NCLEX: Cholinergní Antagonisté

Cholinergním antagonistou je obecné označení pro látky, které se váží na cholinoceptors (muskarinové nebo nikotinové) a zabránilo účinky acetylcholinu (ACh) a další cholinergní agonisté. Nejvíce klinicky užitečné z těchto látek jsou selektivní blokátory muskarinových receptorů. Oni jsou obecně známé jako anticholinergní látky (nesprávné pojmenování, jak se znepřátelit pouze muskarinové receptory), antimuskarinik (přesnější terminologii), nebo parasympatholytics. Účinky parasympatické inervace jsou tedy přerušeny a působení sympatické stimulace zůstává bez odporu. Druhá skupina léků, gangliové blokátory, ukazuje preferenci nikotinových receptorů sympatických a parasympatických ganglií. Klinicky jsou nejméně důležitými z cholinergních antagonistů. Třetí skupina sloučenin, neuromuskulární blokátory (většinou nikotinové antagonisty), interferují s přenosem eferentních impulzů do kosterních svalů. Tato činidla se používají jako adjuvans k uvolnění kosterního svalstva v anestezii během chirurgického zákroku, intubace a různých ortopedických postupů.

Cholinergní Antagonisté: antimuskarinik

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Běžně známý jako anticholinergní léky, tyto látky (například atropin a skopolamin) blokují muskarinové receptory, což způsobuje inhibice muskarinových funkce. Kromě toho tyto léky blokují několik výjimečných sympatických neuronů, které jsou cholinergní, jako jsou ty, které inervují slinné a potní žlázy. Protože nemají blokování nikotinových receptorů, anticholinergními léky (přesněji řečeno, antimuskarinové léky), mají malou nebo žádnou akci na kosterní nervosvalových (NMJs) nebo autonomní ganglia. Anticholinergní léky jsou prospěšné v různých klinických situacích.

A. Atropin

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Atropin je terciární amin belladonna alkaloid s vysokou afinitou k muskarinovým receptorům. To se váže konkurenčně a zabraňuje ACh z vazby na těchto místech. Atropin působí centrálně i periferně. Jeho obecné akce trvají asi 4 hodiny, s výjimkou místně umístěných do oka, kde může akce trvat několik dní. Neuroefektorové orgány mají různou citlivost na atropin.

1. Akce:

• Oko: Atropin-blokuje muskarinové aktivity v oku, což vede v mydriázu (rozšíření zornice), nereaguje na světlo, a cycloplegia (neschopnost soustředit se pro vidění na blízko). U pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem může nitrooční tlak nebezpečně vzrůst.
• gastrointestinální (GI): Atropin (jako aktivní izomer, l-hyoscyamin) lze použít jako antispazmodikum ke snížení aktivity GI traktu. Atropin a skopolamin (popsané níže) jsou pravděpodobně nejúčinnějšími dostupnými antispazmodiky. Přestože je motilita žaludku snížena, produkce kyseliny chlorovodíkové není významně ovlivněna. Atropin tedy není účinný při léčbě peptického vředu. Dávky atropinu, které snižují křeče, také snižují sekreci slin, oční ubytování a močení. Tyto účinky snižují soulad s atropinem.
• kardiovaskulární: Atropin má odlišné účinky na kardiovaskulární systém v závislosti na dávce. Při nízkých dávkách je převládajícím účinkem mírné snížení srdeční frekvence. Tento účinek je výsledkem blokády receptorů M1 na inhibičních prejunkčních (nebo presynaptických) neuronech, což umožňuje zvýšené uvolňování ACh. Vyšší dávky atropinu způsobují progresivní zvýšení srdeční frekvence blokováním M2 receptorů na sinoatriálním uzlu.
• sekrece: Atropin blokuje muskarinové receptory ve slinných žlázách a vytváří sucho v ústech (xerostomie). Slinné žlázy jsou nádherně citlivé na atropin. Pot a slzné žlázy jsou podobně ovlivněny.

2. Terapeutické použití:

• oční: Lokální atropin vykazuje jak mydriatické, tak cykloplegické účinky a umožňuje měření refrakčních chyb bez rušení akomodační kapacitou oka. Kratší působící antimuscarinics (cyklopentolát a tropikamid) mají do značné míry nahrazuje atropin v důsledku dlouhodobé pozorována mydriáza atropin (7 až 14 dní vs. 6 až 24 hodin s ostatními agenty).
• antispazmodik: Atropin se používá jako antispazmodikum k uvolnění GI traktu.
• kardiovaskulární: léčivo se používá k léčbě bradykardie různé etiologie.
• antisekreční: Atropin se někdy používá jako antisekreční činidlo k blokování sekrecí v horních a dolních dýchacích cestách před operací.
• Antidotum pro cholinergní agonisté: Atropin se používá pro léčbu organofosfáty (insekticidy, nervové plyny) otravy, předávkování klinicky používané anticholinesterázy, jako například fysostigmin, a na některé typy otravy houbami (některé houby obsahují cholinergní látky, které blokují cholinesterases). Masivní dávky atropinu mohou být vyžadovány po dlouhou dobu, aby se zabránilo jedům. Schopnost atropinu vstoupit do centrálního nervového systému (CNS) má zvláštní význam při léčbě centrálních toxických účinků anticholinesteráz.

3. Farmakokinetika: Atropin je snadno absorbován, částečně metabolizován játry a vylučován primárně močí. Má poločas asi 4 hodiny.

4. Nežádoucí účinky: v závislosti na dávce může atropin způsobit sucho v ústech, rozmazané vidění, “písečné oči”, tachykardii, retenci moči a zácpu. Účinky na CNS zahrnují neklid, zmatenost, halucinace a delirium, které mohou vést k depresi, kolapsu oběhového a dýchacího systému a smrti. Nízké dávky inhibitorů cholinesterázy, jako je fyzostigmin, mohou být použity k překonání toxicity atropinu. Atropin může také vyvolat obtížnou retenci moči. Lék může být nebezpečný u dětí, protože jsou citlivé na jeho účinky, zejména na rychlé zvýšení tělesné teploty, které může vyvolat.

B. Skopolamin

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Skopolamin , jiný terciární amin, rostlinných alkaloidů, vyvolává periferní účinky podobné atropinu. Nicméně, skopolamin má větší účinek na CNS (na rozdíl od atropinu, CNS účinky jsou pozorovány při terapeutických dávkách) a delší trvání účinku, ve srovnání s atropinem. Má některé speciální akce, jak je uvedeno níže.

• akce: skopolamin je jedním z nejúčinnějších dostupných léků proti nemoci. Má také neobvyklý účinek blokování krátkodobé paměti. Na rozdíl od atropinu produkuje skopolamin sedaci, ale při vyšších dávkách může vyvolat vzrušení. Skopolamin může vyvolat euforii a je náchylný ke zneužívání.
• terapeutické použití: terapeutické použití skopolaminu je omezeno na prevenci pohybové nemoci a pooperační nevolnosti a zvracení. U pohybové nemoci je k dispozici jako lokální náplast, která poskytuje účinky po dobu až 3 dnů.
• farmakokinetika a nežádoucí účinky: tyto aspekty jsou podobné aspektům atropinu.

C. Ipratropium a tiotropium

zaměření téma: cholinergní antagonisté

Ipratropium a tiotropium jsou kvartérní deriváty atropinu. Tyto látky jsou schváleny jako bronchodilatancia pro udržovací léčbu bronchospasmu spojeného s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Ipratropium se také používá při akutní léčbě bronchospasmu u astmatu. Obě látky se dodávají inhalací. Vzhledem k jejich pozitivním nábojům tyto léky nevstupují do systémového oběhu nebo do CNS a izolují jejich účinky na plicní systém. Tiotropium se podává jednou denně, což je hlavní výhoda oproti ipratropiu, což vyžaduje dávkování až čtyřikrát denně.

D. Tropicamide a cyklopentolát

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Tyto látky se používají jako oční roztoky pro mydriázu a cycloplegia. Jejich trvání účinku je kratší než trvání atropinu. Tropikamid produkuje mydriázu po dobu 6 hodin a cyklopentolát po dobu 24 hodin.

e. Benztropin a trihexyfenidyl

zaměřit se na téma: Cholinergní Antagonisté

Benztropine a trihexyphenidyl jsou užitečné jako přídavky s dalšími antiparkinsonika přípravky k léčbě Parkinsonovy choroby a jiných typů parkinsonské syndromy, včetně antipsychoticinduced extrapyramidové příznaky.

F. Darifenacin, fesoterodin, oxybutynin, solifenacin, tolterodin, trospium chloride

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Tyto syntetické atropin-jako léky se používají k léčbě hyperaktivního močového měchýře. Blokováním muskarinových receptorů v močovém měchýři se sníží intravezikální tlak, zvýší se kapacita močového měchýře a sníží se frekvence kontrakcí močového měchýře. Mezi vedlejší účinky patří sucho v ústech, zácpa a rozmazané vidění, které omezují snášenlivost těchto látek, pokud se používají nepřetržitě. Oxybutynin je dostupný jako transdermální systém (topická náplast), který je lépe snášen, protože způsobuje méně sucho v ústech než perorální formulace. Celková účinnost těchto antimuskarinových léků je podobná.

Cholinergní Antagonisté: GANGLIOVÝMI BLOKÁTORY

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Gangliovými blokátory specificky působí na nikotinové receptory obou parasympatických a sympatických vegetativních gangliích. Některé také blokují iontové kanály autonomních ganglií. Tyto léky nevykazují selektivitu vůči parasympatickým nebo sympatickým gangliím a nejsou účinné jako neuromuskulární antagonisté. Tyto léky tedy blokují celý výstup autonomního nervového systému na nikotinovém receptoru. Kromě nikotinu jsou dalšími léky uvedenými v této kategorii nedepolarizující, konkurenční antagonisté. Odpovědi nedepolarizačních blokátorů jsou složité a většinou nepředvídatelné. Proto je gangliová blokáda zřídka používána terapeuticky, ale často slouží jako nástroj v experimentální farmakologii.

A. Nikotin,

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

součásti cigaretového kouře, nikotinu , je jed s mnoha nežádoucí akce. Je bez terapeutického přínosu a je škodlivý pro zdraví. V závislosti na dávce nikotin depolarizuje autonomní ganglie, což vede nejprve ke stimulaci a poté k paralýze všech ganglií. Stimulační účinky jsou složité a jsou výsledkem zvýšeného uvolňování neurotransmiterů v důsledku účinků na sympatické i parasympatické ganglie. Například zvýšené uvolňování dopaminu a norepinefrinu může být spojeno s potěšením a potlačením chuti k jídlu. Celková odpověď fyziologického systému je součtem stimulačních a inhibičních účinků nikotinu. Patří mezi ně zvýšený krevní tlak a srdeční frekvence (v důsledku uvolnění vysílače z adrenergních terminálů a z dřeně nadledvin) a zvýšená peristaltika a sekrece. Při vyšších dávkách klesá krevní tlak kvůli gangliové blokádě a aktivita jak v GI traktu, tak v svalstvu močového měchýře přestane.

Cholinergních Receptorů: NEUROMUSKULÁRNÍ-blokátory

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Tyto léky blokují cholinergní přenos mezi motorické nervová zakončení a nikotinové receptory na kosterní sval. Mají některé chemické podobnosti s ACh, a oni se chovají buď jako antagonisté (nedepolarizující typ) nebo jako agonisté (depolarizací typ) na receptory na desky z NMJ. Neuromuskulární blokátory jsou klinicky užitečné během operace k usnadnění tracheální intubace a poskytnout úplné uvolnění svalů v dolní anestetické dávky, což umožňuje rychlejší zotavení z anestezie a snížení pooperační respirační deprese.

A. Nedepolarizující (konkurenční) blokátory

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

první lék známo, že blokují kosterní NMJ byl kurare , které rodné Jižní Ameriky lovců Amazonského regionu používá k paralyzování kořisti. Vývoj léku tubokurarin následoval, ale to byl nahrazen další látky s méně nežádoucími účinky, jako cisatracurium , pancuronium , rokuronia a vekuronia . Neuromuskulární blokátory významně zvýšily bezpečnost anestezie, protože k uvolnění svalů je zapotřebí méně anestetik, což pacientům umožňuje rychle a úplně se zotavit po operaci. Neuromuskulární blokátory by neměly být používány k náhradě nedostatečné hloubky anestézie.

1. Mechanismus účinku:

• při nízkých dávkách: Nedepolarizační činidla kompetitivně blokují ACh na nikotinových receptorech. To znamená, že soutěží s ACh na receptoru, aniž by ho stimulovali. Tyto léky tedy zabraňují depolarizaci membrány svalových buněk a inhibují svalovou kontrakci. Jejich konkurenční akce lze překonat podáním inhibitorů cholinesterázy, jako je neostigmin a edrofonium, které zvyšují koncentraci ACh na nervosvalové ploténce. Anesteziologové používají tuto strategii ke zkrácení doby trvání neuromuskulární blokády. Kromě toho bude sval při nízkých dávkách reagovat na přímou elektrickou stimulaci z stimulátoru periferního nervu v různé míře, což umožní sledování rozsahu neuromuskulární blokády.
• při vysokých dávkách: Nedepolarizační činidla mohou blokovat iontové kanály koncové desky motoru. To vede k dalšímu oslabení nervosvalového přenosu, čímž se snižuje schopnost cholinesterázy inhibitory reverzní akce nedepolarizující blokátory. Při úplné blokádě sval nereaguje na přímou elektrickou stimulaci.

2. Akce: ne všechny svaly jsou stejně citlivé na blokádu konkurenčními agenty. Malé, rychle se stahující svaly obličeje a oka jsou nejcitlivější a jsou nejprve paralyzovány, následované prsty, končetinami, krkem a trupovými svaly. Dále jsou postiženy mezižeberní svaly a nakonec membrána. Svaly se zotavují opačným způsobem.

3. Farmakokinetika: Všechna neuromuskulární blokátory se podávají intravenózně nebo příležitostně intramuskulárně, protože nejsou účinné perorálně. Tato činidla mají ve své objemné kruhové struktuře dva nebo více kvartérních aminů, které brání jejich absorpci ze střeva. Velmi špatně pronikají do membrán a nevstupují do buněk ani nepřekračují hematoencefalickou bariéru. Mnoho léků není metabolizováno a jejich působení je ukončeno redistribucí. Například pankuronium se vylučuje nezměněným močí. Cisatrakurium je spontánně degradováno v plazmě a hydrolýzou esterů. Aminokyselinové léky vekuronium a rokuronium jsou deacetylovány v játrech a jejich clearance může být prodloužena u pacientů s onemocněním jater. Tyto léky se také vylučují nezměněné v žluči. Výběr činidla závisí na požadovaném nástupu a trvání svalové relaxace.

4. Nežádoucí účinky: obecně jsou tyto látky bezpečné s minimálními vedlejšími účinky.

5. Lékové interakce:

• inhibitory Cholinesterázy: Léky, jako je neostigmin, fysostigmin, pyridostigmine, a edrofonium může překonat působení nedepolarizující neuromuskulární blokátory. Při zvýšené dávce však mohou inhibitory cholinesterázy způsobit depolarizační blok v důsledku zvýšených koncentrací ACh na membráně koncové desky. Pokud neuromuskulární blokátor vstoupil do iontového kanálu, inhibitory cholinesterázy nejsou tak účinné při překonávání blokády.
• halogenované uhlovodíkové anestetika: léky, jako je desfluran, působí na zvýšení neuromuskulární blokády působením stabilizačního účinku na NMJ. Tato činidla senzibilizují NMJ na účinky neuromuskulárních blokátorů.
• aminoglykosidová antibiotika: Léky jako gentamicin a tobramycin inhibují uvolňování ACh z cholinergních nervů konkurencí s ionty vápníku. Synergizují s pankuroniem a dalšími konkurenčními blokátory, což zvyšuje blokádu.
• blokátory kalciových kanálů: tato činidla mohou zvýšit neuromuskulární blokádu kompetitivních blokátorů.

B. Depolarizujících agenti

téma Zaměření: Cholinergní Antagonisté

Depolarizující blokátory práce depolarizací plazmatické membráně svalových vláken, podobné působení ACh. Tato činidla jsou však odolnější vůči degradaci acetylcholinesterázou (AChE)a mohou tak vytrvale depolarizovat svalová vlákna. Sukcinylcholin je pouze depolarizující myorelaxancia v použití dnes.

• Mechanismus účinku: Sukcinylcholin se váže na nikotinové receptory a působí jako ACh depolarizovat křižovatce. Na rozdíl od ACh, který je okamžitě zničen Bolest, depolarizujících agent přetrvává ve vysoké koncentraci v synaptické štěrbiny, zůstávají připojeny k receptoru pro relativně delší dobu a poskytuje konstantní stimulace receptoru. Depolarizační činidlo nejprve způsobuje otevření sodíkového kanálu spojeného s nikotinovými receptory, což vede k depolarizaci receptoru (fáze I). To vede k přechodnému záškubu svalu (fascikulace). Pokračující vazba depolarizačního činidla činí receptor neschopným přenášet další impulsy. Časem kontinuální depolarizace ustupuje postupné repolarizaci, když se sodíkový kanál uzavírá nebo je blokován. To způsobuje odolnost proti depolarizaci (fáze II) a ochablé paralýze.
• akce: stejně jako u konkurenčních blokátorů jsou dýchací svaly ochrnuty jako poslední. Sukcinylcholin zpočátku produkuje krátké svalové fascikulace, které způsobují bolest svalů. Tomu lze předejít podáním malé dávky nedepolarizujícího neuromuskulárního blokátoru před sukcinylcholinem. Obvykle je trvání účinku sukcinylcholinu extrémně krátké kvůli rychlé hydrolýze plazmatickou pseudocholinesterázou. Nicméně, sukcinylcholin, která se dostane do NMJ není metabolizován Bolest, umožňuje agent vázat se na nikotinové receptory, a redistribuci na plazmatické je nezbytný pro metabolismus (terapeutické dávky trvat jen na pár minut).
• terapeutická použití: Vzhledem k rychlému nástupu účinku je sukcinylcholin užitečný, pokud je během indukce anestézie vyžadována rychlá endotracheální intubace (rychlý účinek je nezbytný, pokud je třeba během intubace zabránit aspiraci žaludečního obsahu). Používá se také při léčbě elektrokonvulzním šokem.
• farmakokinetika: sukcinylcholin se podává intravenózně. Jeho krátké trvání účinku je výsledkem redistribuce a rychlé hydrolýzy plazmatickou pseudocholinesterázou. Proto se někdy podává kontinuální infuzí, aby se udrželo delší trvání účinku. Účinky léku rychle vymizí po přerušení léčby.

5. Nežádoucí účinky:

• hypertermie: sukcinylcholin může potenciálně vyvolat maligní hypertermii u citlivých pacientů.
• apnoe: podávání sukcinylcholinu pacientovi s nedostatkem plazmatické cholinesterázy nebo s atypickou formou enzymu může vést k prodloužené apnoe v důsledku ochrnutí membrány. Rychlé uvolňování draslíku může také přispět k prodloužené apnoe u pacientů s nerovnováhou elektrolytů, kteří dostávají tento lék. U pacientů s elektrolytovou nerovnováhou, kteří také užívají digoxin nebo diuretika (jako jsou pacienti se srdečním selháním), by měl být sukcinylcholin používán opatrně nebo vůbec.
• hyperkalemie: sukcinylcholin zvyšuje uvolňování draslíku z intracelulárních zásob. To může být zvláště nebezpečné u pacientů s popáleninami a u pacientů s masivním poškozením tkáně, při kterém došlo k rychlému ztrátě draslíku z buněk.