Nyfødt screening af medfødt binyrehyperplasi / endocrinolog Karrus, Diabetes y Nutrici Karrus (engelsk Red.)

medfødt adrenal hyperplasi (CAH) er en autosomal recessiv arvelig lidelse på grund af steroidproduktionsmangel. Femoghalvfems procent af alle sådanne hyperplasier kan henføres til 21-hydro-hydroksylase (21ohd, omim #201910) mangel. Faldet i cortisolsyntese forårsager en stigning i ACTH, med akkumulering af 17-hydroksyprogesteron (17ohp), en metabolit forud for punktet af ensymatisk blok. Hvis aldosteronmangel påvirker aldosteronproduktionsvejen, forekommer en ændring af vand-elektrolytbalancen. Blok giver anledning til en stigning i binyren androgensyntese, som er en metabolisk vej, der ikke påvirkes af en sådan mangel.1

Klinisk er sygdommen klassificeret i to former: klassisk og ikke-klassisk. De klassiske former er igen opdelt i to præsentationer: med elektrolyttab (EL) og den enkle viriliserende form (SV).

en overdreven androgenforøgelse i den tidlige fosterperiode giver anledning til virilisering af de ydre kønsorganer hos kvinder. Graden af virilisering er variabel i sådanne tilfælde (Prader klassificering). Macrogenitosomia kan udvikle sig hos mandlige fostre, men ikke i alle tilfælde.

elektrolyttab forekommer hos 75% af patienterne med klassiske former for lidelsen. De berørte nyfødte spædbørn lider progressiv anoreksi, manglende vægtforøgelse, svækkelse, polyuri og opkastning. Hypotonisk dehydrering, kardiogent shock og død opstår, hvis tilstanden ikke genkendes tilstrækkeligt, og behandlingen gives straks. Elektrolytkrisen manifesterer sig mellem dag 5 og 10 i livet. Behandling i form af hydrocortison bør påbegyndes straks for at erstatte den fysiologiske sekretion af glukokortikoider og mineralocorticoider og undgå elektrolyttab.

forekomsten af sygdommen (klassiske former) varierer mellem 1/10.000 og 1/20.000 afhængigt af den betragtede befolkning.2

den tidlige påvisning af de klassiske præsentationer af CAH overvejes i nyfødte screeningsprogrammer (NSP ‘ er) i mange lande og er baseret på de klassiske NSP-inklusionskriterier. Disse kriterier, der er oprettet af Junger og Junger,3 forbliver gyldige i dag og kan opsummeres i form af fire hovedpunkter:

• 1

  sygdommen forårsager alvorlig sygelighed (med mulig død) og klinisk er ikke let genkendelig i nyfødtperioden.

• 2

  effektiv, øjeblikkelig og let administreret behandling er tilgængelig. Tilstrækkelig medicinsk intervention reducerer sygelighed og de mulige tilknyttede handicap.

• 3

  hyppigheden af sygdommen er relativt høj (>1/10,000-1/15,000).

• 4

  der kræves en screeningsparameter og en følsom og specifik analyseprocedure, der er enkel, pålidelig, hurtig og billig.

nyfødte screeningsprogrammer betragtes som et væsentligt element i folkesundheden og søger at tillade presymptomatisk identifikation af visse endokrine-metaboliske lidelser baseret på brugen af tests, der kan anvendes på hele befolkningen, der udsættes for screening. Tidlig påvisning, tilstrækkelig medicinsk intervention og øjeblikkelig behandling undgå neurologisk skade, reducere sygelighed og dødelighed og mindske de mulige tilknyttede handicap.

nyfødte screeningsprogrammer skal tydeligt identificeres i Folkesundhedspolitikkerne i de forskellige spanske autonome samfund. Folkesundhedsmyndighederne har en afgørende rolle i promoveringen af disse programmer vedrørende beslutninger og planlægning og er nødt til at tage en række væsentlige aspekter i betragtning: 1) tilvejebringelse af information rettet mod forældre om målene, de sygdomme, der er inkluderet i programmet, de udførte tests og fordelene ved screening for det nyfødte spædbarn; 2) tilgængeligheden af et nyfødt Screeningslaboratorium; 3) tilgængeligheden af et differentieret Diagnoselaboratorium og 4) integrationen af kliniske overvågningsenheder for at fuldføre og validere fordelene ved programmet. Derudover bør NSP ‘ erne finansieres globalt af de tilsvarende autonome samfund.

målene med den tidlige påvisning af CAH er:

• 1

  at identificere de alvorlige klassiske former for sygdommen, undgå udvikling af svær dehydrering, chok og død, især hos mandlige spædbørn med elektrolyttab (EL).

• 2

  for at undgå forkert kønsbetegnelse hos nyfødte piger med stærkt viriliserede kønsorganer og de resulterende følgevirkninger.

• 3

  at opdage simple viriliserende former (SV) for at undgå hyperandrogenisering.

fordelene ved screening for CAH viser, at:

• 1

  patientens overlevelse er forbedret. I lande, hvor screening af nyfødte for CAH ikke er tilgængelig, er den rapporterede forekomst af lidelsen højere hos piger end hos drenge.4

• 2

  Hyponatræmi, som på lang sigt forårsager mentale handicap og indlæringsproblemer, undgås.

• 3

  forkert kønsbetegnelse kan afhjælpes hurtigere.

detektion er baseret på måling af 17ohp i kapillære blodprøver opnået fra patientens hæl og imprægneret i blottingpapir ved 48 timers levetid. Testen er baseret på tidsopløst fluorescensimmunoassay (AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Hvert laboratorium skal etablere sine egne afskæringspunkter i henhold til den involverede målpopulation, stratificeret efter svangerskabsuge og køn. Statistisk signifikante kønsforskelle i 17ohp-niveauer observeres hos spædbørn født til termin.

den akutte behandling af patienter med elektrolyttab (EL) kræver en klinisk overvågningsenhed inklusive børnelæger med ekspertise i denne sygdom samt en intensivafdeling, hvor spædbørnene kan indlægges, hvis det er nødvendigt.

i Spanien har effektiviteten/effektiviteten2-og omkostningseffektivitetsundersøgelser5 genereret beviser til fordel for indførelsen af screening for CAH, selvom der også er nogen tvivl.

beviset til fordel for screening er som følger:

• 1

  Adrenalkriser undgås i El-former for sygdommen.

• 2

  forkert kønsbetegnelse undgås.

• 3

  Hyponatræmi er mindre udtalt i tilfælde påvist gennem screening.

• 4

  hospitalets adgangstid er forkortet.

• 5

  Screening for CAH er omkostningseffektiv i betragtning af en vilje til at betale 30.000 kg/Kali (kvalitetsjusterede leveår opnået).

• 6

  hvis man antager en klinisk følsomhed på 85% for sygdommens EL-former i fravær af screening, er det muligt at anbefale inkludering af CAH i de spanske NSP ‘ er.

tvivl om screening:

• 1

  latenstiden for sygdommen kræver en kort responstid. De NSP ‘ er, der inkluderer denne sygdom, skal opfylde kvalitetsstandarderne og optimere responstiden og sikre, at sagsdetektering finder sted i den første uge af livet (7-8 dage) for at programmet skal være effektivt.

• 2

  Cut-off point og procent falsk-positive resultater. Overholdelse af kvalitetskriterierne inkluderer tilgængeligheden af proprietære afskæringspunkter etableret i henhold til svangerskabsuge og køn. Dette gør det muligt at reducere antallet af falsk-positive tilfælde og øge testens positive prædiktive værdi.

dødeligheden på grund af binyrekriser hos ikke-screenede patienter varierer mellem 4 og 11,9%.6 de fleste tilfælde, der opdages gennem screening, er allerede hjemme, når diagnosen er etableret, og berørte mænd er de patienter, der har størst risiko.

den tidlige påvisning af CAH anbefales internationalt med et bevis på 1/++.7

medfødt adrenal hyperplasi er en af kandidatsygdomme til inklusion i7,8 NSP ‘ er. I Spanien har decentraliseringen af folkesundheden, hvor de tilsvarende kompetencer er de autonome samfunds ansvar, muliggjort inkorporering gennem årene af nye programmer til tidlig påvisning, der adskiller sig med hensyn til rækkevidden af sygdomme, der udsættes for screening. Madrid-samfundet indarbejdede den tidlige opdagelse af CAH til sin NSP i 1990. Fra starten til December 2016 var i alt 1.661.554 nyfødte spædbørn blevet analyseret med påvisning af 79 tilfælde af klassisk CAH (EL+SV), hvor forekomsten af sygdommen var 1/21.032.

på nuværende tidspunkt (2017) er screening for CAH blevet introduceret i 6 autonome samfund, der dækker 29,8% af alle nyfødte spædbørn. Hjemmesiden for den spanske nyfødte Screeningsforening (Asociaci Kurstn Espa Kurtola de Cribado Neonatal) 9 rapporterer aktiviteten hos de nyfødte Screeningscentre. Mellem introduktionen af CAH-screening og December 2016 (data, der afventer inkorporering på hjemmesiden), var i alt 3.086.015 nyfødte spædbørn blevet analyseret med en estimeret forekomst af de klassiske former for sygdommen (EL+SV) på 1/21.732. Der kan være en grad af undervurdering i disse data, da positive tilfælde, der ikke udviser neonatale kliniske manifestationer (SV-former hos mænd; se nedenfor) er ikke inkluderet.

bidrag fra CYP21A2-genotypebestemmelse til nyfødt screening af medfødt binyrehyperplasi

genetisk analyse er et diagnostisk bekræftelsesværktøj til monogene sygdomme, der er kendetegnet ved en stærk genotype/fænotype-korrelation. En sådan analyse kan desuden udelukke sygdommen, hvis der kan garanteres et højt diagnostisk udbytte uden data om usikker fortolkning (Se bilag 1 til det supplerende materiale). Da CAH blev inkorporeret i screening, blev dets molekylære grundlag ikke fuldt ud forstået; ændringer af CYP21A2-genet (NM_000500) begyndte at blive beskrevet i 1990,10, hvilket afslørede, at en række ændringer tillod karakterisering af de mangelfulde alleler med god genotype/klinisk korrelation i vores befolkning også.11 sammenlignet med bestemmelsen af 17OHP, som i perinatalperioden forstyrres af binyrens umodenhed, stresssituationer osv. genotypebestemmelse anerkendes som en hjælp til behandling af patienter med CAH, også i forbindelse med screening af nyfødte.12,13

selvom 17ohp er den anvendte markør, kan andre defekter også detekteres, herunder dem, hvor de implicerede ensymer er placeret ud over niveauet af metabolitten. Vi har fundet mindst 8 tilfælde i litteraturen, hvoraf den seneste blev offentliggjort i 2016.14 denne kapacitet er en fordel, da den Letter påvisning af andre sjældnere former for CAH, selvom det også er tegn på eksistensen af analytisk interferens. Falsk-positive resultater i direkte immunoassays er en anerkendt kendsgerning i perinatale prøver.15,16

i en recessiv sygdom anses genotypebestemmelse for at udelukke lidelsen i >95% af tilfældene, forudsat at den omfatter ikke mindre end 80% af de kausale ændringer i den analyserede population (to alleler, der skal karakteriseres, 0,2 kr.0,2=0,04; CFTR

genotypebestemmelse inkluderet i screeningen for cystisk fibrose, CYP21A2 giver den fordel, at et begrænset batteri af hyppige ændringer (punktændringer og sletninger) er) garanterer større dækning (>90%) med en mindre frekvens af bærere. Ulemperne ved CYP21A2 er kompleksiteten af locus, der skal analyseres, dårlig tilpasningsevne til højtydende teknikker og behovet for erfaring med dette konkrete locus.15,17-22 CYP21A2-locus inkluderer et pseudogen, der er kendetegnet ved forudeksistensen af de fleste årsagsmutationer, og der er komplekse omlejringer i de normale og muterede alleler.

en analyse rettet mod de klinisk validerede hyppige CYP21A2-ændringer giver fordelen ved at undgå usikkerhed (polymorfier og sjældne varianter af usikker fortolkning) og derved lette udelukkelsen af sygdommen. Vi skal sikre den krævede dækning, især i forhold til alvorlige mutationer,18,19,21 med korrekt karakterisering af allelerne11,17-20 (se Bilag 2 til det supplerende materiale).

nytten af at analysere CYP21A2 blev demonstreret23 ved overvågning af 76 positive tilfælde i det nyfødte screeningsprogram for Cah i Madrid-regionen; 43 patienter, hvor sygdommen endelig blev kasseret, og som blev klassificeret som forbigående 17ohp-forhøjelser, havde givet negative resultater i CYP21A2-genotypebestemmelse. Normalisering af 17ohp-bestemmelserne blev først opnået efter 6 måneder i 50% af tilfældene og efter et år i resten. Af de 33 tilfælde, hvor CYP21A2 viste sig at være positiv, var 24 patienter med klassiske sygdomsformer, mens 9 også var Cah-tilfælde, dog af en “kryptisk” karakter i den nyfødte periode (viriliserende tilfælde hos mænd og ikke-klassiske former i begge køn); genotypebestemmelse havde korrekt klassificeret disse patienter. I den globale serie af positive tilfælde ved screening, som vi hidtil har været i stand til at analysere (176 tilfælde i Madrid og 41 fra andre autonome samfund), svarede 47 til klassiske sygdomsgenotyper (16 SV), mens 170 viste sig at være negative for de klassiske former: 25 ikke-klassiske præsentationer og 145 negative tilfælde (6 bærere af milde ændringer, 3 bærere af svære mutationer,22 og 6 tilfælde, der præsenterer en falsk alvorlig allel med genduplikation inklusive S.Gln319h20).

CYP21A2-genotypen giver meget information om CAH og kan bruges i de positive tilfælde af screening af nyfødte (med eller uden kliniske manifestationer) til at kassere, bekræfte og klassificere sygdommen. Ekspertanalyse og fortolkning er imidlertid påkrævet i betragtning af locus ‘ særlige egenskaber.