Wirkung von niedrigem Cholesterinspiegel auf Steroidhormone und Vitamin E-Spiegel

Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) ist einer der wichtigsten kausalen Risikofaktoren für atherosklerotische Erkrankungen. Primär- und Sekundärpräventionsstudien haben gezeigt, dass die Senkung von LDL-C das Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität signifikant reduziert. Eine intensive Statintherapie im Vergleich zu einer moderaten Statintherapie reduziert inkrementell LDL-C, das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose und die Rate kardiovaskulärer Ereignisse.1,2 Da Cholesterin für die Biosynthese von Nebennieren- und Gonadensteroidhormonen, den Vitamintransport und die Zellmembranfunktion benötigt wird, besteht theoretisch die Sorge, dass sehr niedrige LDL-C-Spiegel, die mit einer intensiven lipidsenkenden Therapie erreicht werden, aufgrund einer verringerten Abgabe von freiem intrazellulärem Cholesterin zu Nebenwirkungen führen können. Eine gewisse Beruhigung bieten Menschen mit genetischen Varianten, die zu einer lebenslangen Senkung des LDL-C-Spiegels führen; Solche Personen scheinen gesund zu sein und haben eine geringe Inzidenz von kardialen Ereignissen.3

Artikel, siehe S. 731

In dieser Ausgabe von Circulation Research untersuchten Blom et al4 die Sicherheit sehr niedriger LDL-C-Spiegel, die durch Evolocumab, einen vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen die Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9 (PCSK9), induziert wurden. Die Autoren untersuchten gründlich seine Auswirkungen auf Steroidhormon und Vitamin E-Spiegel. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit 901 Patienten mit LDL-C ≥75 mg / dl und Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden die Teilnehmer 52 Wochen lang auf monatliche subkutane Evolocumab oder Placebo randomisiert.5 Steroidhormon- und Vitamin-E-Spiegel wurden zu Studienbeginn und nach 52 Wochen gemessen. Die Konzentrationen von Cortisol und adrenocorticotropem Hormon wurden untersucht, um die Nebennierensteroidogenese zu überwachen. Estradiol bei Frauen und Testosteron bei Männern wurden gemessen, um die Wirkung auf die Gonadensteroidsynthese zu bestimmen. Die Forscher maßen Plasma-Vitamin-E-Konzentrationen bei allen Patienten, und sie maßen Serum-, Lipoprotein- und Erythrozytenmembran-Vitamin-E-Konzentrationen in einer Untergruppe von 100 Studienteilnehmern.

Die Forscher fanden eine ≈60% ige Reduktion des LDL-C bei Patienten, die mit Evolocumab behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Wichtig ist, dass 87% der mit Evolocumab behandelten Patienten LDL-C-Spiegel < 40 mg / dl erreichten, verglichen mit nur 2% der mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit Evolocumab behandelten Patienten erreichten ≈40% LDL-C-Spiegel <15 mg/dl. Bei mit Evolocumab behandelten Patienten kam es nicht zu einer Abnahme des Cortisolspiegels, und es gab keine signifikante Abnahme des Testosteron- oder Östradiolspiegels, obwohl der LDL-C-Spiegel stark gesenkt wurde. Darüber hinaus zeigte die Subgruppenanalyse bei den mit Evolocumab behandelten Patienten, die LDL-C-Spiegel < 15 mg / dl erreichten, keine Abnahme der Nebennieren- oder Gonadensteroidhormonspiegel. Es wurde keine Abnahme der Erythrozyten- oder Plasma-Vitamin-E-Spiegel beobachtet.

Es wurde bereits berichtet, dass sehr niedrige LDL-C-Spiegel in Beobachtungsanalysen aus klinischen Studien sicher und vorteilhaft sind. Eine Post-hoc-Analyse der Pravastatin- oder Atorvastatin-Evaluierung und Infektionstherapie-Thrombolyse bei Myokardinfarkt 22 (PROVE IT–TIMI 22) ergab bei Patienten mit LDL-C < 40 mg / dl niedrigere Raten schwerer kardialer Ereignisse als bei Patienten mit LDL-C > 60 mg / dl.6. LDL-C < 40 mg / dL erwies sich als sicher und gut verträglich. Ebenso in der Begründung für die Verwendung von Statinen in der Prävention: in einer Interventionsstudie zur Bewertung von Rosuvastatin (JUPITER) bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten war das Erreichen von LDL-C < 50 mg / dl im Vergleich zu LDL-C > 50 mg / dl mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ohne signifikante Unterschiede in der Sicherheit verbunden.7 Ezetimib, ein Nicht-Statin-Medikament, das die intestinale Absorption von Cholesterin verringert, senkt auch LDL-C. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Studie mit Patienten mit akuten Koronarsyndromen führte eine Kombination von Ezetimib und Simvastatin zu niedrigen LDL-C-Spiegeln (≈50 mg / dl) und einem verringerten Risiko für nachfolgende kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie.8 Darüber hinaus senkte die Kombination von Statin und Ezetimib in einer Studie von Tsujita et al.9 den LDL-C-Spiegel stärker und induzierte eine stärkere Regression der Koronarplaque als die Statintherapie allein.

Trotz der derzeit angewandten intensiven lipidsenkenden Therapie sind viele Patienten nicht in der Lage, optimale LDL-C-Spiegel zu erreichen, und haben daher ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Die PCSK9-Hemmung hat sich als vielversprechende Strategie zur Senkung von LDL-C herausgestellt. PCSK9 ist eine Serinprotease, die eine wichtige Rolle bei der Modulation des LDL-C-Spiegels spielt, indem sie auf LDL-C-Rezeptoren für den lysosomalen Abbau abzielt, anstatt sie zur Hepatozytenzelloberfläche recyceln zu lassen (Abbildung). Monoklonale Anti-PCSK9-Antikörper binden an PCSK9 und hemmen dessen Wechselwirkung mit LDL-C-Rezeptoren, wodurch die Expression von LDL-C-Rezeptoren auf der Hepatozytenzelloberfläche erhöht wird, was zu einer verbesserten LDL-C-Clearance aus dem Kreislauf führt. In mehreren Phase-2/3-Studien wurde festgestellt, dass PCSK9-Inhibitoren LDL-C in verschiedenen Patientenpopulationen weiter um 50% bis 70% senken, wenn sie als Monotherapie oder vor dem Hintergrund anderer lipidsenkender Therapien verabreicht werden.10-13 Diese Studien haben eine gute Verträglichkeit und eine geringe Rate signifikanter Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo gezeigt, selbst bei sehr niedrigen LDL-C-Spiegeln.

Mehrere Studien haben die Auswirkungen von Statinen auf die Synthese von Nebennieren- und Gonadensteroidhormonen untersucht und keine signifikante Wirkung gezeigt.14 Die Bedeutung der LDL-Rezeptor-vermittelten Aufnahme für die Abgabe von Cholesterin für die Steroidhormonproduktion wurde bei Tieren und Menschen untersucht. LDL-Rezeptor-Doppel-Knockouts haben keinen messbaren Einfluss auf die adrenale Steroidhormonsynthese.15 Darüber hinaus haben Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die mit Statinen behandelt wurden, normale Steroidhormonspiegel trotz reduzierter Abgabe von freiem Cholesterin durch LDL-Rezeptor–vermittelte Endozytose. Die von Blom et al4 in dieser gut durchgeführten mechanistischen Studie diskutierten Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten aus kleineren klinischen Studien überein. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Synthese von Steroidhormonen nicht signifikant von der LDL-Rezeptor–vermittelten Aufnahme von exogenem Cholesterin abhängt. Die Versorgung mit freiem Cholesterin über alternative Wege wie De-Novo-Synthese, umgekehrter Cholesterintransport, Mobilisierung gespeicherter Cholesterylester und intestinale Resorption ist ausreichend für die Produktion von Steroidhormonen.

Vitamin E ist fettlöslich mit antioxidativen Eigenschaften. Vitamin E-Mangel führt zu neuromuskulären Störungen, Neuropathie und Hämolyse. Patienten mit Abetalipoproteinämie, einer seltenen genetischen Störung, haben einen sehr niedrigen LDL-C-Spiegel und einen niedrigen Gehalt an fettlöslichen Vitaminen, einschließlich Vitamin E. Patienten mit dieser Störung sind nicht in der Lage, Lipoproteine herzustellen, die für den Transport und die Absorption fettlöslicher Vitamine benötigt werden. Daher entstand die theoretische Sorge, dass sehr niedrige LDL-C-Spiegel, die durch Pharmakotherapie induziert werden, einen Vitamin-E-Mangel verursachen können. Wichtig ist, dass sich die PCSK9-Hemmung mechanistisch von dem Defekt bei der Abetalipoproteinämie unterscheidet. PCSK9-Inhibitoren verringern nicht die Synthese von Lipoproteinen, die für die Absorption und den Transport von Vitamin E benötigt werden. Studien haben keine Abnahme von Vitamin E mit Statintherapie gezeigt. Frühere Studien, die die Wirkung einer lipidsenkenden Therapie auf Steroidhormone und Vitamin E untersuchen, sind durch eine kleine Stichprobengröße begrenzt. Darüber hinaus gibt es eine Unterrepräsentation von Patienten mit sehr niedrigen LDL-C-Spiegeln. Die Studie von Blom et al4 ist die erste, die die Wirkung von PCSK9-Hemmern auf den Steroidhormon- und Vitamin-E-Spiegel eingehend untersucht, und sie legt nahe, dass eine pharmakologische Senkung von LDL-C auf sehr niedrige Werte, sogar auf LDL-C-Spiegel < 15 mg / dL, sicher erscheint. Diese Studie dauerte jedoch nur ein Jahr und war möglicherweise nicht lang genug, um subtile Nebenwirkungen zu erkennen. Zum Beispiel gelten die Ergebnisse möglicherweise nicht für einen sehr jungen Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, der in einem frühen Alter mit der Therapie begonnen hat.

Die verbesserte Reduktion der Ergebnisse: Vytorin Efficacy International Trial–Thrombolyse bei Myokardinfarkt 40 (IMPROVE IT–TIMI 40) Studie verstärkt das Konzept, dass niedrigere LDL-C besser ist, und es deutet darauf hin, dass dieser Vorteil gilt nicht nur für Statine. Wahrscheinlich werden die meisten Kliniker die Daten von IMPROVE IT–TIMI 40 überzeugend finden und die lipidsenkende Therapie so titrieren, dass die LDL-C-Spiegel bei Hochrisikopatienten auf 50 mg / dl gesenkt werden. Ob noch niedrigere LDL-C-Spiegel mit PCSK9-Hemmung kardiovaskuläre Ereignisse weiter verringern, wird in großen Studien getestet: Weitere kardiovaskuläre Ergebnisforschung mit PCSK9-Hemmung bei Probanden mit erhöhtem Risiko (FOURIER; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01764633), Die Bewertung von Bococizumab bei der Verringerung des Auftretens schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Hochrisikopatienten (SPIRE I, SPIRE II; ClinicalTrials.regierungskennung: NCT01975376, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01975389) und ODYSSEY (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT01663402).16 Diese großen Studien werden auch eine umfassende Bewertung der Langzeitsicherheit von PCSK9-Inhibitoren bieten. Bis dahin liefert die vorliegende zeitnahe Analyse beruhigende Sicherheitsdaten zu niedrigen LDL-C-Spiegeln, die durch PCSK9-Hemmung erreicht werden, und legt nahe, dass Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen auf Steroidhormone und Vitamin E-Spiegel eher theoretisch als real sind.

Fußnoten