Wie Mäuse helfen, die Krebsbehandlung zu personalisieren

Die Immuntherapie stellt eine der nächsten Grenzen der Krebsbehandlung dar. Zuerst gegen Lymphom und Brustkrebs eingesetzt, wird die Immuntherapie jetzt gegen eine Vielzahl anderer Krebsarten eingesetzt und getestet.

Dennoch müssen noch viele Hindernisse überwunden werden, bevor die Immuntherapie mit Chemotherapie, Strahlentherapie und Chirurgie als eine wichtige Säule der Krebsbehandlung steht. Wir müssen herausfinden, warum die Immuntherapie nur bei 20 bis 30 Prozent der Patienten wirksam ist. Wir müssen verstehen, warum Verfahren wie die CAR-T-Therapie, die die eigenen Immunzellen eines Individuums neu programmiert, um Krebs aufzuspüren und abzutöten, schwerwiegende und gelegentlich tödliche Nebenwirkungen verursachen können. Und wir brauchen Wege, um zu bestimmen, welche Kombinationen von Immuntherapie und Chemotherapie oder Strahlentherapie für jeden Krebspatienten am besten geeignet sind.

Erschwerend kommt hinzu, dass sowohl das Immunsystem als auch Krebs für jedes Individuum sehr spezifisch sind. Tatsächlich können zwei Menschen mit scheinbar ähnlichen Tumoren, die im selben Körperteil wachsen, sehr unterschiedliche Behandlungsergebnisse erzielen.

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Eine der besten Möglichkeiten, diese Unterschiede zu untersuchen, besteht darin, sie an Mäusen zu untersuchen.

Mäuse werden manchmal für Enttäuschungen in der Krebsforschung verantwortlich gemacht, beispielsweise wenn Behandlungen, die in Mausstudien vielversprechend waren, in klinischen Studien schlecht abschneiden. Da wir jedoch mehr über die komplexen Wechselwirkungen zwischen Krebs und dem Immunsystem erfahren, ist der Bedarf an einfachen Modellen gewachsen, die die Erforschung einer begrenzten Anzahl von Faktoren in einer kontrollierten Umgebung ermöglichen. Studien an Mäusen können ein wertvoller Prädiktor für den klinischen Erfolg sein, solange sich Mausmodelle mit der Wissenschaft weiterentwickeln.

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Xenograft-Mäuse sind Mäuse, in die ein menschlicher Tumor implantiert wurde. Diese Mäuse sind seit mehr als einem Jahrzehnt ein wertvolles Instrument in der Krebsforschung. Aber ihre Nützlichkeit in der Immuntherapie ist begrenzt. Damit ein menschlicher Tumor in einer Maus Wurzeln schlagen und wachsen kann, muss das Immunsystem des Tieres deaktiviert sein, damit es den implantierten Tumor nicht als fremd erkennt und abstößt. Während das gut funktioniert, um Chemotherapien zu testen, kann eine Immuntherapie nicht in einer Maus ohne Immunsystem getestet werden.

Glücklicherweise haben Forscher Wege entwickelt, Komponenten des menschlichen Immunsystems in Mäuse einzuführen, die genetisch so verändert wurden, dass sie kein eigenes Immunsystem haben. Diese sogenannten humanisierten Mäuse lehnen keinen menschlichen Tumor ab und reagieren mit einem Immunsystem auf eine Immuntherapie.

Wenn einem Patienten ein Tumor implantiert wird, sind humanisierte Mäuse in vielerlei Hinsicht Stellvertreter für diese Person. Diese Tiere, die als Xenotransplantate aus Patienten bezeichnet werden, könnten sich als realistischere Modelle erweisen als Mäuse, denen standardisierte, in Schalen gezüchtete Krebszellen implantiert wurden, die traditionell für die klinische Forschung verwendet wurden.

Theoretisch könnten humanisierte Mäuse verwendet werden, um eine wirklich personalisierte Krebsbehandlung zu ermöglichen. Jeder Patient könnte eines Tages seinen Tumor in mehrere humanisierte Mäuse implantieren lassen, die dann mit verschiedenen Kombinationen von Chemotherapie und Immuntherapie behandelt würden, um die effektivste zu bestimmen.

In der Praxis haben die meisten Patienten jedoch weder die Zeit noch das Geld, um eine solche Strategie zu verfolgen. Stattdessen erstellen Forscher Hunderte von Tumorlinien in humanisierten Mäusen, die so viel wie möglich von der genetischen Vielfalt menschlicher Krebsarten einfangen. Da die Gene eines Krebses der Schlüssel sind, um zu bestimmen, ob er auf ein bestimmtes Medikament anspricht, sollte das Testen einer einzelnen Behandlung oder einer Kombination von Behandlungen an diesen Mäusen wertvolle Daten darüber liefern, welche Medikamente für welche Patienten wirken. Es läutet eine Ära wirklich präzisionsgetriebener Werkzeuge ein.

Meine Firma, Charles River Laboratories, testet bereits Krebsimmuntherapien gegen Tumore von mehr als 550 Patienten, die in Linien humanisierter Mäuse transplantiert wurden. Diese Studien werden uns subtile Unterschiede in der Wirksamkeit, den Nebenwirkungen und den Dosisreaktionen zeigen, die durch die verschiedenen Mutationen verursacht werden, die diesen Tumoren zugrunde liegen und wie sie mit dem menschlichen Immunsystem interagieren. Sie werden uns helfen, die CAR-T-Therapie und andere Ansätze, die auf das Immunsystem angewiesen sind, zu verfeinern und genetische Marker zu identifizieren, die auf die Anfälligkeit eines Krebses für eine bestimmte Behandlung hinweisen.

Humanisierte Mäuse werden die Erfolgsrate von Medikamenten in Studien am Menschen erhöhen, die Kosten für die Markteinführung neuer Medikamente senken und das Arsenal an Waffen erweitern, die Ärzte gegen Krebs einsetzen können. Sie werden Ärzten auch bessere Informationen darüber geben, welche Waffen sie wählen sollten, wenn sie mit einem bestimmten Feind konfrontiert werden, was die Chancen der Patienten erhöht, ihren Krebs zu besiegen.

Der National Cancer Moonshot hat das Versprechen der Immuntherapie und die damit verbundenen Herausforderungen erkannt und ist damit eine von 10 Prioritäten für die Weiterentwicklung in den nächsten fünf Jahren. “Aktuelle Immuntherapiebehandlungen stellen nur die Spitze des Eisbergs dessen dar, was möglich ist”, schrieb das Blue Ribbon Panel des Moonshot im September, “und Humanstudien mit neu entwickelten Spitzentechnologien sind der Schlüssel zu weiteren Fortschritten.”

Es besteht kein Zweifel, dass Humanstudien für den Fortschritt der Immuntherapie von wesentlicher Bedeutung sein werden. Aber Mäuse verdienen auch einen Platz in der Immuntherapie-Forschungsagenda.

Aidan Synnott ist Executive Director von Discovery Oncology bei Charles River Laboratories, wo er die Oncology Discovery Services-Standorte des Unternehmens überwacht.