-Rezeptoren . Darüber hinaus ist Mirtazapin ein antihistaminerges Mittel mit einer hohen Affinität zu Histamin-H1-Rezeptoren und zeigt eine sehr geringe Affinität zu dopaminergen Rezeptoren , und die chemische Struktur von Mirtazapin ist in Schema 1 gezeigt.

Die Ladungstransferkomplexierung ist ein wichtiges Phänomen im biochemischen und bioelektrochemischen Energieübertragungsprozess. Die Elektronendonor-Akzeptor-Wechselwirkungen wurden weitgehend spektrophotometrisch bei der Bestimmung des Arzneimittels basierend auf der CT-Komplexbildung mit einigen π-Akzeptoren untersucht . Die Wechselwirkungen der Ladungstransferkomplexe sind bei vielen chemischen Reaktionen wie Addition, Substitution und Kondensation bekannt . Die molekularen Wechselwirkungen zwischen Elektronendonatoren und -akzeptoren sind im Allgemeinen mit der Bildung von intensiv gefärbten Ladungstransferkomplexen verbunden, die Strahlung im sichtbaren Bereich absorbieren . Elektronendonor-Akzeptor-CT-Wechselwirkungen sind auch auf dem Gebiet des Arzneimittel-Rezeptor-Bindungsmechanismus , in der Solarenergiespeicherung und in der Oberflächenchemie sowie in vielen biologischen Bereichen wichtig . Andererseits wurden die CT-Reaktionen von π-Akzeptoren erfolgreich in der pharmazeutischen Analyse und bei nichtlinearen optischen Eigenschaften eingesetzt .

In Fortsetzung unserer Untersuchungen von Ladungstransferkonplexen berichtet dieses Papier über eine einfache, direkte und empfindliche spektrophotometrische Methode zur Bestimmung von Mirtazapin mit einigen π-Akzeptoren wie TCNE, DDQ und TCNQ. Mirtazapin wurde als Medikament sowohl in Dosierung als auch in reiner Form verwendet. Stöchiometrien, Gleichgewichtskonstanten und thermodynamische Parameter der Komplexe wurden bestimmt. Und auch die CTC der Mirtazapin-π-Akzeptoren wurden durch FT-IR- und NMR-Spektroskopie bestimmt.

2. Experimentell

2.1. Materialien und spektrale Messungen

Die in dieser Studie verwendeten Materialien wurden von lokalen Lieferanten bezogen; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), Mirtazapin-Tabletten (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Türkei). Dichlormethan (Merck) wurde vor der Anwendung redestilliert. Alle Laborreagenzien wurden frisch zubereitet.

Die elektronischen Absorptionsspektren wurden im Bereich 900-200 nm mit dem UV-Vis-Spektralphotometer Shimadzu 2401 mit einer Quarzzelle von 1,0 cm Weglänge aufgenommen. Die Infrarotspektren der isolierten Komplexe und der Reaktanten wurden als feste Probe am Shimadzu IR Prestige 21 Modell FT-IR gemessen. 1HNMR-Spektren wurden mit Varian 300 MHz Infinity Plus unter Verwendung von CDCl3 als Lösungsmittel erhalten.

2.2. Herstellung von Standardlösungen

2.2.1. Akzeptoren

Eine Stammlösung von Akzeptoren in einer Konzentration von 1 × 10-2 M wurde in verschiedenen Messkolben hergestellt, indem 12,8, 22,7, 20,4 mg TCNE-, DDQ- und TCNQ-Pulver genau eingewogen in Dichlormethan gelöst und mit demselben Lösungsmittel auf 10 ml aufgefüllt wurden.

2.2.2. Mirtazapin

Eine Standardlösung von Mirtazapin wurde hergestellt, indem 26,5 mg reines Mirtazapin in einem 10 ml-Messkolben mit Dichlormethan gelöst wurden.

2.2.3. Absorptionsspektren

Ein Volumen von 2 ml Mirtazapin und Akzeptoren wurden getrennt durch ein UV-Vis-Spektralphotometer auf ihre Wellenlänge maximaler Absorption gescannt. Wenn 2 ml Akzeptorlösung und 2 ml Donorlösung gemischt wurden, bildete sich ein Farbladungstransferkomplex. Die Wellenlänge der maximalen Absorption der resultierenden Lösung wurde mit dem Spektralphotometer bestimmt.

2.3. Stöchiometrien der Komplexe

Zur Bestimmung der Stöchiometrien der Komplexe wurde die Methode der kontinuierlichen Variationen von Job verwendet. In diesem Experiment wurden Masterlösungen äquimolarer Konzentrationen von Wirkstoff und Akzeptor in Dichlormethan verwendet. Aliquots der Lösungen wurden abwechselnd von 0,2 bis 0,8 ml für Donor- und Akzeptorlösungen variiert, um das Gesamtvolumen bei 1 ml in der Küvette unter Verwendung einer 1 ml Pipette zu halten. Durchschnittliche Extinktionen wurden aus drei Durchläufen derselben Probe erhalten und Durchschnittswerte bei 790-800 nm wurden von den Durchschnittswerten bei den Maxima subtrahiert. Der Komplex für die jeweilige Reaktionsmischung wurde vor dem Scannen 10 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, um stabile Komplexe zu bilden.

2.4. Bestimmung der Gleichgewichtskonstanten

Zur Bestimmung der Gleichgewichtskonstanten der Komplexe wurde die Benesi-Hildebrand-Gleichung verwendet. 0,53 mg Mirtazapin wurden in die Küvette eingewogen und in 2 ml 3 × 10-4 M Akzeptorlösung gegeben. Dann wurden jeweils 0,2 ml 3 × 10-4 M Akzeptorlösung in Küvette zugegeben und Absorptionswerte bei angegebenen Wellenlängen erhalten. Nach dem hinzufügen jedes mal, wartete für 10 min für immer stabile komplexe. Nach jeder Zugabe von 0,2 ml Lösung wurde das UV-Vis-Spektrum gemessen. Mit jeder Probe wurden etwa 10 Verdünnungen durchgeführt.

2.5. Thermodynamische Konstanten

Die thermodynamischen Konstanten der Komplexe zwischen Donor und Akzeptor wurden durch die Van’t Hoff-Gleichung bestimmt. 1,5 ml 10-2 M Mirtazapin und 1,5 ml 10-2 M Akzeptor aus der Stammlösung wurden gemischt und Extinktionen wurden bei den fünf verschiedenen Temperaturen wie 7, 14, 21, 28 und 35 °C erhalten.

2.6. Mirtazapin Tabletten

Vierzig Remeron Tabletten wurden fein pulverisiert und die Menge, die 40 mg Mirtazapin entspricht, wurde genau gewogen. In ein Becherglas mit 10 ml Dichlormethan überführt und eine Weile geschüttelt, um das Arzneimittel aufzulösen. Dann wurde die Lösung auf den 10 ml-Messkolben filtriert und mit Dichlormethan gefüllt, um eine theoretische 10-2 M-Lösung von Mirtazapin zu erhalten. Zu 2 ml Arzneimittellösung wurden 2 ml Akzeptorlösung gegeben. Die Extinktion wurde mit TCNE, DDQ bzw. TCNQ bei 418, 708 und 850 nm bestimmt.

3. Ergebnisse und Diskussion

Die Absorptionsspektren von Lösungen, die Donor und Akzeptoren zusammen enthalten, zeigen neue Absorptionen bei längerer Wellenlänge als entweder die Donoren (λ < 350 nm) oder die Akzeptoren (0 nm) allein.

Eine Lösung von TCNE, DDQ und TCNQ in Dichlormethan hatte eine cremefarbene, orange und gelbgrüne Farbe mit einer maximalen Wellenlänge von weniger als 450 nm. Gelbe, ziegelrote und dunkelgrüne Farben wurden bei der Wechselwirkung von TCNE-, DDQ- und TCNQ-Akzeptorlösungen erhalten. Die farblose Lösung von Mirtazapin in Dichlormethan wurde in gefärbte Lösung überführt, und es wurde eine Ladungstransferkomplexbildung festgestellt. Das Scannen des Komplexes im sichtbaren Bereich zwischen 400 und 900 nm zeigte die maximalen Peaks bei 418, 708 und 850 nm, und die Spektren sind in Abbildung 1 gezeigt.

Abbildung 1

Mirtazapin (1) und Ladungstransferkomplexe von Mirtazapin mit TCNE (2), DDQ (3) und TCNQ (4) in Dichlormethan bei 21°C.

Während der Komplexierung treten Ladungstransferübergänge mit der Anregung eines Elektrons von HOMO des Donors zu LUMO des Akzeptors auf. Dies ist schematisch in Schema 2 dargestellt, in dem die Energie der CT-Übergänge dargestellt ist. Der niedrigste Energie-CT-Übergang beinhaltet die Förderung eines Elektrons, das sich im hochmolekularen Orbital (HOMO) des Donors befindet, zum Akzeptor, wie für gezeigt . Ladungstransferübergänge, an denen Elektronen in Orbitalen mit niedrigerer Energie beteiligt sind, sind ebenfalls möglich und würden zu CT-Übergängen mit höherer Energie führen, wie gezeigt.

Die Wechselwirkungen zwischen Mirtazapin und π-Akzeptoren führen zu -π * -Übergängen und bilden Radikalionenpaare wie Radikalkationen und Radikalanionen. Die Ladungstransferübergangsreaktion ist in Schema 3 gezeigt.

Die Stöchiometrien der Komplexbildung wurden nach der Job’schen Methode der kontinuierlichen Variation bestimmt und als 1: 1-Verhältnis in Abbildung 2 angegeben.

Abbildung 2

Das Diagramm der Job-Methode für Mirtazapin mit TCNE (+), DDQ (Δ) und TCNQ (Ο).

Die Bildungskonstanten () und molaren Extinktionskoeffizienten () von Mirtazapin-π-Akzeptoren (TCNE, DDQ, TCNQ) CT-Komplexen wurden in Dichlormethan bei 21 ° C untersucht. Die Benesi-Hildebrand-Gleichung wurde für die Berechnungen verwendet und unten gezeigt: Wo ist die Konzentration des Donors; ist die Konzentration des Akzeptors; ABS ist die Absorption des Komplexes; ist die molare Absorptionsfähigkeit für den Komplex; ist die Assoziationskonstante des Komplexes.

Es wurden gerade Linien erhalten (Abbildung 3), indem die Werte / ABS gegen 1 / aufgetragen wurden, und die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse zeigten, dass die Werte von Ladungstransferkomplexen mit TCNQ höher sind als die entsprechenden Werte mit TCNE und DDQ. Dies steht im Einklang mit der Abnahme der Elektronenaffinität von TCNE relativ zu DDQ. Auf der anderen Seite zeigen die Ergebnisse, dass die Elektronenakzeptanzfähigkeit von TCNQ höher ist als die von DDQ und auch die Elektronenakzeptanzfähigkeit von DDQ höher ist als die von TCNE. TCNQ hat vier starke elektronenziehende Gruppen in Konjugation mit einem aromatischen Ring, der eine hohe Delokalisierung verursacht, was zu einer Erhöhung der Lewis-Acidität des Akzeptors führt. Die Ergebnisse sind mit der Literatur kompatibel .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

Thermodynamische Parameter (, ) der CT-Komplexe von Mirtazapin mit TCNE, TCNQ, und DDQ wurden aus Van’t Hoff- und Beer-Lambert-Gleichungen bestimmt Die Steigung des Diagramms wurde verwendet, um Enthalpien zu berechnen () und relative Entropien () aus dem Schnittpunkt des Diagramms und in Abbildung 4 gezeigt.

Abbildung 4

Van’t Hoff-Plot für Mirtazapin mit TCNE (+), DDQ (Δ) und TCNQ (Ο) bei 7, 14, 21, 28 und 35°C.

die Werte der Komplexe wurden aus der Gibbs-freien Bildungsenergie gemäß der unten angegebenen Gleichung berechnet: Wo ist die freie Energie der Ladungstransferkomplexe; , die Gaskonstante (1,987 cal mol−1 ° C); , die Temperatur in Kelvin-Grad; , die Assoziationskonstante von Donor−Akzeptor-Komplexen (Lmol-1). Die , , und-werte der Komplexe sind in Tabelle 2 angegeben.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass der CT-Komplexbildungsprozess exotherm und spontan ist. Es besteht eine gute Übereinstimmung mit den Literaturwerten der Konstanten. Wenn die Elektronenaffinität von Akzeptoren erhöht wird, nehmen die Werte der Konstanten zu .

Infrarotspektren des Elektronendonors (Mirtazapin) und seiner CT-Komplexe mit Elektronenakzeptoren wie TCNE, DDQ und TCNQ sind in Abbildung 5 dargestellt. In den Spektren der CT-Komplexe zeigt jedes Spektrum fast die Hauptcharakteristikbanden sowohl für den Donor als auch für den Akzeptor. Diese Beobachtung unterstützt stark die Bildung der CT-Wechselwirkungen zwischen Donor und Akzeptoren. Die Banden des Donors und der Akzeptoren in diesen Komplexen zeigen jedoch kleine Verschiebungen sowohl der Bandintensitäten als auch der Wellenzahlwerte gegenüber denen der freien Moleküle. Dies ist normal aufgrund der erwarteten Änderungen der Molekülsymmetrien und elektronischen Strukturen der Reaktanten bei der Komplexierung. Beispielsweise werden die ν (CN) −Schwingungen von TCNE allein als Triplett bei 2262, 2229 und 2214 cm−1 und die ν (CN) −Schwingungen von DDQ und TCNQ allein bei 2223 cm-1 bzw. 2234 cm-1 beobachtet. Diese Schwingungen treten bei 2196, 2210 und 2193 cm−1 nach Komplexierung durch Mirtazapin-TCNE, Mirtazapin-DDQ und Mirtazapin-TCNQ auf. Ähnliche Änderungen werden auch für die ν (C = C) -Schwingungen für jeden π-Akzeptor (TCNE, DDQ und TCNQ) bei der Komplexierung beobachtet. Die ν (C = C) des TCNE ist 1502 cm−1 verschoben auf 1565 cm−1 bei Komplexierung und die ν (C = C) Schwingungen nach Komplexierung durch DDQ und TCNQ wurden von 1686 auf 1565 cm−1 bzw. von 1626 auf 1541 cm−1 verschoben. Die Änderungen der Wellenzahlwerte bei der Komplexierung sind eindeutig damit verbunden, dass die Elektronendonation von Mirtazapin voraussichtlich zu den leeren π * -Orbitalen von Akzeptoren geht. Die gleichen Ergebnisse wie die Verschiebung der Wellenzahlwerte nach der Komplexierung wurden in der Literatur beobachtet .

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(d)

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Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

1HNMR-Spektren des Elektronendonors (Mirtazapin) und seiner CT-Komplexe mit Elektronenakzeptoren wie TCNE, DDQ und TCNQ sind in Abbildung 6 dargestellt. 1HNMR Mirtazapin und die gebildeten CT-Komplexe wurden in CDCl3 durchgeführt. Das 1HNMR-Spektrum von Mirtazapin zeigt das Proton auf C14b des Piperazinrings von Mirtazapin bei δ 3,38 ppm als Dublett. Im 1HNMR-Spektrum des Mirtazapin-TCNE-Komplexes wurde der Peak auf δ 3,97 ppm als Dublet verschoben. Im 1HNMR-Spektrum des Mirtazapin-DDQ-Komplexes wurde der Peak bei δ 4,05 ppm als Dublet gefunden. In ähnlicher Weise zeigt das 1HNMR–Spektrum von Mirtazapin Methylenprotonen an C10 des Azepinrings in der Struktur von Mirtazapin bei δ 4,54–4,49 und 4,36-4,32 ppm als Dublet-Dublet. Im 1HNMR-Spektrum des Mirtazapin-TCNE-Komplexes wurden diese Peaks zwischen δ 4,56 und 4,46 ppm ineinander gefunden. Durch Untersuchung des 1HNMR-Spektrums des Mirtazapin–DDQ–Komplexes wurden diese Peaks bei δ 4,87-4,91 und 4,42-4,46 ppm als Dublet-Dublet gefunden. Das 1HNMR-Spektrum des Mirtazapin-TCNQ-Komplexes zeigt ähnliche Ergebnisse. Ebenso werden Peaks anderer Methylenprotonen auf höhere ppm-Werte nach unten verschoben und es wird deutlich bestätigt, dass Ladungstransferkomplexe gebildet wurden.

Abbildung 6

1HNMR-Spektren von Mirtazapin (a), Mirtazapin-TCNE CT-Komplex (b), Mirtazapin-DDQ CT-Komplex (c), Mirtazapin-TCNQ CT-Komplex (d).

4. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend haben die spektroskopischen Methoden den Vorteil, dass sie einfach, empfindlich, genau und für die Routineanalyse in Laboratorien geeignet sind. Die hier verwendeten Methoden sind eine einstufige Reaktion und ein einzelnes Lösungsmittel. Dichlormethan wurde hier als Lösungsmittel verwendet, um Wechselwirkungen des Lösungsmittels mit Donor und Akzeptoren zu vermeiden. Die Methoden können als allgemeine Methoden zur spektrophotometrischen Bestimmung von Arzneimitteln in Pulverform und in handelsüblichen Formulierungen verwendet werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von der Sakarya University Scientific Research Foundation (Projekt-Nr. BAP 2010-02-04-013). Die Autoren danken Santa Farma Drug Company für Mirtazapin Tabletten als Remeron Drage.