Behandling af Depression hos patienter med epilepsi

US Pharm. 2012;37(11):29-32.

abstrakt: Depression er mere udbredt hos patienter med epilepsiend i den generelle befolkning. Tilstanden forbliver underdiagnosticeretpå grund af underrapportering af tegn og symptomer. En anden grund til manglende behandling er troen på, at antidepressiva har proconvulsantvirkninger. Mange antidepressiva er kendt for at sænke anfaldstærsklen;data indikerer imidlertid, at antidepressiva ved lave doser besidder antikonvulsive egenskaber. Bevis tyder også på, at når anantidepressiv anvendes inden for dets terapeutiske dosisområde, er risikoen forantidepressiv aktivitet lav. Når du vælger et antidepressivt middel til brug i apatient med epilepsi, bør klinikeren nøje overveje lægemiddelinteraktioner mellem antiepileptika og antidepressiva. Generelt betragtes selektive serotoningenoptagelsesinhibitorer som førstelinjeterapi. Effekten af antidepressiva hos epilepsipatienter kan forbedres med understøttende terapi eller psykoterapi.

forekomsten af depression er signifikant højere hos epilepsipatienter end i den generelle befolkning. Depression er den mest almindeligekomorbid lidelse hos patienter, der lider af epilepsi, og det er merehyppig og alvorlig hos epilepsipatienter end hos patienter med kronisklidelser eller neurologiske tilstande. Forekomsten og udbredelsen afdepression i epilepsipopulationen er vanskelig at fastslå, hovedsageligpå grund af underrapportering og underdiagnose af depressivesymptomer. Derudover giver de forskellige metoder og prøvepopulationer, der anvendes på tværs af undersøgelser, drastisk forskellige undersøgelseskonklusioner.1,2

sammenlignet med den generelle befolkning er depressionshastigheden hos patienter med tilbagevendende anfald 20% Til 55%.1 hos patienter med kontrolleret epilepsi er depressionshastigheden 3% til 9%.1fællesskabsbaserede undersøgelser af epilepsipopulationer rapporterer depressionshastigheder på 9% til 22%, og hospitalsbaserede prøver rapporterer meget højere satser(27% -58%).2 sundhedsrelateret livskvalitet er dårligere indlagte patienter med tilbagevendende anfald sammenlignet med dem, der ikke havde nogen anfaldepisoder i de sidste mange år.3 sammenlignet med patienterder ikke havde anfald i det foregående år, er patienter med tilbagevendende anfald fem gange mere tilbøjelige til at opleve depression.3ubehandlet depression kan føre til en øget risiko for selvmord, hvilket eren af de vigtigste dødsårsager hos epilepsipatienter.4 selvmord hos patienter med epilepsi anslås at være omkring 10 gange højere end i den generelle befolkning.1

patologi og diagnose

epilepsi defineres som forekomsten af to uprovokerede anfald adskilt med 24 timer.5A anfald skyldes en forstyrrelse af elektrisk aktivitet ihjerne, der fører til ændringer i opmærksomhed og/eller patientadfærd.5,6 i epilepsi forårsager permanente ændringer i hjernevævhyperekspression af hjernen, som igen udsender unormale signaler, somkan føre til uforudsigelige anfald.5

som tidligere nævnt er den mest almindelige comorbid lidelse i epilepsi depression.1 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fjerde udgave (tekstrevision), definerer major depressiv lidelse (MDD) som en eller flere større depressiveepisoder (2 ugers deprimeret humør eller tab af interesse ledsaget af yderligere symptomer på depression, f.eks. vægt/appetitændringer,søvnforstyrrelser, psykomotoriske symptomer, træthed, følelser af værdiløshed, udøvende funktionsunderskud, selvmordstanker).7symptomerne skal medføre væsentlig forringelse af de sociale, erhvervsmæssige eller andre vigtige funktionsområder, og de kan ikke tilskrives et stofs psykologiske virkninger eller dødsfald.

ændringer i serotonin og noradrenalin spiller en nøglerolle i patologien for MDD og epilepsi.1selvom den nøjagtige patologi er ukendt, involverer MDD catecholaminer(dopamin, noradrenalin og serotonin) og neurotransmittere (glutamat og gamma-aminosmørsyre ).8 tilsvarende i epilepsi, tidsmæssige ubalancer mellem de vigtigste neurotransmittere(f. eks glutamat) og catecholaminer (f. eks., serotonin) øgerisikoen for anfald hos modtagelige patienter.5 Desuden har nedsat catecholaminfunktion (serotonerg og noradrenerg) vist sig at forværre anfaldets sværhedsgrad i nogle dyremodeller.1

Depressive symptomer skal klassificeres efter deres forekomst i forhold til anfaldsdebut.4i preictal depression forekommer det deprimerede humør timer til dage priorto en anfaldsepisode og lindres ved begyndelsen af kramper.9i iktal depression, som ofte beskrives som en aura, der betyderanfald, forekommer det deprimerede humør minutter før begyndelsen af et komplekst partielt anfald.4 Nogle patienter ser preictal andictal depression som et advarselstegn på anfald, der giver dem mulighed for at informereandre og flytte til et sikkert sted.9 Postictal depressioner kendetegnet ved et deprimeret humør, der udvikler timer til dagefølger en anfaldsepisode. Interictal depression har tendens til at præsentere somkronisk depression hos epilepsipatienter.4

risiko for anfald med antidepressiva

mange antidepressiva er kendt for at sænke anfaldstærsklen, somkan igen fremkalde anfald hos patienter, især dem der alleredehar prædisponerende risikofaktorer for anfald. Mekanismen ved hvilkenantidepressiva forårsager anfald er ikke fuldt ud forstået.10i første omgang blev det antaget, at fordi antidepressiva hæmmer serotoninog/eller norepinephrin genoptagelse, var de konvulsive egenskaber sekundæretil de antidepressive virkninger. Dette har siden vist sig at være usandsynligt, og faktisk tegner sig for de antikonvulsive egenskaber afantidepressiva ved lavere doser. For eksempel har amitriptylin i eksperimentelle indstillinger vist sig at reducere spidsaktivitet ved laverekoncentrationer.11,12 Andre foreslåede mekanismer for de krampestillende egenskaber ved antidepressiva omfatter virkninger påglutamatergisk, Gabaergisk og histaminerg neurotransmission, Gproteinkoblede K+–kanaler og hjerneafledt neurotrofaktor. Data er utilstrækkelige til at afgøre, om disse foreslåede mekanismer er den endelige årsag til de krampagtige egenskaber hos antidepressiva.11

det første antidepressive middel, der blev rapporteret at forårsage anfald hos patienter, der blev behandlet for depressiv sygdom, var imipramin, et tricyklisk antidepressiv (TCA).11 ved terapeutiske doser er TCA ‘ ernes anfaldshastighed varierer fra 0,4% til 2%. Generelt bør risikoen værebetragtes ens i hver af TCA ‘ erne.10 tetracyclicantidepressiva (TeCAs) Maprotilin og amoksapin er blevet forbundet med en højere grad af anfald. Postmarketingdata viste, atmaprotilin havde et stærkt dosis-effekt-forhold, og som følge heraf blev det terapeutiske dosisinterval sænket (maksimalt 225 mg/dag). Monoaminoksidasehæmmere menes at have en relativt lav risiko foranfald. Tracodon anses for at have en lav risiko for anfald,selv om anfald er blevet rapporteret med dets anvendelse.10ny generation antidepressiva betragtes som sikre og mere tolerable.Forekomsten af anfald for nyere generation af antidepressiva er lavereend for TCA ‘er og Teca’ er (0% -0,4%).10 risikoen for anfald med de nyere antidepressiva er blevet undersøgt i flere anmeldelser og forskningsartikler (tabel 1).10,13,14 faktorer, der påvirker risikoområdet, er dosis og prædisponerende faktorer.10

en gennemgang vurderede antallet af rapporterede kramper forbundet medantidepressiva og andre neuroleptiske midler i VigiBase, verdensundhedsorganisationens database over bivirkninger (ADR), mellem 1986 og 2006.15 procentdelen af rapporter for antidepressiver og kramper varierede fra 1,23% til 14,43%; det højeste beløb blev indberettet for Maprotilin (14,43%) efterfulgt af escitalopram (9,78%), bupropion (9,48%), amoksapin (8,74%), trimipramin (5,69%) ogclomipramin (5,6%).15 en begrænsning af Vigibasedataene er, at der ikke er etableret en årsagssammenhæng mellem lægemidlet og den indberettede ADR; i stedet tjener rapporten som et middel til tidlig påvisning af ADR ‘ er.15

en analyse af FDA Summary Basis of Approval (SBA) rapporter for alle antidepressiva godkendt mellem 1985 og 2004 blev udført.16 (SBA-rapporten er en gennemgang af prækliniske og kliniske data fra adrugs nye lægemiddelapplikation.) Bupropion ir havde den højeste forekomst af anfald (0,6%) efterfulgt af citalopram (0,3%); forskelle mellem Deandre antidepressiva var ikke signifikante.16

farmakologisk behandling

ved behandling af en patient med epilepsi og depression bør den førsteprioritet være at opnå optimal kontrol med anfald ved hjælp afpassende antikonvulsiv behandling.2 Nogle antikonvulsiva, såsom valproat, lamotrigin og gabapentin, hardemonstreret humørforbedring hos patienter med epilepsi. De har også vist effektivitet til forebyggelse af maniske og depressive episoder hos bipolarpatienter.2 Disse lægemidler kan således være gavnlige for epilepsipatienter, der lider af depression.

før påbegyndelse af behandling af depression hos en patient medepilepsi, er det vigtigt at fastslå, at de depressive episoder erikke forårsaget af ændringer i det antiepileptiske lægemiddelregime. For eksempel seponering af valproinsyre eller lamotrigin—som allehar humørstabiliserende egenskaber-kan føre til depressive episoder.1i sådanne tilfælde kan genindførelse af det antiepileptiske eller initierende amodestabiliserende middel være tilstrækkeligt til at opnå en euthymisk tilstand.1 et andet eksempel ville være en patient, der oplever en depressiv episodeaffølgende introduktion eller trinvis dosering af et antiepileptikum med kendte negative psykotrope egenskaber. Sænkning af doseringen ellerfjernelse af lægemidlet, hvis det er muligt, vil føre til symptom remission.1Men hvis en patient tager et antiepileptikum, der har negativepsykotropiske egenskaber (f. eks., phenobarbital, primidon,tiagabin, topiramat,vigabatrin) men er kendt for at give overlegen anfaldskontrol, kan den depressive episode behandles med en selektiv serotoninreuptake inhibitor (SSRI), såsom sertralin eller paroksetin.4

det valgte lægemiddel til behandling af depression hos en patient med epilepsiafhænger af de mest fremtrædende depressive symptomer patienten udviser såvel som lægemidlets virkning, interaktion medantiepileptika og ADR-profil.9 effektiv antidepressivbehandling kan indirekte forbedre anfaldskontrollen på grund af det faktum, at tilstrækkeligt behandlede patienter har forbedret søvnmønstre og er mereherent til deres antiepileptiske lægemiddelregime.17 generelt betragtes SSRI ‘ er som førstelinjebehandling hos patienter, der oplever depression og krampeanfald (tabel 2).2sri ‘ er vil sandsynligvis ikke forværre anfaldets indtræden, er mindre tilbøjelige til at resultere i død efter en overdosis og har en god ADR-profil.4 TCA ‘ er har også vist god klinisk respons i behandlingen af depression hos epilepsipatienter (tabel 2).9 TCA ‘ er har en lav risiko for forværring af anfald, når de anvendes inden for terapeutisk rækkevidde.2 på grund af potentielle kardiotoksiske virkninger og alvorlige komplikationer, der opstår ved overdosering, anvendes TCA ‘ er anden linje.1 For at mindske risikoen for tilbagefald skal behandlingen fortsættes i 4 måneder efter, at de sidste symptomer på depression aftager.9

ikke-farmakologisk behandling

Depressive reaktioner kan behandles med understøttende terapi,rådgivning og rehabilitering. Støttende terapi bør tilbydes tilpatienter, der nyligt er diagnosticeret med epilepsi, såvel som til deres familiemedlemmer.9 støttende terapi vil hjælpe med at uddanne patienter ogderes familiemedlemmer om epilepsi og bestemme en patients sindstilstand med hensyn til og følelsesmæssig reaktion på lidelsen. Derudover kan understøttende terapi hjælpe med at eliminere misinformation om epilepsi oglære patienter og deres familier hvordan man skal klare.9 mere alvorligereaktioner kan kræve psykoterapi (f.eks. kognitiv adfærdsterapi), som kan forbedre en patients mestringsevner.9 i nogle tilfælde, hvor en patient ikke reagerer på antidepressiva, eller i en situation, hvor antidepressiv brug øger patientens risiko for anfald, kan elektrokonvulsiv terapi (ECT) anvendes som alternativbehandling. ECT har vist sig at være veltolereret blandt epilepsypatienter.4

lægemiddelinteraktioner

de fleste antidepressiva hæmmer et eller flere CYP450-isosymer og metaboliseres i leveren.2ssris ‘ hæmning af P450 kan resultere i toksiske niveauer af antiepileptika, såsom phenytoin, phenobarbital og carbamasepin. Der blev observeret forhøjede niveauer af carbamasepinniveauer, når lægemidlet blev givet sammen med fluoksetin, fluvoksamin eller nefasodon.2 samtidig administration affluoksetin og carbamasepin kan føre til toksisk serotoninsyndrom, somer karakteriseret ved ukontrollabel rystelse, agitation,inkoordination, rastløshed i fødderne, når de sidder, ufrivilligesammentrækninger, der udvikler sig til myoklonisk-lignende benbevægelser oghyperrefleksi.9 SSRI citalopram har ingen farmakokinetiske interaktioner med antiepileptika og kan derfor anvendes som et alternativ.4

antiepileptika såsom phenytoin, phenobarbital og primidon er potente CYP450-induktorer.2 et resultat af denne inducerende virkning er den accelererede metabolisme af antidepressiva.4 denne accelererede metabolisme forekommer især i TCA-klassen og i paroksetin.2,9 den inducerende virkning reduceres imidlertid signifikant med de nyeantiepileptika (f.eks. gabapentin, lamotrigin, levetiracetam).4

nogle antidepressiva (f.eks. SSRI ‘ er) og antiepileptika (f. eks.2 Dette kan føre til døsighed i dagtimerne og/eller nedsat psykomotorisk funktion hos patienten.9

konklusion

Depression er en almindelig comorbiditet hos patienter med epilepsi.1selvom mekanismen ikke er fuldt ud forstået, er antidepressiva forbundet med at sænke anfaldstærsklen, hvilket kan inducere ellerprovokere anfald, især hos dem med en disponeret risiko. Som resultat, ordinerende læger kan være tøvende med at bruge antidepressiva i epilepsypatienter. Yderligere forskning har vist,at antidepressiva ved lavere doser har antikonvulsive egenskaber, og at vedterapeutiske doser er risikoen for anfaldsaktivitet minimal. Det foreslås, at patienter med epilepsi og depression behandles medpsykoterapi; hvis medicin er indiceret, betragtes SSRI ‘ er generelt som første linje på grund af deres sikkerhed, tolerabilitet og ADRprofile. ECT er en levedygtig behandlingsmulighed for patienter med svær depression og epilepsi, der ikke er i stand til at tage antidepressiva. Ved valg af et antidepressivt middel,der skal anvendes til en patient med epilepsi, bør der tages hensyn til lægemiddelinteraktioner med antiepileptika, potentialet for anfaldsaktivitet ogfremragende depressive symptomer udstillet af patienten.