Vereinfachtes Komplementsystem

Das Komplementsystem besteht aus etwa 20 verschiedenen Proteinen, die nach der Produktion in der Leber in das Blut freigesetzt werden. Sie interagieren koordiniert und reguliert, um biologisch aktive Proteinprodukte herzustellen.

AKTIVIERUNG DER KOMPLEMENTKASKADE

Die Komplementkaskade kann auf 3 Arten aktiviert werden:

1. Klassischer Weg
2. Alternativer Weg
3. Lektin-Weg

C3- und C3-KONVERTASE

Alle 3 Wege konvergieren an einem bestimmten Punkt in der Kaskade und erzeugen einen gemeinsamen Komplex namens C3-Konvertase, der die C3-Komponente des Komplementsystems spaltet.

C5 und MEMBRANANGRIFFSWEG

Egal, wie das Komplementsystem aktiviert wird, Die Erzeugung von C5-Konvertase ist wichtig für den Höhepunkt der komplementvermittelten Effektormechanismen, was zur Bildung von Membranangriffskomplex (MAC).

DER ALTERNATIVE WEG

Es ist phylogenetisch primitiver Weg im Vergleich zum klassischen Weg, wurde aber wahrscheinlich “alternative” genannt, weil es später unter den beiden entdeckt wurde. Dieser Weg besteht aus Proteinen, die unter dem Begriff “Faktoren” bekannt sind, wie Faktor B, Faktor D.

Schritte:

• Spontane Hydrolyse von C3.
• C3b-Produkt ist sehr reaktiv und kann an die Zelloberfläche des Eindringlings binden.
• Wenn C3b die Zelloberfläche nicht innerhalb von 60 Mikrosekunden zum Binden finden kann, wird es hydrolysiert.
• Faktor B bindet C3b an der Zelloberfläche.
• Faktor D spaltet Faktor B und hinterlässt “Bb” mit einem “Kettenmechanismus”
• C3bBb fungiert als C3–Konvertase, die C3 spaltet – dies erzeugt eine Endlosschleife und viele C3b können auf der Zelloberfläche des Eindringlings abgelagert werden.
• C3bBb kann zusammen mit einem anderen C3b-Molekül als C5-Konvertase wirken, die C5
• C5b spaltet zusammen mit C6, C7, C8 und C9 bildet MAC
• C5b, C6, C7 und C8 bilden einen “Stiel”, der den Komplex in der Bakterienzellmembran verankert. Dann werden C9-Proteine hinzugefügt, um einen Kanal zu bilden, der ein Loch in der Oberfläche des Bakteriums öffnet.

DER KLASSISCHE WEG

Der klassische Weg ist phylogenetisch neuer und wird “klassisch” genannt, nur weil er früher entdeckt wurde. Es wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe aktiviert. Der klassische Weg besteht aus 4 Proteinen C1, C2, C3 und C4.

Schritte:

• C1 ist ein Komplex aus Hexamer C1q und Serinproteasen C1r und C1s.
• C1q bindet an die Fc-Region des Antikörpers. IgM ist wegen seiner hohen Avidität effizienter, da es im Vergleich zu IgG, das nur an eines binden kann, an 3 C1q binden kann.
• Aktiviertes C1s spaltet C4 und C4b bindet entweder an den Antigen-Antikörper-Komplex oder an die benachbarte Zelloberfläche.
• C1s spaltet auch C2 und der C4bC2a-Komplex ist die C3-Konvertase des klassischen Weges.
• Sobald C3b gebildet ist, kann es entweder einem alternativen Weg folgen oder an C4bC2a (C3-Konvertase) binden, um C5-Konvertase zu bilden.
• In ähnlicher Weise wird MAC gebildet.

C1 bindet an Fc-Teil von IgM oder IgG nahe Scharnier-Region. Diese Region wird freigelegt, wenn das Antigen an den Antikörper bindet.

DER LEKTIN-SIGNALWEG

Der Lektin-Signalweg besteht aus C2, C3, C4 und einigen Calcium-abhängigen Proteinen der Lektin-Familie, die homolog zur C1-Komponente sind.

Schritte:

1. Im Blut bindet MBL (Mannose Binding Lectin) an ein anderes Protein namens MASP (Mannan Associated Serine Protease).
2. Wenn MBL sein Ziel erreicht (z. B. Mannose auf der Oberfläche eines Bakteriums), funktioniert das MASP-Protein wie eine Konvertase, um C3-Komplementproteine zu binden und C3b herzustellen.

Mnemonic for Complement system:

1. Classical pathway: Complex (Immune complex) activated; C1 + C4 – C2 = C3
2. Mannose binding lectin (MBL) pathway: Microbe mannose activated
3. Alternative pathway: Alien particles (like microbe or tumor cells) activated; Factors mediated

OTHER FUNCTIONS OF COMPLEMENT

1. C3a, C4a, C5a:

• Anaphylotoxins; Chemoattractants
• C5a is the most powerful

2. iC3b:

• Inaktive Form von C3b, gespalten durch Serumproteine
• Oposonin

SCHUTZ NORMALER ZELLEN VOR KOMPLEMENT

• Membran-Cofaktor-Protein (MCP oder CD46) beschleunigt das Clipping von C3b. CD46, Faktor H und Faktor I verhindern eine übermäßige Aktivierung des alternativen Signalwegs.
• Decay Accelerating Factor (DAF) beschleunigt die Zerstörung der C3-Konvertase (C3bBb).
• Das Zelloberflächenprotein CD59 (Protectin) verhindert den Einbau von C9 in entstehende MACs (d.h. hemmt die Bildung von MAC).

KOMPLEMENTDEFIZITE

Obwohl grampositive Bakterien gegen den Membrane Attack Complex (MAC) resistent sein können, vermitteln die frühen Komponenten der Kaskade lokalisierte Entzündungen und opsonisieren die Bakterien.

Der häufigste Komplementmangel ist der von C2, der sich als wiederkehrende pyogene Infektionen und SLE-ähnliches Syndrom im Kindesalter manifestiert.

Eculizumab verhindert die Umwandlung von C5 in C5a. Dieser Inhibitor reduziert nicht nur die Hämolyse und den damit verbundenen Transfusionsbedarf bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), sondern senkt auch das Thromboserisiko.

References:1. A Textbook of Immunology - J.K Sinha and S.Bhattacharya2. How the Immune System Works - Lauren Sompyrac3. Complement System - British Society of Immunology4. Complement Cascade - Studentreader5. Kaplan USMLE Step 1 - Immunology and Microbiology

Er ist der Abschnitt editor für Orthopädie in Epomedicine. Er sucht und teilt einfachere Wege, um komplizierte medizinische Themen einfach zu machen. Er liebt es auch, Gedichte zu schreiben, zuzuhören und Musik zu spielen.