NCLEX: antagoniści Cholinergiczni

antagoniści Cholinergiczni to ogólne określenie środków, które wiążą się z cholinoceptorami (muskarynowymi lub nikotynowymi) i zapobiegają działaniu acetylocholiny (ACh) i innych agonistów cholinergicznych. Najbardziej klinicznie użytecznymi z tych leków są selektywne blokery receptorów muskarynowych. Są one powszechnie znane jako środki antycholinergiczne (mylące, ponieważ antagonizują tylko receptory muskarynowe), środki antymuskarynowe (dokładniejsza terminologia) lub parasympatolityki. Efekty unerwienia przywspółczulnego są zatem przerywane, a działania stymulacji współczulnej pozostają bez sprzeciwu. Druga grupa leków, blokery zwojowe, wykazuje preferencje dla receptorów nikotynowych zwojów współczulnych i przywspółczulnych. Klinicznie są najmniej ważnymi antagonistami cholinergicznymi. Trzecia rodzina związków, leki blokujące nerwowo-mięśniowe (głównie antagoniści nikotynowi), zakłócają przekazywanie impulsów efferentnych do mięśni szkieletowych. Środki te są stosowane jako adiuwanty zwiotczające mięśnie szkieletowe w znieczuleniu podczas operacji, intubacji i różnych procedur ortopedycznych.

antagoniści Cholinergiczni: środki PRZECIWMUSKARYNOWE

temat główny: antagoniści Cholinergiczni

powszechnie znane jako leki przeciwcholinergiczne, środki te (na przykład atropina i skopolamina) blokują receptory muskarynowe, powodując hamowanie funkcji muskarynowych. Ponadto leki te blokują kilka wyjątkowych neuronów współczulnych, które są cholinergiczne, takich jak te unerwiające gruczoły ślinowe i potowe. Ponieważ nie blokują receptorów nikotynowych, leki antycholinergiczne (dokładniej leki antymuskarynowe) mają niewielkie lub żadne działanie w węzłach nerwowo-mięśniowych szkieletu (NMJs) lub zwojach autonomicznych. Leki antycholinergiczne są korzystne w różnych sytuacjach klinicznych.

A. Atropina

temat główny: antagoniści Cholinergiczni

Atropina jest trzeciorzędowym alkaloidem aminy belladonny o wysokim powinowactwie do receptorów muskarynowych. Wiąże się konkurencyjnie i zapobiega wiązaniu ACh z tymi miejscami. Atropina działa zarówno centralnie, jak i obwodowo. Jego ogólne działania trwają około 4 godzin, z wyjątkiem sytuacji, gdy umieszcza się miejscowo w oku, gdzie działanie może trwać kilka dni. Narządy neuroeffektorowe mają różną wrażliwość na atropinę.

1. Działania:

• oko: Atropina blokuje aktywność muskarynową w oku, powodując rozszerzenie źrenicy, brak reakcji na światło i cykloplegię (niezdolność do skupienia się w pobliżu widzenia). U pacjentów z jaskrą z zamknięciem kąta, ciśnienie wewnątrzgałkowe może niebezpiecznie wzrosnąć.
• przewód pokarmowy (GI): Atropina (jako aktywny izomer, l-hioscyamina) może być stosowana jako środek przeciwskurczowy w celu zmniejszenia aktywności przewodu pokarmowego. Atropina i skopolamina (omówione poniżej) są prawdopodobnie najsilniejszymi dostępnymi lekami przeciwskurczowymi. Chociaż ruchliwość żołądka jest zmniejszona, produkcja kwasu solnego nie ma znaczącego wpływu. Tak więc atropina nie jest skuteczna w leczeniu wrzodów trawiennych. Dawki atropiny, które zmniejszają skurcze, zmniejszają również wydzielanie śliny, akomodację oka i oddawanie moczu. Efekty te zmniejszają zgodność z atropiną.
• układ sercowo-naczyniowy: Atropina wywiera rozbieżne działanie na układ sercowo-naczyniowy, w zależności od dawki. W przypadku małych dawek dominującym działaniem jest niewielkie zmniejszenie częstości akcji serca. Efekt ten wynika z blokady receptorów M1 na hamujących neuronach prejunctional (lub presynaptycznych), umożliwiając w ten sposób zwiększone uwalnianie ACh. Wyższe dawki atropiny powodują postępujący wzrost częstości akcji serca poprzez blokowanie receptorów m2 w węźle zatokowo-przedsionkowym.
• wydzielina: atropina blokuje receptory muskarynowe w gruczołach ślinowych, powodując suchość jamy ustnej (kserostomia). Gruczoły ślinowe są niezwykle wrażliwe na atropinę. Pot i gruczoły łzowe są podobnie dotknięte.

2. Zastosowania terapeutyczne:

• Okulistyka: Atropina stosowana miejscowo wywiera działanie zarówno mydriatyczne, jak i cykloplegiczne, i pozwala na pomiar wad refrakcji bez ingerencji w zdolność akomodacyjną oka. Krótsze leki przeciwmuskarynowe (cyklopentolan i tropikamid) w znacznym stopniu zastąpiły atropinę z powodu przedłużającego się rozszerzania źrenicy obserwowanego podczas stosowania atropiny (7 do 14 dni w porównaniu z 6 do 24 godzin w przypadku innych leków).
• przeciwskurczowe: Atropina jest stosowana jako środek przeciwskurczowy w celu rozluźnienia przewodu pokarmowego.
• układ sercowo-naczyniowy: lek stosuje się w leczeniu bradykardii o różnej etiologii.
• : Atropina jest czasami stosowana jako środek przeciwwydzielniczy do blokowania wydzielin w górnych i dolnych drogach oddechowych przed zabiegiem chirurgicznym.
• antidotum dla agonistów cholinergicznych: Atropina jest stosowana w leczeniu zatruć fosforoorganicznymi (insektycydy, gazy nerwowe), przedawkowania klinicznie stosowanych antycholinesteraz, takich jak fizostygmina, oraz w niektórych rodzajach zatruć grzybami (niektóre grzyby zawierają substancje cholinergiczne, które blokują cholinesterazy). Ogromne dawki atropiny mogą być wymagane przez długi okres czasu, aby przeciwdziałać truciznom. Zdolność atropiny do przenikania do ośrodkowego układu nerwowego (OUN)ma szczególne znaczenie w leczeniu ośrodkowego działania toksycznego antycholinoesteraz.

3. Farmakokinetyka: Atropina jest łatwo wchłaniana, częściowo metabolizowana przez wątrobę i eliminowana głównie z moczem. Okres półtrwania wynosi około 4 godzin.

4. Działania niepożądane: w zależności od dawki atropina może powodować suchość w ustach, niewyraźne widzenie, “piaszczyste Oczy”, tachykardię, zatrzymanie moczu i zaparcia. Wpływ na OUN obejmuje niepokój, splątanie, omamy i majaczenie, które mogą prowadzić do depresji, załamania układu krążenia i oddechowego oraz śmierci. W celu przezwyciężenia toksyczności atropiny można stosować małe dawki inhibitorów cholinoesterazy,takich jak fizostygmina. Atropina może również powodować uciążliwe zatrzymanie moczu. Lek może być niebezpieczny u dzieci, ponieważ są one wrażliwe na jego skutki, szczególnie na szybki wzrost temperatury ciała, który może wywołać.

B. skopolamina

Focus topic: Antagoniści cholinergiczni

skopolamina, inny trzeciorzędowy alkaloid roślinny aminy, wywołuje działanie obwodowe podobne do działania atropiny. Jednak skopolamina ma większe działanie na OUN (w przeciwieństwie do atropiny, działanie na OUN obserwuje się w dawkach terapeutycznych) i dłuższy czas działania w porównaniu z atropiną. Ma pewne specjalne działania, jak wskazano poniżej.

• działania: skopolamina jest jednym z najskuteczniejszych dostępnych leków przeciw chorobie lokomocyjnej. Ma również niezwykły efekt blokowania pamięci krótkotrwałej. W przeciwieństwie do atropiny, skopolamina wywołuje uspokojenie, ale w większych dawkach może powodować podniecenie. Skopolamina może wywoływać euforię i jest podatna na nadużycia.
• zastosowania terapeutyczne: zastosowanie terapeutyczne skopolaminy ogranicza się do zapobiegania chorobie lokomocyjnej oraz nudnościom i wymiotom pooperacyjnym. W przypadku choroby lokomocyjnej jest dostępny jako miejscowy plaster, który zapewnia efekty do 3 dni.
• farmakokinetyka i działania niepożądane: te aspekty są podobne do tych dotyczących atropiny.

C. Ipratropium i tiotropium

temat główny: antagoniści Cholinergiczni

Ipratropium i tiotropium są czwartorzędowymi pochodnymi atropiny. Leki te są zatwierdzone jako leki rozszerzające oskrzela do leczenia podtrzymującego skurczu oskrzeli związanego z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Ipratropium jest również stosowany w ostrym leczeniu skurczu oskrzeli w astmie. Oba leki dostarczane są drogą inhalacyjną. Ze względu na ich dodatnie ładunki leki te nie dostają się do krążenia ogólnoustrojowego ani do OUN, izolując ich działanie do układu płucnego. Tiotropium podaje się raz na dobę, co stanowi znaczną przewagę nad ipratropium, które wymaga dawkowania do czterech razy na dobę.

D. tropikamid i cyklopentolan

temat główny: antagoniści Cholinergiczni

środki te są stosowane jako roztwory okulistyczne w przypadku rozszerzania źrenic i cykloplegii. Ich czas działania jest krótszy niż w przypadku atropiny. Tropikamid powoduje rozszerzenie źrenicy przez 6 godzin, a cyklopentolan przez 24 godziny.

E. Benztropina i triheksyfenidyl

Focus topic: Antagoniści cholinergiczni

Benztropina i triheksyfenidyl są przydatne jako uzupełnienie innych leków przeciw parkinsonizmowi w leczeniu choroby Parkinsona i innych rodzajów zespołów parkinsonizmu, w tym objawów pozapiramidowych o działaniu przeciwpsychotycznym.

F. Daryfenacyna, fezoterodyna, oksybutynina, solifenacyna, tolterodyna i chlorek trospium

temat główny: antagoniści Cholinergiczni

te syntetyczne leki podobne do atropiny są stosowane w leczeniu nadreaktywnego pęcherza moczowego. Blokując receptory muskarynowe w pęcherzu moczowym, zmniejsza się ciśnienie dopęcherzowe, zwiększa się pojemność pęcherza i zmniejsza się częstotliwość skurczów pęcherza moczowego. Działania niepożądane obejmują suchość w jamie ustnej, zaparcia i niewyraźne widzenie, które ograniczają tolerancję tych środków, jeśli są stosowane w sposób ciągły. Oksybutynina jest dostępna w postaci systemu transdermalnego (plastra miejscowego), który jest lepiej tolerowany, ponieważ powoduje mniejszą suchość w jamie ustnej niż preparaty doustne. Ogólna skuteczność tych leków antymuskarynowych jest podobna.

Antagoniści Cholinergiczni: Blokery GANGLIONICZNE

temat główny: antagoniści Cholinergiczni

blokery Ganglioniczne działają specyficznie na receptory nikotynowe zarówno przywspółczulnych, jak i współczulnych zwojów autonomicznych. Niektóre blokują również kanały jonowe zwojów autonomicznych. Leki te nie wykazują selektywności w stosunku do zwojów przywspółczulnych lub współczulnych i nie są skuteczne jako antagoniści nerwowo-mięśniowi. Tak więc leki te blokują całą wydajność autonomicznego układu nerwowego przy receptorze nikotynowym. Z wyjątkiem nikotyny, inne leki wymienione w tej kategorii są niedepolaryzującymi, konkurencyjnymi antagonistami. Reakcje blokerów niedepolaryzujących są złożone i w większości nieprzewidywalne. Dlatego blokada ganglioniczna jest rzadko stosowana terapeutycznie, ale często służy jako narzędzie w farmakologii eksperymentalnej.

A. nikotyna

główny temat: antagoniści Cholinergiczni

składnik dymu papierosowego, nikotyna , jest trucizną o wielu niepożądanych działaniach. Jest bez korzyści terapeutycznych i jest szkodliwy dla zdrowia. W zależności od dawki nikotyna depolaryzuje zwoje autonomiczne, powodując najpierw stymulację, a następnie paraliż wszystkich zwojów. Efekty stymulujące są złożone i wynikają ze zwiększonego uwalniania neuroprzekaźników, ze względu na wpływ zarówno na zwoje współczulne, jak i przywspółczulne. Na przykład zwiększone uwalnianie dopaminy i noradrenaliny może być związane z przyjemnością, a także z tłumieniem apetytu. Ogólna reakcja układu fizjologicznego jest podsumowaniem stymulującego i hamującego działania nikotyny. Należą do nich podwyższone ciśnienie krwi i częstość akcji serca (z powodu uwolnienia nadajnika z terminali adrenergicznych i rdzenia nadnerczy) oraz zwiększona perystaltyka i wydzielina. W wyższych dawkach ciśnienie krwi spada z powodu blokady zwojów, a aktywność zarówno w przewodzie pokarmowym, jak i mięśniach pęcherza moczowego ustaje.

antagoniści Cholinergiczni: leki blokujące nerwowo-mięśniowe

Focus topic: Antagoniści cholinergiczni

leki te blokują przekazywanie cholinergiczne między zakończeniami nerwów ruchowych a receptorami nikotynowymi w mięśniu szkieletowym. Posiadają pewne chemiczne podobieństwa do ACh i działają albo jako antagoniści (Typ niedepolaryzujący) albo jako agoniści (Typ depolaryzujący) na receptorach na płycie końcowej NMJ. Blokery nerwowo-mięśniowe są klinicznie przydatne podczas operacji, aby ułatwić intubację tchawicy i zapewnić całkowite rozluźnienie mięśni przy niższych dawkach znieczulających, co pozwala na szybsze odzyskiwanie ze znieczulenia i zmniejszenie pooperacyjnej depresji oddechowej.

A. Niedepolaryzujące (konkurencyjne) blokery

temat główny: antagoniści Cholinergiczni

pierwszym lekiem znanym z blokowania szkieletowego NMJ była Kurara, którą rdzenni południowoamerykańscy myśliwi z regionu Amazonii używali do paraliżowania zdobyczy. Rozwój tubokuraryny leku następował, ale został zastąpiony przez inne środki o mniejszej liczbie działań niepożądanych , takie jak cisatrakurium , pankuronium , rokuronium i wekuronium . Środki blokujące nerwowo-mięśniowe znacznie zwiększyły bezpieczeństwo znieczulenia, ponieważ mniej znieczulenia jest wymagane do wytworzenia rozluźnienia mięśni, co pozwala pacjentom szybko i całkowicie odzyskać po zabiegu. Blokery nerwowo-mięśniowe nie powinny być stosowane w celu zastąpienia niewystarczającej głębokości znieczulenia.

1. Mechanizm działania:

• w małych dawkach: Środki niedepolaryzujące kompetycyjnie blokują ACh w receptorach nikotynowych. Oznacza to, że konkurują z ACh na receptor bez stymulowania go. Tak więc leki te zapobiegają depolaryzacji błony komórkowej mięśni i hamują skurcz mięśni. Ich konkurencyjne działanie można przezwyciężyć poprzez podanie inhibitorów cholinoesterazy, takich jak Neostygmina i edrofonium, które zwiększają stężenie ACh w węźle nerwowo-mięśniowym. Anestezjolodzy stosują tę strategię, aby skrócić czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej. Ponadto w małych dawkach mięsień w różnym stopniu reaguje na bezpośrednią stymulację elektryczną ze stymulatora nerwów obwodowych, co pozwala na monitorowanie stopnia blokady nerwowo-mięśniowej.
• w dużych dawkach: środki Niedepolaryzujące mogą blokować kanały jonowe płyty końcowej silnika. Prowadzi to do dalszego osłabienia transmisji nerwowo-mięśniowej, zmniejszając w ten sposób zdolność inhibitorów cholinoesterazy do odwracania działania blokerów niedepolaryzujących. Przy całkowitej blokadzie mięsień nie reaguje na bezpośrednią stymulację elektryczną.

2. Działania: nie wszystkie mięśnie są równie wrażliwe na blokadę przez czynniki konkurencyjne. Małe, szybko kurczące się mięśnie twarzy i oka są najbardziej podatne i są najpierw sparaliżowane, a następnie mięśnie palców, kończyn, szyi i tułowia. Następnie wpływa na mięśnie międzyżebrowe i wreszcie przeponę. Mięśnie odzyskują się w sposób odwrotny.

3. Farmakokinetyka: wszystkie leki blokujące nerwowo-mięśniowe są wstrzykiwane dożylnie lub sporadycznie domięśniowo, ponieważ nie są skuteczne doustnie. Czynniki te posiadają dwie lub więcej czwartorzędowych amin w swojej strukturze pierścieniowej, które uniemożliwiają ich wchłanianie z jelit. Bardzo słabo przenikają przez błony i nie przedostają się do komórek ani nie przekraczają bariery krew–mózg. Wiele leków nie jest metabolizowanych, a ich działania kończą się redystrybucją. Na przykład pankuronium jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Cisatrakur ulega samoistnej degradacji w osoczu i hydrolizie estrowej. Amino steroidowe leki wekuronium i rokuronium są deacetylowane w wątrobie, a ich klirens Może być przedłużony u pacjentów z chorobą wątroby. Leki te są również wydalane w postaci niezmienionej z żółcią. Wybór środka zależy od pożądanego początku i czasu trwania rozluźnienia mięśni.

4. Działania niepożądane: ogólnie rzecz biorąc, środki te są bezpieczne przy minimalnych skutkach ubocznych.

5. Interakcje leków:

• inhibitory cholinesterazy: leki takie jak Neostygmina, fizostygmina, pirydostygmina i edrofonium mogą przezwyciężyć działanie niedepolaryzujących blokerów nerwowo-mięśniowych. Jednak przy zwiększonej dawce inhibitory cholinoesterazy mogą powodować blok depolaryzujący w wyniku podwyższonego stężenia ACh na błonie płytki końcowej. Jeśli bloker nerwowo-mięśniowy wszedł do kanału jonowego, inhibitory cholinoesterazy nie są tak skuteczne w przezwyciężaniu blokady.
• chlorowcowane węglowodorowe środki znieczulające: leki, takie jak desfluran, działają w celu zwiększenia blokady nerwowo-mięśniowej, wywierając działanie stabilizujące w NMJ. Środki te uczulają NMJ na działanie blokerów nerwowo-mięśniowych.
• antybiotyki aminoglikozydowe: Leki takie jak gentamycyna i tobramycyna hamują uwalnianie ACh z nerwów cholinergicznych poprzez konkurowanie z jonami wapnia. Synergizują się z pankuronium i innymi konkurencyjnymi blokerami, zwiększając blokadę.
• leki blokujące kanał wapniowy: leki te mogą nasilać blokadę nerwowo-mięśniową antagonistów receptora kompetycyjnego.

B. środki depolaryzujące

Focus topic: Antagoniści cholinergiczni

depolaryzujące środki blokujące działają poprzez depolaryzację błony plazmatycznej włókna mięśniowego, podobnie jak działanie ACh. Jednak środki te są bardziej odporne na degradację przez acetylocholinoesterazę (AChE) i dzięki temu mogą bardziej uporczywie depolaryzować włókna mięśniowe. Sukcynylocholina jest obecnie jedynym stosowanym środkiem rozluźniającym mięśnie.

• mechanizm działania: Sukcynylocholina przyłącza się do receptora nikotynowego i działa jak ACh w celu depolaryzacji połączenia. W przeciwieństwie do ACh, który jest natychmiast niszczony przez ból, środek depolaryzujący utrzymuje się w wysokich stężeniach w szczelinie synaptycznej, pozostając przyłączony do receptora przez stosunkowo dłuższy czas i zapewniając stałą stymulację receptora. Środek depolaryzujący najpierw powoduje otwarcie kanału sodowego związanego z receptorami nikotynowymi, co powoduje depolaryzację receptora (Faza I). Prowadzi to do przemijającego skurczu mięśnia (fascynacji). Dalsze Wiązanie środka depolaryzującego czyni receptor niezdolnym do przekazywania dalszych impulsów. Z czasem ciągła depolaryzacja ustępuje miejsca stopniowej repolaryzacji, gdy kanał sodowy zamyka się lub jest zablokowany. Powoduje to oporność na depolaryzację (Faza II) i porażenie wiotkie.
• działania: podobnie jak w przypadku konkurencyjnych blokerów, mięśnie oddechowe są sparaliżowane ostatnio. Sukcynylocholina początkowo wytwarza krótkie fascynacje mięśni, które powodują bolesność mięśni. Można temu zapobiec, podając niewielką dawkę niedepolaryzującego blokera nerwowo-mięśniowego przed podaniem sukcynylocholiny. Zwykle czas działania sukcynylocholiny jest niezwykle krótki, ze względu na szybką hydrolizę przez pseudocholinoesterazę w osoczu. Jednak sukcynylocholina, która dostaje się do NMJ, nie jest metabolizowana przez AChE, umożliwiając związanie się środka z receptorami nikotynowymi, a redystrybucja do osocza jest konieczna do metabolizmu (korzyści terapeutyczne trwają tylko kilka minut).
• zastosowania terapeutyczne: Ze względu na szybki początek działania, sukcynylocholina jest przydatna, gdy wymagana jest szybka intubacja dotchawicza podczas indukcji znieczulenia (szybkie działanie jest niezbędne, jeśli należy unikać aspiracji treści żołądkowej podczas intubacji). Jest również stosowany podczas leczenia wstrząsu elektrowstrząsowego.
• farmakokinetyka: Sukcynylocholinę podaje się dożylnie. Jego krótki czas działania wynika z redystrybucji i szybkiej hydrolizy przez pseudocholinoesterazę w osoczu. Dlatego czasami podaje się go w ciągłym wlewie, aby utrzymać dłuższy czas działania. Działanie leku szybko ustępuje po odstawieniu leku.

5. Działania niepożądane:

• hipertermia: Sukcynylocholina może potencjalnie wywoływać hipertermię złośliwą u podatnych pacjentów.
• bezdech: podawanie sukcynylocholiny pacjentowi z niedoborem cholinoesterazy w osoczu lub z nietypową postacią enzymu może prowadzić do przedłużonego bezdechu z powodu paraliżu przepony. Szybkie uwalnianie potasu może również przyczynić się do przedłużonego bezdechu u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, którzy otrzymują ten lek. U pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, którzy otrzymują również digoksynę lub leki moczopędne (takie jak pacjenci z niewydolnością serca) należy zachować ostrożność podczas stosowania sukcynylocholiny lub w ogóle jej nie stosować.
• hiperkaliemia: Sukcynylocholina zwiększa uwalnianie potasu z magazynów wewnątrzkomórkowych. Może to być szczególnie niebezpieczne u pacjentów z oparzeniami i u pacjentów z masywnymi uszkodzeniami tkanek, w których potas został szybko utracony z wnętrza komórek.