Wenn die vollständige Remission unvollständig ist

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Der Hämatologe und Onkologe Leonard Klein hatte gute Nachrichten für seine Patientin, eine 65-jährige Frau mit multiplem Myelom. Nach einer Chemotherapie und einer Stammzelltransplantation befand sich ihre Krankheit in vollständiger Remission.

Aber Klein, der für Krebsspezialisten in Illinois in Niles, etwa 20 Meilen außerhalb von Chicago, arbeitet, wusste auch, dass der Kampf seines Patienten wahrscheinlich noch nicht vorbei war. Etwa 80% der Erwachsenen mit Myelom erreichen eine vollständige Remission, aber die Mehrheit davon wird irgendwann zurückfallen1.

“Das sagt uns, dass es Restkrebszellen gibt, die jenseits dessen liegen, was wir visuell oder durch die Scans, die zum Testen der traditionell definierten vollständigen Remission verwendet werden, erkennen können”, sagt Klein.

Neue Technologien verbessern die Fähigkeit von Onkologen und Hämatologen, diese anhaltenden bösartigen Zellen zu erkennen. Kliniker können diese Messung, bekannt als minimale Restkrankheit (MRD), verwenden, um die Prognose eines Patienten vorherzusagen, Behandlungsentscheidungen zu treffen und frühe Anzeichen eines Rückfalls zu überwachen.

Resterkrankungen können nun bei hämatologischen Malignomen, einschließlich Leukämie, Lymphom und Myelom, verfolgt werden, und die Vorteile dieser MRD-Tests sind mit ihrer Sensitivität und Zuverlässigkeit gewachsen. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, MRD zu messen. Der jüngste Fortschritt verwendet Next-Generation-Sequenzierung (NGS), die bereit ist, ein kritischer Teil der Patientenversorgung zu werden. NGS wurde ursprünglich hauptsächlich von Ärzten in großen akademischen Zentren eingesetzt, aber es bewegt sich schnell in die breitere Gemeinschaft der Krebsbehandlung.

Eine kurze Geschichte der MRD

Tests auf MRD in der Krebsbehandlung wurden erstmals vor zwei Jahrzehnten regelmäßig von der Children’s Oncology Group (COG), einem globalen Netzwerk für klinische Studien, durchgeführt. COG machte die Beurteilung der Resterkrankung zu einem Standard-Prognoseindikator in klinischen Studien zur Behandlung der pädiatrischen akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL).

Während die Gesamtrückfallrate für pädiatrische ALL innerhalb von fünf Jahren nach Remission etwa 20% 2 beträgt, wurde festgestellt, dass die Prognose eines Patienten in Abhängigkeit vom MRD-Status in jeder Therapiephase erheblich variiert. Zum Beispiel verfolgte eine prospektive Studie3 von COG etwa 2.000 Kinder mit B-Zellen von 2000 bis 2005. Die Forscher zeichneten die MRD-Spiegel der Kinder an mehreren Punkten während ihrer Behandlungsschemata auf. Zu den Ergebnissen der Studie gehörte, dass 83% der Patienten, die nach der Konsolidierungsphase der Chemotherapie (im Allgemeinen 22-30 Wochen nach Behandlungsbeginn) MRD-negativ waren, einen Rückfall innerhalb von 5 Jahren vermieden, verglichen mit nur 43% der Patienten, die zu diesem Zeitpunkt MRD-positiv waren.

Um auf MRD zu testen, verwendeten die Forscher der Studie Durchflusszytometrie, um fluoreszenzmarkierte Antikörper zu bewerten, die an spezifische Marker auf der Oberfläche von Krebszellen gebunden sind. Die Empfindlichkeit der konventionellen Durchflusszytometrie für MRD liegt bei etwa 0.01%, was bedeutet, dass es 1 Krebszelle in 10.000 Zellen erkennen kann, aber die Ergebnisse können von Labor zu Labor erheblich variieren4. Ein alternativer MRD-Test mit Polymerase-Kettenreaktion (PCR) Amplifikation identifiziert einzigartige DNA-Sequenzen spezifisch für Krebszellen. Die PCR ist empfindlicher als die Durchflusszytometrie, wird jedoch weniger häufig verwendet, zum Teil, weil der Test technisch komplex und zeitaufwendig durchzuführen5.

Der zuletzt entwickelte Test für MRD verwendet NGS. Diese Technik bewertet zunächst eine bei der Diagnose entnommene Probe, um die krebsspezifischen DNA-Sequenzen des Patienten zu bestimmen. Während der Behandlung werden nachfolgende Proben auf die krebsspezifische DNA untersucht, um zu sehen, wie viele Krebszellen übrig bleiben. Es ist stark genug, um eine einzelne Krebszelle in einer Million Zellen zu finden, vorausgesetzt, es wird ausreichend Proben entnommen.

Die schnelle Verbesserung von MRD-Tests, die durch NGS Technologies ermöglicht wurde, hat dazu beigetragen, MRD über den Bereich klinischer Studien hinaus in die regelmäßige Patientenversorgung als Instrument zur Steuerung klinischer Managemententscheidungen zu bringen.

“Der Bereich Onkologie versucht, Wege zu finden, um Restkrankheiten nach der Therapie der Patienten zu erkennen, damit wir vorhersagen können, wer mehr oder weniger wahrscheinlich einen Rückfall erleidet”, sagt Aaron Logan, Hämatologe-Onkologe an der Universität von Kalifornien, San Francisco, der die NGS-MRD-Überwachung für seine Leukämiepatienten einsetzt.

Logan beschreibt die NGS-MRD als einen der wichtigsten prognostischen Indikatoren für den Patienten. “Es gibt Ihnen eine Momentaufnahme der tatsächlichen Reaktion des Patienten auf die Behandlung”, erklärt er. “Und so können Sie den Therapieplan auf den Patienten abstimmen.”

Ein MRD-negativer Patient kann normalerweise sicher auf seinem aktuellen Behandlungsverlauf bleiben, sagt Logan. “Bei Patienten, die MRD-positiv sind, wissen Sie, dass einige Elemente ihrer Leukämie nicht ausreichend auf die Chemotherapie ansprechen, so dass wir die Möglichkeit haben, mit anderen Behandlungen zu intervenieren.”

Wenn ein MRD-negativer Patient die Behandlung abbrechen kann, vermeidet dies nicht nur Toxizität, sondern auch mehr Kosten. “In der Gemeinde”, fügt er hinzu, “ist das unglaublich wichtig.”

Ein persönlicherer Behandlungsplan

Die Krebsbehandlung ist ein langer Weg, der von Entscheidungspunkten gesäumt ist, an denen Kliniker potenzielle Risiken und Vorteile abwägen müssen. Sollten Sie mit dem aktuellen Behandlungsschema bleiben oder zu einem anderen wechseln? Sollten Sie eine Stammzelltransplantation in Betracht ziehen? Kannst du eine Pause von der Therapie machen? Bei all diesen Entscheidungen kann die MRD-Bewertung ein kritischer Datenpunkt für die personalisierte Versorgung sein.

Raya Mawad, Hämatologin und Onkologin am Swedish Cancer Institute in Seattle, hat MRD-Tests häufig eingesetzt, um die Pflegeentscheidungen für ihre Leukämiepatienten zu treffen.

Vor einigen Jahren hatte einer der erwachsenen ALL-Patienten von Mawad eine Remission nach Induktion mit einer Kombinationstherapie aus Hyper-CVAD und Tyrosinkinase-Inhibitoren erreicht. Mawad und ihr Patient wägten die Vorteile einer Stammzelltransplantation ab.

Während Stammzelltransplantationen eine potenziell wirksame, langfristige Option für die Krebsbehandlung sind, können sie schwerwiegende, sogar tödliche Nebenwirkungen haben. “Jemanden zu einer allogenen Stammzelltransplantation zu verpflichten, ist eine große Entscheidung”, sagt Mawad. Weitere Forschungen, die die MRD-Beurteilung mit dem Rückfallrisiko im Verlauf der Behandlung verbinden, könnten, sagt sie, “Ärzten helfen, Patienten zu identifizieren, die von einer Stammzelltransplantation profitieren könnten, im Vergleich zu denen, die bereit sind, diesen Schritt mit einer engen Überwachung danach zu verschieben”.

Mawad und ihre Patientin entschieden sich gegen die Transplantation, nachdem ihre MRD nach Durchflusszytometrie, PCR und NGS negativ war. Stattdessen überprüften sie das Knochenmark weiterhin alle drei Monate auf Restkrankheiten. Etwa ein Jahr später ergab der NGS-Test einen niedrigen MRD-Wert, während alle anderen Tests weiterhin negativ waren, was bei der Nachuntersuchung einen Monat später immer noch der Fall war, als die NGS-Bewertung einen Anstieg zeigte.

“Wir haben begonnen, die Behandlungsplanung für einen bevorstehenden Rückfall in Gang zu setzen”, einschließlich der Vorbereitungen für eine Stammzelltransplantation, sagt Mawad. Sie beantragten auch die Versicherungszulassung für das Leukämiemedikament Blinatumomab, die erste Behandlung, die für MRD-positive Patienten in ALLEN angezeigt ist.

Laut Mawad wird der Schlüssel, um die Leistungsfähigkeit von NGS-MRD-Tests in der Krebsbehandlung wirklich zu erschließen, groß angelegte prospektive Studien sein, die sie mit anderen Testergebnissen zu wichtigen klinischen Zeitpunkten in Verbindung mit spezifischen Behandlungsoptionen integrieren. “Ich gehe davon aus, dass die Daten in den nächsten Jahren kommen und die Landschaft der MRD-Beurteilung für lymphatische Malignome und Behandlungsentscheidungen verändern werden”, sagt sie.

Das ultimative Ziel sind natürlich verbesserte Patientenergebnisse, und Klein glaubt, dass die NGS-Überwachung von Resterkrankungen ein Teil der Standardversorgung wird und die Messlatte für den Behandlungserfolg höher legt. “Wir wissen seit langem, dass die Definition einer vollständigen Remission unbefriedigend ist, da erwartet wird, dass Sie von Ihrer Malignität geheilt sind. Wir wissen, dass ein großer Teil der Patienten, die in eine traditionell definierte vollständige Remission eintreten, einen Rückfall erleiden wird “, sagt er. “Mit MRD testen die Menschen im Voraus, um das Management und die Behandlung zu unterstützen, und sie versuchen jetzt, Patienten nicht nur bis zur vollständigen Remission zu behandeln, sondern bis sie MRD-negativ sind.”

In der Tat war die Verfolgung von Restkrebs für Kleins Patienten mit multiplem Myelom von entscheidender Bedeutung. Um einen Rückfall abzuwehren, nahm sie zunächst Lenalidomid als Erhaltungstherapie ein, was jedoch zu schwerwiegenden Komplikationen führte, einschließlich niedriger Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen. Er nahm Proben von Zellen aus dem Knochenmark des Patienten und ließ sie in das Labor schicken, das den NGS-MRD-Assay durchführte. Eine Woche später erhielt er einen Bericht, der darauf hinwies, dass sein Patient MRD-negativ war. Klein fühlte sich wohl dabei, ihre Erhaltungstherapie abzubrechen und die gefährlichen Nebenwirkungen zu lindern.

“Als Onkologe in der Gemeinde muss ich in der Lage sein, meinen Patienten die Arten von sehr hilfreichen Tests anzubieten, die von Krebszentren an Universitäten angeboten werden, die möglicherweise sehr weit entfernt sind”, sagt er. “Egal, wo Ihre Praxis ist, Sie haben immer noch einen Patienten mit einer Krankheit.”