NCLEX: Antagonistes cholinergiques

Antagoniste cholinergique est un terme général désignant les agents qui se lient aux cholinocepteurs (muscariniques ou nicotiniques) et préviennent les effets de l’acétylcholine (ACh) et d’autres agonistes cholinergiques. Les plus cliniquement utiles de ces agents sont les bloqueurs sélectifs des récepteurs muscariniques. Ils sont communément appelés agents anticholinergiques (un terme impropre, car ils n’antagonisent que les récepteurs muscariniques), agents antimuscariniques (terminologie plus précise) ou parasympatholytiques. Les effets de l’innervation parasympathique sont donc interrompus et les actions de stimulation sympathique sont laissées sans opposition. Un deuxième groupe de médicaments, les bloqueurs ganglionnaires, montre une préférence pour les récepteurs nicotiniques des ganglions sympathiques et parasympathiques. Cliniquement, ils sont les moins importants des antagonistes cholinergiques. Une troisième famille de composés, les agents de blocage neuromusculaire (principalement des antagonistes nicotiniques), interfèrent avec la transmission des impulsions efférentes aux muscles squelettiques. Ces agents sont utilisés comme adjuvants myorelaxants squelettiques en anesthésie pendant la chirurgie, l’intubation et diverses procédures orthopédiques.

Antagonistes cholinergiques: AGENTS ANTIMUSCARINIQUES

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Communément appelés médicaments anticholinergiques, ces agents (par exemple, l’atropine et la scopolamine) bloquent les récepteurs muscariniques, provoquant une inhibition des fonctions muscariniques. De plus, ces médicaments bloquent les quelques neurones sympathiques exceptionnels cholinergiques, tels que ceux innervant les glandes salivaires et sudoripares. Parce qu’ils ne bloquent pas les récepteurs nicotiniques, les médicaments anticholinergiques (plus précisément les médicaments antimuscariniques) ont peu ou pas d’action au niveau des jonctions neuromusculaires squelettiques (NMJ) ou des ganglions autonomes. Les médicaments anticholinergiques sont bénéfiques dans diverses situations cliniques.

A. Atropine

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L’atropine est un alcaloïde de belladone amine tertiaire avec une forte affinité pour les récepteurs muscariniques. Il se lie de manière compétitive et empêche ACh de se lier à ces sites. L’atropine agit à la fois de manière centrale et périphérique. Ses actions générales durent environ 4 heures, sauf lorsqu’elles sont placées par voie topique dans l’œil, où l’action peut durer des jours. Les organes neuroeffecteurs ont une sensibilité variable à l’atropine.

1. Actions:

• Œil: L’atropine bloque l’activité muscarinique dans l’œil, entraînant une mydriase (dilatation de la pupille), une insensibilité à la lumière et une cycloplégie (incapacité de se concentrer pour une vision de près). Chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, la pression intraoculaire peut augmenter dangereusement.
• Gastro-intestinal (IG): L’atropine (en tant qu’isomère actif, la l-hyoscyamine) peut être utilisée comme antispasmodique pour réduire l’activité du tractus gastro-intestinal. L’atropine et la scopolamine (discutées ci-dessous) sont probablement les médicaments antispasmodiques les plus puissants disponibles. Bien que la motilité gastrique soit réduite, la production d’acide chlorhydrique n’est pas significativement affectée. Ainsi, l’atropine n’est pas efficace pour le traitement de l’ulcère peptique. Les doses d’atropine qui réduisent les spasmes réduisent également la sécrétion de salive, l’accommodation oculaire et la miction. Ces effets diminuent l’observance de l’atropine.
• Cardiovasculaire: L’atropine produit des effets divergents sur le système cardiovasculaire, en fonction de la dose. À faibles doses, l’effet prédominant est une légère diminution de la fréquence cardiaque. Cet effet résulte du blocage des récepteurs M1 sur les neurones préjonctionnels (ou présynaptiques) inhibiteurs, permettant ainsi une libération accrue d’ACh. Des doses plus élevées d’atropine provoquent une augmentation progressive de la fréquence cardiaque en bloquant les récepteurs M2 sur le nœud sino-auriculaire.
• Sécrétions: L’atropine bloque les récepteurs muscariniques dans les glandes salivaires, produisant une sécheresse de la bouche (xérostomie). Les glandes salivaires sont extrêmement sensibles à l’atropine. La sueur et les glandes lacrymales sont également affectées.

2. Utilisations thérapeutiques:

• Ophtalmique: L’atropine topique exerce à la fois des effets mydriatiques et cycloplégiques, et elle permet de mesurer les erreurs de réfraction sans interférence par la capacité d’accommodation de l’œil. Les antimuscariniques à action plus courte (cyclopentolate et tropicamide) ont largement remplacé l’atropine en raison de la mydriase prolongée observée avec l’atropine (7 à 14 jours contre 6 à 24 heures avec d’autres agents).
• Antispasmodique: L’atropine est utilisée comme agent antispasmodique pour détendre le tractus gastro-intestinal.
• Cardiovasculaire: Le médicament est utilisé pour traiter la bradycardie d’étiologies variables.
• Antisécrétoire: L’atropine est parfois utilisée comme agent antisécrétoire pour bloquer les sécrétions dans les voies respiratoires supérieures et inférieures avant la chirurgie.
• Antidote pour les agonistes cholinergiques: L’atropine est utilisée pour le traitement de l’empoisonnement aux organophosphates (insecticides, gaz neurotoxiques), du surdosage d’anticholinestérases cliniquement utilisées telles que la physostigmine et dans certains types d’empoisonnement aux champignons (certains champignons contiennent des substances cholinergiques qui bloquent les cholinestérases). Des doses massives d’atropine peuvent être nécessaires sur une longue période pour contrer les poisons. La capacité de l’atropine à pénétrer dans le système nerveux central (SNC) revêt une importance particulière dans le traitement des effets toxiques centraux des anticholinestérases.

3. Pharmacocinétique: L’atropine est facilement absorbée, partiellement métabolisée par le foie et éliminée principalement dans les urines. Il a une demi-vie d’environ 4 heures.

4. Effets indésirables: Selon la dose, l’atropine peut provoquer une bouche sèche, une vision floue, des “yeux sableux”, une tachycardie, une rétention urinaire et une constipation. Les effets sur le système nerveux central comprennent l’agitation, la confusion, les hallucinations et le délire, qui peuvent évoluer vers la dépression, l’effondrement des systèmes circulatoire et respiratoire et la mort. De faibles doses d’inhibiteurs de la cholinestérase, tels que la physostigmine, peuvent être utilisées pour surmonter la toxicité de l’atropine. L’atropine peut également induire une rétention urinaire gênante. Le médicament peut être dangereux chez les enfants, car ils sont sensibles à ses effets, en particulier aux augmentations rapides de la température corporelle qu’il peut provoquer.

B. Scopolamine

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La scopolamine, un autre alcaloïde végétal d’amine tertiaire, produit des effets périphériques similaires à ceux de l’atropine. Cependant, la scopolamine a une plus grande action sur le SNC (contrairement à l’atropine, des effets sur le SNC sont observés à des doses thérapeutiques) et une durée d’action plus longue par rapport à l’atropine. Il a quelques actions spéciales comme indiqué ci-dessous.

• Actions: La scopolamine est l’un des médicaments anti–mal des transports les plus efficaces disponibles. Il a également l’effet inhabituel de bloquer la mémoire à court terme. Contrairement à l’atropine, la scopolamine produit une sédation, mais à des doses plus élevées, elle peut produire de l’excitation. La scopolamine peut produire de l’euphorie et est susceptible d’être abusée.
• Utilisations thérapeutiques: L’utilisation thérapeutique de la scopolamine est limitée à la prévention du mal des transports et des nausées et vomissements postopératoires. Pour le mal des transports, il est disponible sous forme de patch topique qui procure des effets jusqu’à 3 jours.
• Pharmacocinétique et effets indésirables: Ces aspects sont similaires à ceux de l’atropine.

C. Ipratropium et tiotropium

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L’Ipratropium et le tiotropium sont des dérivés quaternaires de l’atropine. Ces agents sont approuvés comme bronchodilatateurs pour le traitement d’entretien du bronchospasme associé à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). L’ipratropium est également utilisé dans la prise en charge aiguë du bronchospasme dans l’asthme. Les deux agents sont administrés par inhalation. En raison de leurs charges positives, ces médicaments ne pénètrent pas dans la circulation systémique ou le SNC, isolant leurs effets sur le système pulmonaire. Le tiotropium est administré une fois par jour, un avantage majeur par rapport à l’ipratropium, qui nécessite un dosage jusqu’à quatre fois par jour.

D. Tropicamide et cyclopentolate

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Ces agents sont utilisés comme solutions ophtalmiques pour la mydriase et la cycloplégie. Leur durée d’action est plus courte que celle de l’atropine. Le tropicamide produit une mydriase pendant 6 heures et du cyclopentolate pendant 24 heures.

E. Benztropine et trihexyphénidyle

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La benztropine et le trihexyphénidyle sont utiles comme adjuvants avec d’autres agents antiparkinsoniens pour traiter la maladie de Parkinson et d’autres types de syndromes parkinsoniens, y compris les symptômes extrapyramidaux induits par des antipsychotiques.

F. Darifénacine, fésotérodine, oxybutynine, solifénacine, toltérodine et chlorure de trospium

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Ces médicaments synthétiques de type atropine sont utilisés pour traiter la vessie hyperactive. En bloquant les récepteurs muscariniques dans la vessie, la pression intravésicale est abaissée, la capacité de la vessie est augmentée et la fréquence des contractions de la vessie est réduite. Les effets secondaires incluent la bouche sèche, la constipation et la vision floue, qui limitent la tolérabilité de ces agents s’ils sont utilisés continuellement. L’oxybutynine est disponible sous forme de système transdermique (patch topique), mieux toléré car il provoque moins de sécheresse buccale que les formulations orales. L’efficacité globale de ces médicaments antimuscariniques est similaire.

Antagonistes cholinergiques: BLOQUEURS GANGLIONNAIRES

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Les bloqueurs ganglionnaires agissent spécifiquement sur les récepteurs nicotiniques des ganglions autonomes parasympathiques et sympathiques. Certains bloquent également les canaux ioniques des ganglions autonomes. Ces médicaments ne montrent aucune sélectivité vis-à-vis des ganglions parasympathiques ou sympathiques et ne sont pas efficaces en tant qu’antagonistes neuromusculaires. Ainsi, ces médicaments bloquent toute la sortie du système nerveux autonome au niveau du récepteur nicotinique. À l’exception de la nicotine, les autres médicaments mentionnés dans cette catégorie sont des antagonistes compétitifs non dépolarisants. Les réponses des bloqueurs non dépolarisants sont complexes et pour la plupart imprévisibles. Par conséquent, le blocage ganglionnaire est rarement utilisé en thérapeutique, mais sert souvent d’outil en pharmacologie expérimentale.

A. Nicotine

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Un composant de la fumée de cigarette, la nicotine, est un poison à nombreuses actions indésirables. Il est sans bénéfice thérapeutique et est nocif pour la santé. Selon la dose, la nicotine dépolarise les ganglions autonomes, entraînant d’abord une stimulation puis une paralysie de tous les ganglions. Les effets stimulateurs sont complexes et résultent d’une libération accrue de neurotransmetteurs, due à des effets sur les ganglions sympathiques et parasympathiques. Par exemple, une libération accrue de dopamine et de noradrénaline peut être associée au plaisir ainsi qu’à la suppression de l’appétit. La réponse globale d’un système physiologique est une somme des effets stimulateurs et inhibiteurs de la nicotine. Ceux-ci comprennent une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (due à la libération de l’émetteur des terminaux adrénergiques et de la médullosurrénale) et une augmentation du péristaltisme et des sécrétions. À des doses plus élevées, la pression artérielle diminue en raison du blocage ganglionnaire et l’activité à la fois du tractus gastro-intestinal et de la musculature de la vessie cesse.

Antagonistes cholinergiques : AGENTS DE BLOCAGE NEUROMUSCULAIRE

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Ces médicaments bloquent la transmission cholinergique entre les terminaisons nerveuses motrices et les récepteurs nicotiniques du muscle squelettique. Ils possèdent des similitudes chimiques avec l’ACh et agissent soit comme antagonistes (de type non dépolarisant), soit comme agonistes (de type dépolarisant) au niveau des récepteurs de la plaque terminale du NMJ. Les bloqueurs neuromusculaires sont cliniquement utiles pendant la chirurgie pour faciliter l’intubation trachéale et fournir une relaxation musculaire complète à des doses anesthésiques plus faibles, permettant une récupération plus rapide de l’anesthésie et réduisant la dépression respiratoire postopératoire.

A. Bloqueurs non polarisants (compétitifs)

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Le premier médicament connu pour bloquer la NMJ squelettique était le curare, que les chasseurs sud-américains indigènes de la région amazonienne utilisaient pour paralyser leurs proies. Le développement du médicament tubocurarine a suivi, mais il a été remplacé par d’autres agents ayant moins d’effets indésirables, tels que le cisatracurium, le pancuronium, le rocuronium et le vecuronium. Les agents de blocage neuromusculaire ont considérablement augmenté la sécurité de l’anesthésie, car moins d’anesthésique est nécessaire pour produire une relaxation musculaire, permettant aux patients de récupérer rapidement et complètement après la chirurgie. Les bloqueurs neuromusculaires ne doivent pas être utilisés pour remplacer une profondeur d’anesthésie inadéquate.

1. Mécanisme d’action:

• À faibles doses: Les agents non dépolarisants bloquent de manière compétitive l’ACh au niveau des récepteurs nicotiniques. C’est-à-dire qu’ils rivalisent avec l’ACh au niveau du récepteur sans le stimuler. Ainsi, ces médicaments empêchent la dépolarisation de la membrane cellulaire musculaire et inhibent la contraction musculaire. Leur action compétitive peut être surmontée par l’administration d’inhibiteurs de la cholinestérase, tels que la néostigmine et l’édrophonium, qui augmentent la concentration d’ACh dans la jonction neuromusculaire. Les anesthésiologistes utilisent cette stratégie pour raccourcir la durée du blocage neuromusculaire. De plus, à faibles doses, le muscle répondra à la stimulation électrique directe d’un stimulateur nerveux périphérique à des degrés divers, ce qui permet de surveiller l’étendue du blocage neuromusculaire.
• À fortes doses : Les agents non dépolarisants peuvent bloquer les canaux ioniques de la plaque d’extrémité du moteur. Cela conduit à un affaiblissement supplémentaire de la transmission neuromusculaire, réduisant ainsi la capacité des inhibiteurs de la cholinestérase à inverser les actions des bloqueurs non dépolarisants. Avec un blocage complet, le muscle ne répond pas à la stimulation électrique directe.

2. Actions: Tous les muscles ne sont pas également sensibles au blocage par des agents compétitifs. Les petits muscles du visage et des yeux qui se contractent rapidement sont les plus sensibles et sont paralysés en premier, suivis des doigts, des membres, du cou et des muscles du tronc. Ensuite, les muscles intercostaux sont affectés et, enfin, le diaphragme. Les muscles récupèrent de manière inverse.

3. Pharmacocinétique: Tous les agents de blocage neuromusculaire sont injectés par voie intraveineuse ou occasionnellement par voie intramusculaire car ils ne sont pas efficaces par voie orale. Ces agents possèdent deux amines quaternaires ou plus dans leur structure annulaire volumineuse qui empêchent leur absorption par l’intestin. Ils pénètrent très mal les membranes et ne pénètrent pas dans les cellules ni ne traversent la barrière hémato–encéphalique. Beaucoup de médicaments ne sont pas métabolisés et leurs actions sont terminées par redistribution. Par exemple, le pancuronium est excrété sous forme inchangée dans l’urine. Le cisatracurium est dégradé spontanément dans le plasma et par hydrolyse d’ester. Les stéroïdes aminés vecuronium et rocuronium sont désacétylés dans le foie et leur clairance peut être prolongée chez les patients atteints d’une maladie hépatique. Ces médicaments sont également excrétés sous forme inchangée dans la bile. Le choix d’un agent dépend du début et de la durée souhaités de la relaxation musculaire.

4. Effets indésirables: En général, ces agents sont sans danger avec des effets secondaires minimes.

5. Interactions médicamenteuses:

• Inhibiteurs de la cholinestérase: Des médicaments tels que la néostigmine, la physostigmine, la pyridostigmine et l’edrophonium peuvent surmonter l’action des bloqueurs neuromusculaires non dépolarisants. Cependant, avec une dose accrue, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent provoquer un bloc dépolarisant en raison de concentrations élevées d’ACh au niveau de la membrane de la plaque terminale. Si le bloqueur neuromusculaire est entré dans le canal ionique, les inhibiteurs de la cholinestérase ne sont pas aussi efficaces pour surmonter le blocage.
• Anesthésiques hydrocarbonés halogénés: Des médicaments tels que le desflurane agissent pour renforcer le blocage neuromusculaire en exerçant une action stabilisante au niveau du NMJ. Ces agents sensibilisent le NMJ aux effets des bloqueurs neuromusculaires.
• Antibiotiques aminoglycosidiques: Des médicaments tels que la gentamicine et la tobramycine inhibent la libération d’ACh par les nerfs cholinergiques en concurrençant les ions calcium. Ils se synergisent avec le pancuronium et d’autres bloqueurs compétitifs, renforçant le blocus.
• Bloqueurs des canaux calciques: Ces agents peuvent augmenter le blocage neuromusculaire des bloqueurs compétitifs.

B. Agents dépolarisants

Sujet de discussion: Les antagonistes cholinergiques

Les agents bloquants dépolarisants agissent en dépolarisant la membrane plasmique de la fibre musculaire, similaire à l’action de l’ACh. Cependant, ces agents sont plus résistants à la dégradation par l’acétylcholinestérase (AChE) et peuvent ainsi dépolariser de manière plus persistante les fibres musculaires. La succinylcholine est le seul relaxant musculaire dépolarisant utilisé aujourd’hui.

• Mécanisme d’action: La succinylcholine se fixe au récepteur nicotinique et agit comme l’ACh pour dépolariser la jonction. Contrairement à l’ACh, qui est instantanément détruit par l’AChE, l’agent dépolarisant persiste à des concentrations élevées dans la fente synaptique, restant attaché au récepteur pendant un temps relativement plus long et fournissant une stimulation constante du récepteur. L’agent dépolarisant provoque d’abord l’ouverture du canal sodique associé aux récepteurs nicotiniques, ce qui entraîne une dépolarisation du récepteur (Phase I). Cela conduit à une contraction transitoire du muscle (fasciculations). La liaison continue de l’agent dépolarisant rend le récepteur incapable de transmettre d’autres impulsions. Avec le temps, la dépolarisation continue cède la place à une repolarisation progressive à mesure que le canal sodique se ferme ou se bloque. Cela provoque une résistance à la dépolarisation (phase II) et une paralysie flasque.
• Actions: Comme pour les bloqueurs compétitifs, les muscles respiratoires sont paralysés en dernier. La succinylcholine produit initialement de brèves fasciculations musculaires qui provoquent des douleurs musculaires. Ceci peut être évité en administrant une petite dose de bloqueur neuromusculaire non dépolarisant avant la succinylcholine. Normalement, la durée d’action de la succinylcholine est extrêmement courte, en raison de l’hydrolyse rapide par la pseudocholinestérase plasmatique. Cependant, la succinylcholine qui atteint la NMJ n’est pas métabolisée par la douleur, ce qui permet à l’agent de se lier aux récepteurs nicotiniques et une redistribution vers le plasma est nécessaire au métabolisme (les avantages thérapeutiques ne durent que quelques minutes).
• Utilisations thérapeutiques: En raison de son action rapide, la succinylcholine est utile lorsqu’une intubation endotrachéale rapide est nécessaire lors de l’induction de l’anesthésie (une action rapide est essentielle si l’on veut éviter l’aspiration du contenu gastrique pendant l’intubation). Il est également utilisé lors du traitement par choc électroconvulsif.
• Pharmacocinétique: La succinylcholine est injectée par voie intraveineuse. Sa courte durée d’action résulte d’une redistribution et d’une hydrolyse rapide par la pseudocholinestérase plasmatique. Par conséquent, il est parfois administré par perfusion continue pour maintenir une durée d’effet plus longue. Les effets du médicament disparaissent rapidement à l’arrêt du traitement.

5. Effets indésirables:

• Hyperthermie: La succinylcholine peut potentiellement induire une hyperthermie maligne chez les patients sensibles.
• Apnée: L’administration de succinylcholine à un patient déficient en cholinestérase plasmatique ou présentant une forme atypique de l’enzyme peut entraîner une apnée prolongée due à une paralysie du diaphragme. La libération rapide de potassium peut également contribuer à une apnée prolongée chez les patients présentant des déséquilibres électrolytiques qui reçoivent ce médicament. Chez les patients présentant des déséquilibres électrolytiques qui reçoivent également de la digoxine ou des diurétiques (tels que les patients souffrant d’insuffisance cardiaque), la succinylcholine doit être utilisée avec prudence ou pas du tout.
• Hyperkaliémie: La succinylcholine augmente la libération de potassium des réserves intracellulaires. Cela peut être particulièrement dangereux chez les patients brûlés et les patients présentant des lésions tissulaires massives dans lesquelles le potassium a été rapidement perdu à l’intérieur des cellules.