Nyfødt screening av medfødt adrenal hyperplasi | Endokrinologí, Diabetes y Nutrició (norsk ed.)

Medfødt adrenal hyperplasi (CAH) er en autosomal recessiv arvelig lidelse på grunn av steroid produksjon enzym mangel. Nittifem prosent av alle slike hyperplasier kan tilskrives 21-α-hydroksylase (21ohd, OMIM #201910) mangel. Reduksjonen i kortisolsyntese forårsaker en økning I ACTH, med akkumulering av 17-hydroksyprogesteron (17ohp), en metabolitt som går foran enzymatisk blokk. Hvis enzymmangel påvirker aldosteronproduksjonsveien, oppstår en endring i vann-elektrolyttbalansen. Den enzymatiske blokken gir opphav til en økning i binyrene androgen syntese, som er en metabolsk vei som ikke påvirkes av en slik mangel.1

Klinisk er sykdommen klassifisert i to former: klassisk og ikke-klassisk. De klassiske formene er i sin tur delt inn i to presentasjoner: med elektrolyttap (EL) og den enkle viriliserende formen (SV).

en overdreven androgenøkning i tidlig fosterperiode gir opphav til virilisering av de ytre kjønnsorganene hos kvinner. Graden av virilisering er variabel i slike tilfeller (Prader klassifisering). Makrogenitosomi kan utvikles hos mannlige foster, men ikke i alle tilfeller.

Elektrolyttap forekommer hos 75% av pasientene med klassiske former for lidelsen. De berørte nyfødte spedbarnene lider av progressiv anoreksi, mangel på vektøkning, svekkelse, polyuri og oppkast. Hypoton dehydrering, kardiogent sjokk og død resultat hvis tilstanden ikke er tilstrekkelig anerkjent og behandling gitt umiddelbart. Elektrolyttkrisen manifesterer seg mellom dag 5 og 10 i livet. Behandling i form av hydrokortison bør startes umiddelbart for å erstatte den fysiologiske sekresjonen av glukokortikoider og mineralokortikoider, og unngå elektrolyttap.

forekomsten av sykdommen (klassiske former) varierer mellom 1/10 000 og 1/20 000,avhengig av populasjonen som vurderes.2

tidlig påvisning av de klassiske presentasjonene AV CAH vurderes i De Nyfødte Screeningprogrammene (Nsp) i mange land, og er basert på de klassiske nsp-inklusjonskriteriene. Disse kriteriene, etablert Av Wilson og Junger,3 fortsatt gyldig i dag, og kan oppsummeres i form av fire hovedpunkter:

• 1

  sykdommen forårsaker alvorlig sykelighet (med mulig død), og klinisk er ikke lett gjenkjennelig i nyfødtperioden.

• 2

  Effektiv, umiddelbar og lett administrert behandling er tilgjengelig. Tilstrekkelig medisinsk inngrep reduserer sykelighet og mulige tilknyttede funksjonshemninger.

• 3

  hyppigheten av sykdommen er relativt høy (>1/10,000-1/15,000).

• 4

  det kreves en screeningsparameter og en sensitiv og spesifikk analyseprosedyre som er enkel, pålitelig, rask og billig.

Nyfødtscreeningsprogrammer anses som et vesentlig element I Folkehelsen, og søker å tillate presymptomatisk identifisering av visse endokrine metabolske sykdommer basert på bruk av tester som kan brukes på hele befolkningen utsatt for screening. Tidlig oppdagelse, adekvat medisinsk intervensjon og umiddelbar behandling unngå nevrologiske skader, redusere sykelighet og dødelighet, og redusere mulige tilknyttede funksjonshemninger.

Nyfødte Screeningsprogrammer bør være tydelig identifisert I Folkehelsepolitikken til de ulike spanske Autonome Samfunnene. Helsemyndighetene har en avgjørende rolle i å fremme disse programmene, når det gjelder beslutninger og planlegging, og må ta hensyn til en rekke viktige aspekter: 1) tilveiebringelse av informasjon rettet mot foreldre om målene, sykdommene som inngår i programmet, de utførte testene og fordelene ved screening for det nyfødte barnet; 2) tilgjengeligheten Av Et Nyfødt Screeninglaboratorium; 3) Tilgjengeligheten Av Et Differensialdiagnostikklaboratorium; og 4) integrering Av Kliniske Overvåkingsenheter for å fullføre og validere fordelene med programmet. I tillegg bør Nspene finansieres globalt av de tilsvarende Autonome Samfunnene.

målene for tidlig påvisning AV CAH er:

• 1

  å identifisere de alvorlige klassiske former av sykdommen, unngå utvikling av alvorlig dehydrering, sjokk og død, spesielt hos mannlige spedbarn med elektrolyttap (EL).

• 2

  for å unngå feil kjønnsbetegnelse hos nyfødte jenter med svært viriliserte kjønnsorganer og de resulterende følgene.

• 3

  å oppdage enkle viriliserende former (SV) for å unngå hyperandrogenisering.

fordelene med screening for CAH viser at:

• 1

  pasientens overlevelse er forbedret. I land der nyfødt screening for CAH ikke er tilgjengelig, er den rapporterte forekomsten av sykdommen høyere hos jenter enn hos gutter.4

• 2

  Hyponatremi, som på lang sikt forårsaker psykiske funksjonshemninger og læringsproblemer, unngås.

• 3

  Feil kjønnsbetegnelse kan løses raskere.

Deteksjon er basert PÅ måling AV 17ohp i kapillære blodprøver oppnådd fra pasientens hæl og impregnert i blottpapir ved 48h av livet. Testen er basert på tidsoppløst fluorescensimmunoassay(AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Hvert laboratorium må etablere sine egne avskjæringspunkter i henhold til målpopulasjonen som er involvert, stratifisert i henhold til svangerskapsuker og kjønn. Statistisk signifikante kjønnsforskjeller i 17ohp nivåer er observert hos spedbarn født til termin.

akutt behandling av pasienter med elektrolyttap (EL) krever En Klinisk Overvåkingsenhet inkludert barneleger med kompetanse i denne sykdommen, samt En Intensivavdeling hvor spedbarnene kan bli tatt opp, om nødvendig.

I Spania har effekt/effektivitet2 og kostnads/effektivitetsstudier laget5 generert bevis til fordel for innføring av screening FOR CAH, selv om det også er noen tvil.

bevisene til fordel for screening er som følger:

• 1

  Adrenal kriser unngås I EL former av sykdommen.

• 2

  Feil kjønnsbetegnelse unngås.

• 3

  Hyponatremi er mindre uttalt i tilfeller oppdaget ved screening.

• 4

  sykehusopptakstiden er forkortet.

• 5

  Screening FOR CAH er kostnadseffektivt gitt en vilje til å betale 30.000 hryvnias / QALY (kvalitetsjusterte oppnådde leveår).

• 6

  Forutsatt en klinisk følsomhet på 85% FOR EL-sykdomsformer i fravær av screening, er DET mulig å anbefale inkludering AV CAH i de spanske Nspene.

Tviler på screening:

• 1

  latensperioden av sykdommen krever kort responstid. De Nspene som inkluderer denne sykdommen, må oppfylle kvalitetsstandardene og optimalisere responstiden, slik at saksdeteksjon skjer i den første uka i livet (7-8 dager) for at programmet skal være effektivt.

• 2

  Cut – off poeng og prosent falske positive resultater. Overholdelse av kvalitetskriteriene inkluderer tilgjengeligheten av proprietære cut – off poeng etablert i henhold til svangerskapsuker og kjønn. Dette gjør det mulig å redusere antall falske positive tilfeller og øke testens positive prediktive verdi.

dødeligheten på grunn av binyrekriser hos ikke-screenede pasienter varierer mellom 4 og 11,9%.6 de fleste tilfeller oppdaget gjennom screening er allerede hjemme når diagnosen er etablert, berørte menn er pasientene med høyest risiko.

tidlig påvisning AV CAH anbefales internasjonalt med et bevisnivå på 1/++.7

Medfødt adrenal hyperplasi er en av kandidatsykdommene for inkludering i7, 8 NSPs. I Spania har desentraliseringen Av Folkehelsen, med de tilsvarende kompetansene som Er Ansvaret For De Autonome Samfunnene, gjort det mulig å inkorporere i løpet av årene med nye tidlige deteksjonsprogrammer som er forskjellige når det gjelder omfanget av sykdommer som er utsatt for screening. Samfunnet I Madrid innlemmet tidlig påvisning AV CAH til SIN NSP i 1990. Fra starten til desember 2016 hadde totalt 1.661.554 nyfødte spedbarn blitt analysert, med påvisning av 79 tilfeller av klassisk CAH (EL+SV), forekomsten av sykdommen var 1/21.032.

i dag (2017) er screening FOR CAH innført i 6 Autonome Samfunn, som dekker 29,8% av alle nyfødte spedbarn. Nettstedet til den spanske Screeningforeningen For Nyfødte (Asociació Españ De Cribado Neonatal )9 rapporterer aktiviteten til Screeningssentrene for Nyfødte. Mellom introduksjonen AV cah screening og desember 2016 (data i påvente av innlemmelse til nettstedet), hadde totalt 3.086.015 nyfødte spedbarn blitt analysert,med en estimert forekomst av klassiske sykdomsformer (EL+SV) på 1/21, 732. Det kan være en grad av undervurdering i disse dataene, siden positive tilfeller som ikke viser neonatale kliniske manifestasjoner (SV-former hos menn, se nedenfor) ikke er inkludert.

BIDRAG AV CYP21A2 genotyping til nyfødt screening av medfødt adrenal hyperplasi

Genetisk analyse Er et diagnostisk bekreftelsesverktøy for monogene sykdommer karakterisert ved en sterk genotype / fenotype korrelasjon. En slik analyse kan dessuten utelukke sykdommen dersom et høyt diagnostisk utbytte kan garanteres, uten data om usikker tolkning (Se Vedlegg 1 i tilleggsmaterialet). Endringer AV CYP21A2-genet (NM_000500) begynte å bli beskrevet i 1990,10 og avslørte at en rekke endringer tillot karakterisering av mangelfulle alleler med god genotype/klinisk korrelasjon i vår populasjon også.11 Sammenlignet med bestemmelsen AV 17OHP, som i perinatal perioden forstyrres av binyrene umodenhet, stressituasjoner, etc., genotyping er anerkjent som en hjelp i behandlingen av pasienter MED CAH, også i sammenheng med nyfødt screening.12,13

SELV OM 17ohp er markøren som brukes, kan andre feil også detekteres, inkludert de der de impliserte enzymer ligger utenfor metabolittens nivå. Vi har funnet minst 8 tilfeller i litteraturen, den siste som ble publisert i 2016.14 Denne kapasiteten er en fordel, siden den letter deteksjon av andre sjeldnere former FOR CAH, men det er også bevis på eksistensen av analytisk forstyrrelse. Falske positive resultater i direkte immunoassays er et anerkjent faktum i perinatale prøver.15,16

i en recessiv sykdom anses genotyping å utelukke lidelsen i >95% av tilfellene forutsatt at den omfatter ikke mindre enn 80% av de årsakssammenheng i den analyserte populasjonen (to alleler som skal karakteriseres, 0,2×0,2=0,04; CFTR

genotyping inkludert i screeningen for cystisk fibrose, GIR CYP21A2 fordelen at et begrenset antall hyppige endringer (punktendringer og slettinger) garanterer større dekning (>90%), med mindre frekvens av bærere. Ulempene VED CYP21A2 er kompleksiteten til lokus som skal analyseres, dårlig tilpasningsevne til teknikker med høy ytelse og behovet for erfaring med dette konkrete lokus.15,17-22 CYP21A2 locus inkluderer et pseudogen karakterisert ved preeksistensen av de fleste av de kausale mutasjonene, og det er komplekse omarrangementer i normale og muterte alleler.

en analyse rettet mot de klinisk validerte HYPPIGE CYP21A2-endringene gir fordelen av å unngå usikkerhet (polymorfismer og sjeldne varianter av usikker tolkning), og dermed lette utelukkelsen av sykdommen. Vi må sikre den nødvendige dekningen,spesielt i forhold til alvorlige mutasjoner,18, 19, 21 med korrekt karakterisering av allelene 11, 17-20 (se Vedlegg 2 i tilleggsmaterialet).

NYTTEN av å analysere CYP21A2 ble påvist ved overvåking av 76 positive tilfeller i det nyfødte screeningsprogrammet FOR Cah I Madrid; 43 pasienter hvor sykdommen endelig ble kassert og som ble klassifisert som forbigående 17ohp forhøyninger, hadde gitt negative resultater I CYP21A2 genotyping. Normalisering AV 17ohp-bestemmelsene ble ikke oppnådd før etter 6 måneder i 50% av tilfellene, og etter ett år i resten. AV de 33 tilfellene HVOR CYP21A2 viste seg å være positiv, var 24 pasienter med klassiske sykdomsformer, mens 9 også VAR cah-tilfeller, skjønt av en” kryptisk ” natur i nyfødtperioden (viriliserende tilfeller hos menn og ikke-klassiske former hos begge kjønn); genotyping hadde korrekt klassifisert disse pasientene. I den globale serien av positive tilfeller ved screening som vi har kunnet analysere til dags dato (176 tilfeller i Madrid Og 41 fra Andre Autonome Samfunn), korresponderte 47 med klassiske sykdomsgenotyper (16 SV) mens 170 viste seg negative for de klassiske formene: 25 ikke-klassiske presentasjoner og 145 negative tilfeller (6 bærere av milde endringer, 3 bærere av alvorlige mutasjoner, 22 og 6 tilfeller som presenterer en falsk alvorlig allel med gen duplisering inkludert P. Gln319X20).

CYP21A2-genotypen gir mye informasjon om CAH og kan brukes i de positive tilfellene av nyfødt screening (med eller uten kliniske manifestasjoner) for å kaste, bekrefte og klassifisere sykdommen. Imidlertid er ekspertanalyse og tolkning nødvendig, i lys av de spesielle egenskapene til locus.