NCLEX: Kolinerge Antagonister

Kolinerge antagonister er en generell betegnelse for midler som binder seg til kolinoceptorer (muskarin eller nikotinsyre) og forhindrer effekten av acetylkolin (ACh) og andre kolinerge agonister. De mest klinisk nyttige av disse midlene er selektive blokkere av muskarinreceptorer. De er vanligvis kjent som antikolinerge midler (en misnomer, da de bare motvirker muskarinreseptorer), antimuskariniske midler (mer nøyaktig terminologi) eller parasympatholytika. Effektene av parasympatisk innervering blir dermed avbrutt, og handlingene av sympatisk stimulering blir igjen ubestemt. En annen gruppe medikamenter, ganglioniske blokkere, viser en preferanse for de nikotiniske reseptorene til de sympatiske og parasympatiske gangliene. Klinisk er de minst viktige av de kolinerge antagonister. En tredje familie av forbindelser, de nevromuskulære blokkerende midler (for det meste nikotinantagonister), interfererer med overføring av efferente impulser til skjelettmuskulaturen. Disse midlene brukes som skjelettmuskelavslappende adjuvanser i anestesi under kirurgi, intubasjon og ulike ortopediske prosedyrer.

Kolinerge Antagonister: ANTIMUSKARINISKE MIDLER

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

Vanligvis kjent som antikolinerge legemidler, disse midlene (for eksempel atropin og skopolamin) blokkere muskarinreseptorer, forårsaker hemming av muskarin funksjoner. I tillegg blokkerer disse stoffene de få eksepsjonelle sympatiske nevronene som er kolinerge, som de som innerverer spytt og svettekjertler. Fordi de ikke blokkerer nikotinreceptorer, har de antikolinerge legemidlene (nærmere bestemt antimuskariniske legemidler) liten eller ingen virkning ved skjelettnevromuskulære veikryss (NMJs) eller autonome ganglier. De antikolinerge legemidlene er gunstige i en rekke kliniske situasjoner.

A. Atropin

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

Atropin er et tertiært amin belladonna alkaloid med høy affinitet for muskarinreseptorer. Det binder konkurransedyktig og hindrer ACh fra binding til disse nettstedene. Atropin virker både sentralt og perifert. Dens generelle handlinger varer ca 4 timer, unntatt når de plasseres lokalt i øyet, hvor handlingen kan vare i flere dager. Neuroeffector organer har varierende følsomhet for atropin.

1. Handlinger:

• Øye: atropin blokkerer muskarinaktivitet i øyet, noe som resulterer i mydriasis (dilatasjon av eleven), manglende respons på lys og sykloplegi (manglende evne til å fokusere på nærsynthet). Hos pasienter med trangvinkelglaukom, intraokulært trykk kan stige farlig.
• Gastrointestinal (GI): Atropin (som den aktive isomeren, l-hyoscyamin) kan brukes som en antispasmodisk for å redusere AKTIVITETEN TIL GI-kanalen. Atropin og skopolamin (omtalt nedenfor) er trolig de mest potente krampeløsende legemidler tilgjengelig. Selv om gastrisk motilitet er redusert, påvirkes ikke saltsyreproduksjonen signifikant. Atropin er således ikke effektiv for behandling av magesår. Doser av atropin som reduserer spasmer reduserer også spyttutskillelse, okulær innkvartering og vannlating. Disse effektene reduserer overholdelse av atropin.
• Kardiovaskulær: Atropin gir divergerende effekter på kardiovaskulærsystemet, avhengig av dosen. Ved lave doser er den overordnede effekten en liten reduksjon i hjertefrekvensen. Denne effekten skyldes blokkering Av m1-reseptorene på de hemmende prejunksjonelle (eller presynaptiske) nevronene, og tillater dermed økt ach-frigjøring. Høyere doser av atropin forårsaker en progressiv økning i hjertefrekvensen ved å blokkere m2-reseptorene på sinoatrialnoden.
• Sekreter: Atropin blokkerer muskarinreseptorer i spyttkjertlene, noe som gir tørrhet i munnen (xerostomi). Spyttkjertlene er utsøkt følsomme for atropin. Svette og lacrimalkirtler påvirkes på samme måte.

2. Terapeutisk bruk:

• Oftalmisk: Aktuell atropin utøver både mydriatiske og cykloplegiske effekter, og det tillater måling av brytningsfeil uten forstyrrelse av øyets imøtekommende kapasitet. Korttidsvirkende antimuskarinika (cyklopentolat og tropikamid) har i stor grad erstattet atropin på grunn av forlenget mydriasis observert med atropin (7 til 14 dager vs. 6 til 24 timer med andre legemidler).
• Antispasmodisk: Atropin brukes som et antispasmodisk middel for å slappe AV GI-kanalen.
• Kardiovaskulær: legemidlet brukes til å behandle bradykardi av varierende etiologier.
• Antisekretorisk: Atropin brukes noen ganger som et antisekretorisk middel for å blokkere sekresjoner i øvre og nedre luftveier før kirurgi.
• Motgift mot kolinerge agonister: Atropin brukes til behandling av organofosfat (insektmidler, nervegasser) forgiftning, overdose av klinisk brukte antikolinesteraser som fysostigmin, og i noen typer soppforgiftning(visse sopp inneholder kolinerge stoffer som blokkerer kolinesteraser). Massive doser av atropin kan være nødvendig over en lang periode for å motvirke giftene. Atropins evne til å komme inn i sentralnervesystemet (CNS) er spesielt viktig ved behandling av sentrale toksiske effekter av antikolinesteraser.

3. Farmakokinetikk: Atropin absorberes lett, metaboliseres delvis i leveren og elimineres hovedsakelig i urin. Den har en halveringstid på ca 4 timer.

4. Bivirkninger: avhengig av dosen kan atropin forårsake tørr munn, sløret syn,” sandete øyne”, takykardi, urinretensjon og forstoppelse. Effekter på CNS inkluderer rastløshet, forvirring, hallusinasjoner og delirium, som kan utvikle seg til depresjon, kollaps i sirkulasjons-og respiratoriske systemer og død. Lave doser av kolinesterasehemmere, som fysostigmin, kan brukes til å overvinne atropintoksisitet. Atropin kan også indusere plagsom urinretensjon. Legemidlet kan være farlig hos barn, fordi de er følsomme for effektene, spesielt for raske økninger i kroppstemperatur som det kan fremkalle.

B. Skopolamin

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

Skopolamin, en annen tertiær aminplantealkaloid, produserer perifere effekter som ligner på atropin. Skopolamin har imidlertid større virkning på CNS (i motsetning til atropin observeres CNS-effekter ved terapeutiske doser) og en lengre virkningstid sammenlignet med atropin. Den har noen spesielle handlinger som angitt nedenfor.

• Handlinger: Skopolamin er en av de mest effektive anti–reisesyke narkotika tilgjengelig. Det har også den uvanlige effekten av å blokkere korttidshukommelsen. I motsetning til atropin produserer scopolamin sedasjon, men ved høyere doser kan det gi spenning. Skopolamin kan produsere eufori og er utsatt for misbruk.
• Terapeutisk bruk: terapeutisk bruk av skopolamin er begrenset til forebygging av reisesyke og postoperativ kvalme og oppkast. For bevegelsessykdom er den tilgjengelig som en aktuell patch som gir effekter i opptil 3 dager.
• Farmakokinetikk og bivirkninger: disse aspektene ligner på atropin.

C. Ipratropium og tiotropium

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

Ipratropium og tiotropium er kvaternære derivater av atropin. Disse midlene er godkjent som bronkodilatatorer for vedlikeholdsbehandling av bronkospasme assosiert med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Ipratropium brukes også i akutt behandling av bronkospasme i astma. Begge stoffene leveres via innånding. På grunn av deres positive kostnader, går disse stoffene ikke inn i systemisk sirkulasjon eller CNS, og isolerer deres effekter på lungesystemet. Tiotropium administreres en gang daglig, en stor fordel over ipratropium, som krever dosering opptil fire ganger daglig.

D. Tropicamid og cyklopentolat

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

disse midlene brukes som oftalmiske løsninger for mydriasis og cykloplegi. Deres virkningsvarighet er kortere enn atropins varighet. Tropicamid produserer mydriasis i 6 timer og cyklopentolat i 24 timer.

E. Benztropin og trihexyphenidyl

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

Benztropin og trihexyphenidyl er nyttige som tillegg til andre antiparkinsonmidler for Behandling Av Parkinsons sykdom og andre typer parkinsonsyndrom, inkludert antipsykotikinduserte ekstrapyramidale symptomer.

F. Darifenacin, fesoterodin, oksybutynin, solifenacin, tolterodin og trospiumklorid

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

disse syntetiske atropinlignende stoffene brukes til å behandle overaktiv blære. Ved å blokkere muskarinreceptorer i blæren senkes intravesikalt trykk, blærekapasiteten økes, og frekvensen av blærekontraksjoner reduseres. Bivirkninger inkluderer tørr munn, forstoppelse og sløret syn, noe som begrenser toleransen av disse midlene hvis de brukes kontinuerlig. Oksybutynin er tilgjengelig som et transdermalt system (topisk plaster), som tolereres bedre fordi det forårsaker mindre tørr munn enn orale formuleringer. Den samlede effekten av disse antimuskariniske legemidlene er lik.

Kolinerge Antagonister: GANGLIONIC BLOKKERE

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

Ganglionic blokkere virker spesielt på nikotinreseptorer av både parasympatiske og sympatiske autonome ganglier. Noen blokkerer også ionkanalene i de autonome gangliene. Disse stoffene viser ingen selektivitet mot de parasympatiske eller sympatiske gangliene og er ikke effektive som nevromuskulære antagonister. Dermed blokkerer disse stoffene hele utgangen av det autonome nervesystemet ved nikotinreseptoren. Bortsett fra nikotin, er de andre stoffene nevnt i denne kategorien ikke-depolariserende, konkurrerende antagonister. Svarene til de ikke-depolariserende blokkere er komplekse og for det meste uforutsigbare. Derfor er ganglionisk blokkering sjelden brukt terapeutisk, men fungerer ofte som et verktøy i eksperimentell farmakologi.

A. Nikotin

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

en komponent av sigarettrøyk, nikotin , er en gift med mange uønskede handlinger. Det er uten terapeutisk fordel og er skadelig for helsen. Avhengig av dosen depolariserer nikotin autonome ganglier, noe som resulterer først i stimulering og deretter i lammelse av alle ganglier. De stimulerende effektene er komplekse og skyldes økt frigjøring av nevrotransmittere, på grunn av effekter på både sympatiske og parasympatiske ganglier. For eksempel kan forbedret frigjøring av dopamin og norepinefrin være forbundet med glede samt appetittundertrykkelse. Den generelle responsen til et fysiologisk system er en summering av de stimulerende og hemmende effektene av nikotin. Disse inkluderer økt blodtrykk og hjertefrekvens (på grunn av frigjøring av sender fra adrenerge terminaler og fra binyremargen) og økt peristaltikk og sekresjoner. Ved høyere doser faller blodtrykket på grunn av ganglionisk blokkering, og aktivitet i BÅDE GI-kanalen og blæremuskulaturen opphører.

Kolinerge Antagonister: NEVROMUSKULÆRE BLOKKERENDE MIDLER

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

disse legemidlene blokkerer kolinerg overføring mellom motoriske nerveender og nikotinreseptorer på skjelettmuskulaturen. De har noen kjemiske likheter Med ACH, og de virker enten som antagonister (ikke-depolariserende type) eller som agonister (depolariserende type) ved reseptorene på ENDEPLATEN TIL NMJ. Nevromuskulære blokkere er klinisk nyttige under operasjonen for å lette tracheal intubasjon og gi fullstendig muskelavslapping ved lavere anestetiske doser, noe som muliggjør raskere utvinning fra anestesi og reduserer postoperativ respirasjonsdepresjon.

a. Ikke-Depolariserende (konkurrerende) blokkere

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

det første stoffet kjent for å blokkere SKJELETT NMJ var curare , som innfødte Søramerikanske jegere I Amazonas-regionen pleide å lamme byttedyr. Utviklingen av stoffet tubocurarine fulgte, men det har blitt erstattet av andre midler med færre bivirkninger , som cisatracurium , pancuronium , rokuronium og vekuronium . De nevromuskulære blokkerende midlene har økt sikkerheten til anestesi betydelig, fordi mindre bedøvelse er nødvendig for å produsere muskelavslapping, slik at pasientene kan komme seg raskt og helt etter operasjonen. Nevromuskulære blokkere bør ikke brukes til å erstatte utilstrekkelig dybde av anestesi.

1. Virkningsmekanisme:

• ved lave doser: Nondepolariserende midler blokkerer konkurransedyktig ach ved nikotinreceptorene. Det vil si at de konkurrerer Med ach på reseptoren uten å stimulere den. Dermed forhindrer disse stoffene depolarisering av muskelcellemembranen og hemmer muskelkontraksjon. Deres konkurransedyktige virkning kan overvinnes ved administrering av kolinesterasehemmere, som neostigmin og edrofonium, som øker konsentrasjonen Av ACh i det nevromuskulære krysset. Anestesiologer benytter denne strategien for å forkorte varigheten av den nevromuskulære blokkaden. I tillegg vil muskelen ved lave doser reagere på direkte elektrisk stimulering fra en perifer nervestimulator i varierende grad, noe som gjør det mulig å overvåke omfanget av nevromuskulær blokade.
• ved høye doser: Ikke-Depolariserende midler kan blokkere ionekanalene til motorendeplaten. Dette fører til ytterligere svekkelse av nevromuskulær overføring, og reduserer dermed kolinesterasehemmeres evne til å reversere virkningen av de ikke-depolariserende blokkere. Med fullstendig blokkering reagerer muskelen ikke på direkte elektrisk stimulering.

2. Handlinger: Ikke alle muskler er like følsomme for blokkering av konkurrerende agenter. Små, raskt kontraherende muskler i ansikt og øye er mest utsatt og er lammet først, etterfulgt av fingre, lemmer, nakke og trunk muskler. Deretter påvirkes de intercostale musklene og til slutt membranen. Musklene gjenoppretter på omvendt måte.

3. Farmakokinetikk: alle neuromuskulære blokkerende midler injiseres intravenøst eller av og til intramuskulært siden de ikke er effektive oralt. Disse midlene har to eller flere kvaternære aminer i sin store ringstruktur som forhindrer absorpsjon fra tarmen. De trenger inn i membranene svært dårlig og går ikke inn i celler eller krysser blod-hjernebarrieren. Mange av stoffene metaboliseres ikke, og deres handlinger avsluttes ved omfordeling. For eksempel utskilles pancuronium uendret i urinen. Cisatracurium nedbrytes spontant i plasma og ved esterhydrolyse. Amino-steroidmedisinene vekuronium og rokuronium deacetyleres i leveren, og clearance kan forlenges hos pasienter med leversykdom. Disse stoffene utskilles også uendret i galle. Valget av en agent avhenger av ønsket utbrudd og varighet av muskelavslapping.

4. Bivirkninger: Generelt er disse midlene trygge med minimal bivirkninger.

5. Legemiddelinteraksjoner:

• Kolinesterasehemmere: Legemidler som neostigmin, fysostigmin, pyridostigmin og edrophonium kan overvinne virkningen av ikke-depolariserende nevromuskulære blokkere. Men med økt dosering kan kolinesterasehemmere forårsake en depolariserende blokk som følge av forhøyede ach-konsentrasjoner ved endplatemembranen. Hvis den nevromuskulære blokkeren har kommet inn i ionkanalen, er kolinesterasehemmere ikke like effektive for å overvinne blokkering.
• Halogenerte hydrokarbonanestetika: Legemidler som desfluran virker for å forbedre nevromuskulær blokade ved å utøve en stabiliserende virkning VED NMJ. DISSE midlene sensibiliserer NMJ til effekten av nevromuskulære blokkere.
• aminoglykosidantibiotika: Legemidler som gentamicin og tobramycin hemmer ach-frigjøring fra kolinerge nerver ved å konkurrere med kalsiumioner. De synergiserer med pancuronium og andre konkurrerende blokkere, og øker blokkaden.
• Kalsiumkanalblokkere: Disse midlene kan øke nevromuskulær blokade av konkurrerende blokkere.

B. Depolariserende midler

Fokus emne: Kolinerge Antagonister

Depolariserende blokkere virker ved å depolarisere plasmamembranen i muskelfiberen, som ligner virkningen Av ACh. Imidlertid er disse midlene mer motstandsdyktige mot nedbrytning av acetylkolinesterase (AChE) og kan dermed mer vedvarende depolarisere muskelfibrene. Succinylcholine er den eneste depolariserende muskelavslappende i bruk i dag.

• Virkningsmekanisme: Succinylkolin festes til nikotinreseptoren og virker som ACh for å depolarisere krysset. I motsetning Til ACh, som umiddelbart ødelegges Av AChE, fortsetter depolariseringsmiddelet ved høye konsentrasjoner i det synaptiske spaltet, forblir festet til reseptoren i relativt lengre tid og gir konstant stimulering av reseptoren. Depolariseringsmiddelet forårsaker først åpningen av natriumkanalen assosiert med nikotinreseptorene, noe som resulterer i depolarisering av reseptoren (Fase I). Dette fører til en forbigående tråkking av muskelen (fascikulasjoner). Fortsatt binding av depolariserende middel gjør reseptoren ute av stand til å overføre ytterligere impulser. Med tiden gir kontinuerlig depolarisering vei til gradvis repolarisering når natriumkanalen lukkes eller blokkeres. Dette medfører motstand mot depolarisering (Fase II) og slap lammelse.
• Handlinger: som med konkurrerende blokkere, er respiratoriske muskler lammet sist. Succinylcholine utgangspunktet produserer korte muskel fasciculations som forårsaker stølhet. Dette kan forebygges ved å administrere en liten dose av ikke-depolariserende nevromuskulær blokker før succinylkolin. Normalt er virkningsvarigheten av succinylkolin ekstremt kort, på grunn av rask hydrolyse av plasma pseudocholinesterase. Succinylkolin som kommer TIL NMJ metaboliseres imidlertid ikke Av AChE, slik at midlet kan binde seg til nikotinreseptorer, og omfordeling til plasma er nødvendig for metabolisme (terapeutiske fordeler varer bare i noen få minutter).
• Terapeutisk bruk: På grunn av sin hurtige virkningstid er succinylkolin nyttig når rask endotracheal intubasjon er nødvendig under induksjon av anestesi (en rask virkning er viktig hvis aspirasjon av mageinnhold skal unngås under intubasjon). Det brukes også under elektrokonvulsiv sjokkbehandling.
• Farmakokinetikk: Succinylkolin injiseres intravenøst. Den korte virkningsvarigheten skyldes omfordeling og rask hydrolyse av plasma pseudocholinesterase. Derfor er det noen ganger gitt ved kontinuerlig infusjon for å opprettholde en lengre varighet av effekt. Legemiddeleffekter forsvinner raskt ved seponering.

5. Bivirkninger:

• Hypertermi: Succinylkolin kan potensielt indusere malign hypertermi hos følsomme pasienter.
• Apnea: administrasjon av succinylkolin til en pasient som er mangelfull i plasmakolinesterase eller som har en atypisk form av enzymet, kan føre til langvarig apnø på grunn av lammelse av membranen. Den raske utgivelsen av kalium kan også bidra til langvarig apnea hos pasienter med elektrolyttforstyrrelser som får dette stoffet. Hos pasienter med elektrolyttforstyrrelser som også får digoksin eller diuretika (for eksempel hjertesviktpasienter) bør succinylkolin brukes med forsiktighet eller ikke i det hele tatt.
• Hyperkalemi: Succinylkolin øker kaliumfrigivelsen fra intracellulære butikker. Dette kan være spesielt farlig i brenne pasienter og pasienter med massiv vevsskade der kalium har blitt raskt tapt fra cellene.