Dépistage néonatal de l’hyperplasie surrénale congénitale | Endocrinologie, Diabète y Nutrición (ed.)

L’hyperplasie surrénalienne congénitale (CAH) est un trouble héréditaire autosomique récessif dû à un déficit enzymatique de production de stéroïdes. Quatre-vingt-quinze pour cent de toutes ces hyperplasies sont attribuables à une carence en 21-α-hydroxylase (21OHD, OMIM # 201910). La diminution de la synthèse du cortisol provoque une augmentation de l’ACTH, avec accumulation de 17-hydroxyprogestérone (17OHP), un métabolite précédant le point de blocage enzymatique. Si le déficit enzymatique affecte la voie de production d’aldostérone, une altération de l’équilibre eau-électrolyte se produit. Le bloc enzymatique entraîne une augmentation de la synthèse des androgènes des glandes surrénales, qui est une voie métabolique non affectée par une telle carence.1

Cliniquement, la maladie est classée en deux formes: classique et non classique. Les formes classiques sont à leur tour divisées en deux présentations: avec perte d’électrolyte (EL) et la forme virilisante simple (SV).

Un accroissement excessif des androgènes au début de la période fœtale entraîne une virilisation des organes génitaux externes chez les femelles. Le degré de virilisation est variable dans de tels cas (classification de Prader). Une macrogénitosomie peut se développer chez les fœtus mâles, mais pas dans tous les cas.

La perte d’électrolyte survient chez 75% des patients présentant des formes classiques du trouble. Les nouveau-nés affectés souffrent d’anorexie progressive, d’un manque de prise de poids, d’affaiblissement, de polyurie et de vomissements. Déshydratation hypotonique, choc cardiogénique et décès si la maladie n’est pas suffisamment reconnue et qu’un traitement est administré immédiatement. La crise électrolytique se manifeste entre le 5e et le 10e jour de la vie. Le traitement sous forme d’hydrocortisone doit être commencé immédiatement afin de remplacer la sécrétion physiologique de glucocorticoïdes et de minéralocorticoïdes et d’éviter la perte d’électrolyte.

L’incidence de la maladie (formes classiques) varie entre 1/10 000 et 1/20 000, selon la population considérée.2

La détection précoce des présentations classiques de la CAH est envisagée dans les programmes de dépistage néonatal (NSPS) de nombreux pays et repose sur les critères d’inclusion classiques de la NSP. Ces critères, établis par Wilson et Junger3, restent valables aujourd’hui et peuvent être résumés en quatre points principaux:

• 1

  La maladie provoque une morbidité sévère (avec mort possible) et n’est cliniquement pas facilement reconnaissable pendant la période néonatale.

• 2

  Un traitement efficace, immédiat et facile à administrer est disponible. Une intervention médicale adéquate réduit la morbidité et les éventuels handicaps associés.

• 3

  La fréquence de la maladie est relativement élevée (>1/10,000-1/15,000).

• 4

  Un paramètre de criblage et une procédure analytique sensible et spécifique simple, fiable, rapide et peu coûteuse sont nécessaires.

Les programmes de dépistage néonatal sont considérés comme un élément essentiel de la Santé Publique, et cherchent à permettre l’identification présymptomatique de certains troubles endocriniens-métaboliques basés sur l’utilisation de tests pouvant être appliqués à l’ensemble de la population soumise au dépistage. Une détection précoce, une intervention médicale adéquate et un traitement immédiat évitent les dommages neurologiques, réduisent la morbidité et la mortalité et atténuent les handicaps associés possibles.

Les programmes de dépistage néonatal doivent être clairement identifiés dans les politiques de Santé Publique des différentes Communautés Autonomes Espagnoles. Les autorités de santé publique ont un rôle décisif dans la promotion de ces programmes, en ce qui concerne les décisions et la planification, et doivent prendre en compte un certain nombre d’aspects essentiels: 1) la fourniture d’informations destinées aux parents concernant les objectifs, les maladies incluses dans le programme, les tests effectués et les avantages du dépistage pour le nouveau-né; 2) la disponibilité d’un laboratoire de dépistage néonatal; 3) la disponibilité d’un laboratoire de diagnostic différentiel; et 4) l’intégration d’unités de surveillance clinique pour compléter et valider les avantages du programme. En outre, les PSN devraient être financées au niveau mondial par les communautés autonomes correspondantes.

Les objectifs de la détection précoce de la HAC sont les suivants:

• 1

  Identifier les formes classiques sévères de la maladie, en évitant le développement d’une déshydratation sévère, d’un choc et de la mort, en particulier chez les nourrissons de sexe masculin présentant une perte d’électrolyte (EL).

• 2

  Pour éviter une désignation de genre incorrecte chez les filles nouveau-nées avec des organes génitaux très virilisés et les séquelles qui en résultent.

• 3

  Détecter les formes virilisantes simples (SV) afin d’éviter l’hyperandrogénisation.

Les avantages du dépistage de la HAC montrent que:

• 1

  La survie du patient est améliorée. Dans les pays où le dépistage néonatal de la HAC n’est pas disponible, l’incidence déclarée de la maladie est plus élevée chez les filles que chez les garçons.4

• 2

  L’hyponatrémie, qui provoque à long terme des troubles mentaux et des problèmes d’apprentissage, est évitée.

• 3

  Une désignation de genre incorrecte peut être corrigée plus rapidement.

La détection est basée sur la mesure de 17OHP dans des échantillons de sang capillaire obtenus à partir du talon du patient et imprégnés dans du papier buvard à 48h de vie. Le test est basé sur un immunoessai à fluorescence résolue dans le temps (AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Chaque laboratoire doit établir ses propres seuils en fonction de la population cible concernée, stratifiée en fonction des semaines de gestation et du sexe. Des différences statistiquement significatives entre les sexes dans les niveaux de 17OHP sont observées chez les nourrissons nés à terme.

La prise en charge urgente des patients en perte d’électrolyte (EL) nécessite une Unité de Suivi Clinique comprenant des pédiatres spécialisés dans cette maladie, ainsi qu’une Unité de Soins Intensifs où les nourrissons peuvent être admis, si nécessaire.

En Espagne, les études sur l’efficacité/efficacité2 et le rapport coût/efficacité5 ont généré des preuves en faveur de l’introduction du dépistage de la HAC, bien qu’il existe également quelques doutes.

Les preuves en faveur du dépistage sont les suivantes:

• 1

  Les crises surrénales sont évitées dans les formes EL de la maladie.

• 2

  Une désignation de sexe incorrecte est évitée.

• 3

  L’hyponatrémie est moins prononcée dans les cas détectés par le dépistage.

• 4

  Le temps d’admission à l’hôpital est raccourci.

• 5

  Le dépistage de la HAC est rentable étant donné la volonté de payer 30 000 € / QALY (années de vie acquises ajustées de la qualité).

• 6

  En supposant une sensibilité clinique de 85% pour les formes EL de la maladie en l’absence de dépistage, il est possible de recommander l’inclusion de CAH dans les NSPS espagnoles.

Doutes concernant le dépistage:

• 1

  La période de latence de la maladie nécessite un temps de réponse court. Les PSN qui incluent cette maladie doivent répondre aux normes de qualité et optimiser le temps de réponse, en veillant à ce que la détection des cas se produise au cours de la première semaine de vie (7 à 8 jours) pour que le programme soit efficace.

• 2

  Points de coupure et pourcentage de résultats faussement positifs. Le respect des critères de qualité comprend la disponibilité de points de coupure exclusifs établis en fonction des semaines de gestation et du sexe. Cela permet de réduire le nombre de cas de faux positifs et d’augmenter la valeur prédictive positive du test.

Le taux de mortalité dû aux crises surrénales chez les patients non dépistés varie entre 4 et 11,9%.6 La plupart des cas détectés par le dépistage sont déjà à domicile au moment où le diagnostic est établi, les hommes affectés étant les patients les plus à risque.

La détection précoce de la HAC est recommandée au niveau international avec un niveau de preuve de 1 / ++.7

L’hyperplasie congénitale des surrénales est l’une des maladies candidates à inclure dans7,8 NSP. En Espagne, la décentralisation de la santé publique, les compétences correspondantes relevant de la responsabilité des Communautés autonomes, a permis l’incorporation au fil des ans de nouveaux programmes de détection précoce qui diffèrent en termes de gamme de maladies soumises au dépistage. En 1990, la Communauté de Madrid a intégré la détection précoce de la CAH à son PNS. Depuis son début jusqu’en décembre 2016, un total de 1 661 554 nouveau-nés avaient été analysés, avec la détection de 79 cas de CAH classique (EL + SV), l’incidence de la maladie étant de 1/21 032.

À l’heure actuelle (2017), le dépistage de la HAC a été introduit dans 6 communautés autonomes, couvrant 29,8% de tous les nouveau-nés. Le site Web de l’Association Espagnole de Dépistage Néonatal (Asociación Española de Cribado Neonatal)9 rapporte l’activité des Centres de dépistage Néonatal. Entre l’introduction du dépistage de la HAC et décembre 2016 (données en attente d’incorporation sur le site Web), un total de 3 086 015 nouveau-nés ont été analysés, avec une incidence estimée des formes classiques de la maladie (EL + SV) de 1/21 732. Il peut y avoir un certain degré de sous-estimation dans ces données, car les cas positifs qui ne présentent pas de manifestations cliniques néonatales (formes de VS chez les hommes; voir ci-dessous) ne sont pas inclus.

Contributions du génotypage du CYP21A2 au dépistage néonatal de l’hyperplasie surrénale congénitale

L’analyse génétique est un outil de confirmation diagnostique des maladies monogéniques caractérisées par une forte corrélation génotype/phénotype. Une telle analyse peut en outre exclure la maladie si un rendement diagnostique élevé peut être garanti, sans données d’interprétation incertaine (voir Annexe 1 du matériel supplémentaire). Lorsque la CAH a été incorporée au dépistage, sa base moléculaire n’était pas entièrement comprise; des altérations du gène CYP21A2 (NM_000500) ont commencé à être décrites en 199010, révélant qu’une série d’altérations permettait également de caractériser les allèles déficients avec une bonne corrélation génotype/ clinique dans notre population.11 Par rapport à la détermination de 17OHP, qui dans la période périnatale est perturbée par l’immaturité des glandes surrénales, les situations de stress, etc., le génotypage est reconnu comme une aide dans la prise en charge des patients atteints de CAH, également dans le cadre du dépistage néonatal.12,13

Bien que le marqueur utilisé soit le 17OHP, d’autres défauts peuvent également être détectés, y compris ceux dans lesquels les enzymes impliquées sont situées au-delà du niveau du métabolite. Nous avons trouvé au moins 8 cas dans la littérature, le dernier étant publié en 2016.14 Cette capacité est un avantage, car elle facilite la détection d’autres formes plus rares de HAC, bien qu’elle témoigne également de l’existence d’interférences analytiques. Les résultats faussement positifs dans les immunoessais directs sont un fait reconnu dans les échantillons périnataux.15,16

Dans une maladie récessive, le génotypage est envisagé pour écarter le trouble dans > 95% des cas à condition qu’il englobe au moins 80% des altérations causales dans la population analysée (deux allèles à caractériser, 0,2×0,2 = 0,04 ; génotypage CFTR

inclus dans le dépistage de la mucoviscidose, le CYP21A2 offre l’avantage qu’une batterie limitée d’altérations fréquentes (altérations ponctuelles et suppressions) garantit une plus grande couverture (> 90%), avec une fréquence de porteuses moindre. Les inconvénients du CYP21A2 sont la complexité du locus à analyser, une mauvaise adaptabilité aux techniques performantes et le besoin d’expérience avec ce locus concret.15,17-22 Le locus CYP21A2 comprend un pseudogène caractérisé par la préexistence de la plupart des mutations causales, et il existe des réarrangements complexes dans les allèles normaux et mutés.

Une analyse ciblée sur les altérations fréquentes du CYP21A2 validées cliniquement offre l’avantage d’éviter l’incertitude (polymorphismes et variantes rares d’interprétation incertaine), facilitant ainsi l’exclusion de la maladie. Nous devons assurer la couverture requise, notamment en ce qui concerne les mutations sévères, 18, 19, 21 avec une caractérisation correcte des allèles 11, 17-20 (voir Annexe 2 du matériel supplémentaire).

L’utilité de l’analyse du CYP21A2 a été démontrée23 par le suivi de 76 cas positifs dans le programme de dépistage néonatal de l’HAC de la Communauté de Madrid; 43 patients chez lesquels la maladie a finalement été écartée et qui ont été classés comme des élévations transitoires de 17 OHP, avaient donné des résultats négatifs dans le génotypage du CYP21A2. La normalisation des déterminations de 17 OHP n’a été réalisée qu’après 6 mois dans 50 % des cas et après un an dans le reste. Sur les 33 cas dans lesquels le CYP21A2 s’est avéré positif, 24 étaient des patients présentant des formes classiques de la maladie, tandis que 9 étaient également des cas de HAC, bien que de nature “cryptique” en période néonatale (cas virilisants chez les hommes et formes non classiques dans les deux sexes); le génotypage avait correctement classé ces patients. Dans la série globale de cas positifs au dépistage que nous avons pu analyser à ce jour (176 cas dans la Communauté de Madrid et 41 dans d’autres Communautés autonomes), 47 correspondaient à des génotypes de maladies classiques (16 SV) tandis que 170 s’avéraient négatifs pour les formes classiques: 25 présentations non classiques et 145 cas négatifs (6 porteurs d’altérations légères, 3 porteurs de mutations sévères, 22 et 6 cas présentant un faux allèle sévère avec duplication génique dont p. Gln319X20).

Le génotype du CYP21A2 offre de nombreuses informations sur la CAH et peut être utilisé dans les cas positifs de dépistage néonatal (avec ou sans manifestations cliniques) pour écarter, confirmer et classer la maladie. Cependant, une analyse et une interprétation d’experts sont nécessaires, compte tenu des caractéristiques particulières du locus.