Warum Sie mit zusammengesetzten Ergebnissen in klinischen Studien vorsichtig sein sollten

Ein “zusammengesetzter Endpunkt” ist, wenn Forscher in einer klinischen Studie beschließen, mehrere messbare Ergebnisse in einem einzigen Ergebnis zu kombinieren.

Hier ist ein reales Beispiel aus dem Jahr 2018 für ein Herzkrankheitsmedikament namens Repatha des Pharmaunternehmens Amgen. Die zusammengesetzten Ergebnisse sind fett gedruckt:

“Amgen gab bekannt, dass die FOURIER-Studie, in der untersucht wurde, ob Repatha das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse senkt, ihren primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI), nicht tödlicher Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisation) erreicht hat.”

Zusammengesetzte Ergebnisse werden häufig in Studien verwendet, die neue Behandlungen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen testen, aber sie können in der medizinischen Forschung gefunden werden. Eine Studie kann untersuchen, wie eine einzelne Intervention mehrere Dinge beeinflusst, wie zum Beispiel:

• Rate von Herzinfarkt, Schlaganfall oder plötzlichem Tod.
• Todesrate oder chronische Lungenerkrankung bei Frühgeborenen
• Rate der vollständigen oder teilweisen Organabstoßung bei Transplantationen

Die Verwendung zusammengesetzter Ergebnisse hat ihre Vor- und Nachteile, aber für Journalisten und Nachrichtenkonsumenten ist es gut, jedes Mal vorsichtig zu sein, wenn Sie auf sie stoßen.

Warum Composite Outcomes in klinischen Studien verwenden?

Der Hauptvorteil dieses Ansatzes ist eine erhöhte statistische Effizienz. Durch die Messung von mehr als einem Ergebnis und die Kombination der Daten in einem einzigen Ergebnis haben es die Forscher leichter, einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe und den Kontrollen aufzuzeigen. Dies ermöglicht Studien, die weniger Patienten benötigen, weniger Zeit in Anspruch nehmen und letztendlich kostengünstiger sind.

Dieser Ansatz kann jedoch auch die Tür zu Irreführung und statistischem Taschenspielertrick öffnen.

Eine Möglichkeit, dies zu erreichen, ist die Kombination von Komponenten mit unterschiedlicher klinischer Bedeutung. Wie Gloria Cordoba von der Universität Kopenhagen und Kollegen in einer BMJ-Analyse feststellten, können solche Kombinationen eine Behandlung wirksamer erscheinen lassen, als sie wirklich ist:

Angenommen, ein Medikament führt zu einer starken Verringerung eines zusammengesetzten Ergebnisses von “Tod oder Brustschmerzen”.” Dieser Befund könnte bedeuten, dass das Medikament zu weniger Todesfällen und weniger Brustschmerzen führte. Aber es ist auch möglich, dass die Komposit wurde vollständig durch eine Verringerung der Schmerzen in der Brust ohne Veränderung oder sogar eine Zunahme des Todes getrieben.

Irreführende Implikationen

Um den Lesern zu helfen, zu verstehen, welche Komponenten des Verbundwerkstoffs am meisten für einen Behandlungseffekt verantwortlich sind, betonen viele Experten, wie wichtig es ist, Daten für alle Verbundwerkstoffkomponenten in veröffentlichten Forschungsstudien darzustellen.

In ihrer systematischen Überprüfung von 40 randomisierten Studien stellten Cordoba et al. jedoch fest, dass nur 60% der Studien, die sie untersuchten, zuverlässige Schätzungen für alle Verbundkomponenten lieferten. In vielen Studien gab es eine irreführende Implikation, dass die Ergebnisse auf die wichtigste klinische Komponente des Komposits zutrafen, wenn die Ergebnisse hauptsächlich auf weniger schwerwiegende Komponenten zurückzuführen waren.

Einige Verbundwerkstoffe basieren auf Urteilsaufforderungen

Hier ist ein weiteres Problem mit Verbundwerkstoffen: Viele Studien verwenden Komponenten wie Krankenhauseinweisungen, die auf einem Urteilsaufruf der Kliniker basieren, die die Studie durchführen. Und dies sind oft die Komponenten des Verbundes, die die größte Wirkung zeigen und am meisten zu einem insgesamt positiven Ergebnis beitragen.

Forscher an einer großen NIH-finanzierten klinischen Studie wurden kürzlich kritisiert, weil sie diese “Judgment Call” -Ergebnisse zu ihrer Studie hinzugefügt hatten, nachdem sie bereits im Gange war.

Dies ist problematisch, Cordoba und Kollegen beachten, weil Kliniker oft nicht blind für die Behandlung, die Studie Patienten erhalten (dh Sie wissen, ob der Patient in der experimentellen Behandlungsgruppe oder der Placebo / Kontrollgruppe). Und so könnte ihr Urteil in diesen Fällen leicht durch ihr Wissen über die Studiengruppenzuweisung des Patienten verzerrt werden.

Es überrascht nicht, dass Studien, die solche “vom Kliniker getriebenen” Komponenten enthalten, eher ein statistisch signifikantes Ergebnis für das primäre Ergebnis melden.

Das Verschieben von Endpunkten kann zu Cherry-Pick-Daten führen

Eine letzte Warnung betrifft Studien, die Daten “Cherry Pick”, um sie in die Zusammensetzung aufzunehmen. Wenn die Komponenten des Komposits vor der Studie nicht eindeutig identifiziert wurden, können Forscher versucht sein, Ergebniskomponenten zu mischen und anzupassen, bis sie zu einem statistisch signifikanten Ergebnis kommen (etwas, das aufgrund des Zufalls zwangsläufig passieren wird). In einer Studie, die von Cordoba et al., das primäre Ergebnis war ein Verbund von 8 verschiedene Komponenten, die statistisch nicht signifikant waren. Die Autoren berichteten jedoch auch über eine Reihe von sekundären Kompositen, die aus “Kombinationen von primären Endpunkten sowie Tod jeglicher Ursache” bestanden.”

Diese Kombinationen wurden in der Studie nicht spezifiziert, aber Cordoba berechnete 502 Möglichkeiten, wie diese Komponenten kombiniert werden könnten. Es ist kein Schock, dass die Forscher letztendlich ein statistisch signifikantes Ergebnis für eine dieser Kombinationen erzielten — ein Befund, der im Abstract der Studie hervorgehoben wurde, aber von unsicherer klinischer Bedeutung ist.

Fazit

Wir müssen vorsichtig sein, wenn wir über Studien berichten, die zusammengesetzte Ergebnisse verwenden. Wenn diese Studien einen Nutzen melden, sollten Reporter bewerten, ob es einen ähnlichen Effekt auf alle Komponenten des Verbundstoffs gab; wenn nicht, sollten sie identifizieren, welche Komponente des Verbunds in erster Linie für das Ergebnis verantwortlich war, und erklären, ob diese Komponente mehr oder weniger wichtig ist als die anderen. Seien Sie besonders vorsichtig, wenn die Komponente eine Beurteilung seitens des Klinikers erfordert (z. B. Krankenhauseinweisungen, Überweisung zur Operation, Einleitung neuer Antibiotika), da diese Maßnahmen eher ein positives Ergebnis zeigen, das eine Voreingenommenheit der Forscher widerspiegeln kann.

Schließlich ist es auch wichtig zu überprüfen, ob die Komponenten des Komposits vor Beginn der Studie (a priori) oder nach Abschluss der Studie (post hoc) bestimmt wurden. Dies kann oft entweder aus einer sorgfältigen Lektüre der Studie selbst oder durch Überprüfen der Registerliste (falls vorhanden) unter clinicaltrials.gov .

Studienregister bieten eine Aufzeichnung der Ergebnisse, die vor Beginn der Studie angegeben wurden, so dass die Forscher später nicht entscheiden können, andere Ergebnisse auszuwählen, die einen Nutzen zeigten. Post-hoc-Änderungen an den Verbundbauteilen sind grundsätzlich mit Skepsis zu betrachten.

zurück zu “Tipps zum Verständnis von Studien”