ColciGel®: Un’alternativa superiore per la gotta acuta Flares

Da: Gary E. Myerson, MD / Artrite & Reumatologia della Georgia, PC; Marc Alan Brenner, DPM, L’Istituto per la ricerca piede diabetico; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Direttore, Affari medici, Gensco Pharma

ColciGel®
Un nuovo agente, ColciGel®, è recentemente emerso per il trattamento dei razzi acuti della gotta. ColciGel è una preparazione gel transdermica di Colchicinum (colchicina nel suo stato omeopatico) che viene applicata localmente. ColciGel contiene Colchicinum 4X in un Organogel proprietario che viene applicato direttamente al sito di razzi acuti. Viene fornito come contenitore airless da 15 ml che eroga 0,25 ml di ColciGel® per pompa. Quando ColciGel® viene applicato al sito della riacutizzazione acuta della gotta, attraversa lo strato dermico e riduce l’infiammazione e il dolore associati alla riacutizzazione. Con l’applicazione topica di ColciGel®, solo quantità minime di colchicina entrano nella circolazione sistemica, raggiungendo concentrazioni sub-cliniche di <50 pg / mL. La combinazione di evitare il sistema gastrointestinale (GI) e la circolazione sistemica sub-clinica consente a ColciGel® di evitare i problemi di tollerabilità e sicurezza comunemente osservati con la colchicina orale. I pazienti ColciGel ® riportano una diminuzione del dolore e dell’infiammazione del 50% o superiore in poche ore e un miglioramento del sollievo dal dolore con applicazioni aggiuntive. I tipici effetti collaterali GI di solito osservati con colchicina orale non sono stati osservati con Colcigel®transdermico.

Problemi con le terapie attuali
L’obiettivo primario nel trattamento di una riacutizzazione acuta della gotta è la riduzione del dolore e dell’infiammazione. L’attuale American College of Rheumatology (ACR) linee guida di trattamento per la gotta acuta razzi sono chiari nell’affermare che il trattamento più presto per ridurre il dolore e l’infiammazione è iniziato (entro 24 ore dall’esordio) maggiore è la risposta. Al contrario, più lungo è il ritardo nel trattamento, dovuto all’attesa della nomina del medico o al tentativo di trattamento con un agente inefficace (FANS o colchicina orale), meno è probabile che il paziente abbia un esito positivo e spesso porti a ulteriori costi sanitari.

Le linee guida ACR per i razzi acuti di gotta includono l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), colchicina orale e corticosteroidi per raggiungere questo obiettivo. Tuttavia, ci sono preoccupazioni significative con ciascuna di queste opzioni terapeutiche.

La maggior parte dei pazienti con riacutizzazione acuta della gotta si auto-medicherà inizialmente con un FANS OTC, da solo o in combinazione con un altro farmaco (cioè colchicina orale) e potrebbe non ottenere un significativo sollievo dal dolore. Molti di questi pazienti, la maggior parte dei quali hanno più di 60 anni, avranno comorbilità come malattie cardiovascolari che possono precludere l’uso prolungato di alte dosi di FANS a causa dell’aumentato rischio di infarti e ictus, come descritto nell’avviso Black Box per questa classe di farmaci.

La colchicina orale, sebbene usata per secoli per trattare i razzi di gotta, è solo modestamente efficace ma associata ad un alto grado di tossicità e ad eventi avversi del farmaco. Uno studio clinico nel 2009 di colchicina orale ad alte e basse dosi nel trattamento dei flare di gotta ha dimostrato che il trattamento a basse dosi era più efficace e meglio tollerato dai pazienti. Con l’approvazione della FDA di Colycrs nel 2012, la bassa dose è diventata l’unica dose approvata e indicata per il trattamento di razzi acuti di gotta.

L’evidenza clinica a sostegno della colchicina orale a basse dosi è stata esaminata da van Echteld e ha dichiarato che: “Sulla base di soli due studi pubblicati, vi sono prove di bassa qualità che la colchicina a basse dosi (orale) è probabile che sia un trattamento efficace per la gotta acuta.”. Lo studio clinico di colchicina orale a basse dosi rispetto a colchicina orale ad alte dosi ha avuto 184 pazienti in 3 gruppi (il placebo era il 3 ° gruppo) trattati per 1 giorno. Nel gruppo a basso dosaggio, il sollievo dal dolore è stato raggiunto solo nel 38% dei pazienti, ma è stato migliore rispetto al gruppo ad alto dosaggio (33%) e al placebo (15%). La terapia con colchicina orale non è stata efficace nella maggior parte dei casi, con il 62% dei pazienti a basse dosi e il 67% dei pazienti ad alte dosi che non hanno raggiunto un significativo sollievo dal dolore.

La colchicina orale può essere associata ad un tasso molto elevato di eventi avversi. Circa l ‘ 80% dei pazienti ad alte dosi ha effetti collaterali GI.Questi sono tipicamente diarrea, nausea, vomito e crampi addominali. Morris et al. nel discutere la terapia orale colchicina dichiarato: “Gli effetti collaterali di nausea, vomito o diarrea sono particolarmente difficili da sopportare nei pazienti che soffrono di dolore, incapaci e immobili da artrite gottosa acuta.”Gli effetti collaterali sono meno con il basso dosaggio,, anche se la colchicina orale a basso dosaggio può anche essere associata a diarrea, crampi addominali, nausea e vomito.7 Borstad ha riferito che il 38% dei pazienti trattati con colchicina orale a basse dosi ha avuto diarrea come effetto collaterale rispetto al 4,5% dei pazienti nel gruppo placebo. Gli effetti collaterali GI da colchicina orale possono essere gravi. La diarrea può essere grave e portare a disidratazione e ospedalizzazione. La maggior parte dei ricoveri di pazienti con gotta sono associati all’uso di colchicina orale.

Uno dei motivi per cui la colchicina orale può avere gravi effetti avversi è che esiste un forte potenziale di interazioni farmaco-farmaco (DDIS) con la terapia con colchicina orale. La colchicina viene metabolizzata dal citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e trasportata dalla P-glicoproteina (Pgp). La co-somministrazione con inibitori del CYP3A4 o Pgp può portare ad un aumento delle concentrazioni di colchicina in circolazione. Poiché le concentrazioni in cui la colchicina è efficace sono appena leggermente inferiori a quelle che causano tossicità, le concentrazioni circolanti di colchicina possono essere aumentate a livelli tossici da DDIS. L’elenco nel Colcrys PI di farmaci che possono causare DDIs include 26 farmaci più succo di pompelmo., la colchicina orale può anche causare rabdomiolisi (miopatia) che può essere esacerbata dall’uso concomitante di farmaci che abbassano il colesterolo associati a miopatia (statine e fibrati). Questa preoccupazione aggiunge altri 8 farmaci (molti dei quali comunemente usati) all’elenco dei farmaci con un potenziale di DDIS significativo con colchicina orale. La tossicità della colchicina è molto grave e può avere conseguenze fatali.2 Sono stati riportati centodiciassette decessi per colchicina con somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare. Oltre la metà di questi decessi sono stati attribuiti a DDIs.

I corticosteroidi sono considerati l’ultimo degli agenti di trattamento di prima linea a causa delle alte dosi orali necessarie e della probabilità di attacchi di rimbalzo quando lo steroide viene rapidamente ridotto. Questi farmaci vengono somministrati in modo più efficace come iniezione intra-articolare nell’ufficio di un medico o nell’impostazione del pronto soccorso, reprimendo l’infiammazione ma generando più costi di trattamento.

Conclusione
ColciGel® è un agente di prima linea nel trattamento delle riacutizzazioni acute della gotta e un’alternativa alla colchicina orale in quei pazienti che presentano effetti avversi da farmaci (ADR) o che non ottengono un adeguato sollievo dai sintomi. Considerando che fino all ‘ 80% dei pazienti che assumono colchicina orale sperimentano un certo livello di ADR associati, come nausea, vomito, diarrea e o crampi addominali, e solo il 38% di questi pazienti raggiunge un sollievo del dolore del 50% o superiore, un href=”#_edn4″> pazienti e medici hanno bisogno di un’alternativa migliore. ColciGel®, somministrato per via topica nel sito di infiammazione bypassando così il tratto gastrointestinale (e le ADR associate), è quella alternativa superiore.

Riassunto della ricerca ColciGel®
ColciGel®, sviluppato da Gensco Pharma, è un’attenuazione 4X del Colchicinio, la designazione omeopatica della colchicina, combinata con una base transdermica potenziata brevettata. L’ipotesi era che una bassa concentrazione di colchicinio potesse essere applicata al sito di una riacutizzazione della gotta, interrompendo la cascata infiammatoria e suscitando un esito clinico positivo senza gli effetti avversi associati alle formulazioni orali di colchicina. Questa ipotesi è stata supportata da ricerche precedenti che dimostrano le proprietà transdermiche favorevoli della colchicina e l’efficace mitigazione dell’infiammazione, secondaria ai cristalli di urato monosodico (MSU), in modelli animali attraverso una via di somministrazione transdermica. L’ipotesi è stata convalidata dai seguenti test e studi clinici.

Campioni della formulazione transdermica in gel di colchicinio sono stati testati in vitro per il rilascio e la diffusione di farmaci attraverso un modello di pelle sintetica (Franz cell diffusion). I risultati hanno dimostrato un alto tasso di rilascio del farmaco e una significativa diffusione transmembrana (flusso).

Una volta stabilite le caratteristiche favorevoli in vitro di ColciGel®, sono iniziati i test sugli animali per modellare il profilo farmacocinetico e di sicurezza di questo farmaco. I test nei conigli, utilizzando applicazioni singole e multiple ad alte dosi, hanno prodotto solo una minima presenza sierica e nessun segno di tossicità o irritazione cutanea. L’estrapolazione di questi dati a un modello umano ha indicato un livello sierico atteso inferiore alla significatività clinica.

Il test farmacocinetico umano è stato condotto su volontari sani utilizzando applicazioni a dose singola e a dose multipla (impilamento della dose) di ColciGel®. Il campionamento serico seriale non ha determinato la presenza rilevabile di colchicina in nessuno dei soggetti. Ancora una volta, non ci sono stati segni di tossicità o reazioni avverse al farmaco (ADR) inclusa l’irritazione cutanea. Questi risultati supportano la convinzione che ColciGel® non mostrerà lo stesso grado di interazioni farmaco – farmaco (attraverso la via degli enzimi epatici P450 3A4) e le tossicità associate osservate con la colchicina orale. Inoltre, questi risultati e la nuova via di somministrazione forniscono fiducia nell’affermazione di eventi avversi gastrointestinali minimi (GI), come sono comuni nella formulazione orale. Un test proof of concept in una piccola coorte di pazienti13 con GF acuta è stato condotto da medici esperti nel trattamento della gotta. I risultati sono stati impressionanti con tutti i pazienti che hanno riscontrato una riduzione del dolore del 50% o superiore entro 48 ore dall’applicazione iniziale e un miglioramento del sollievo dal dolore con applicazioni aggiuntive. Molti di questi pazienti riportano una significativa diminuzione del dolore e dell’infiammazione entro poche ore dall’applicazione iniziale. Nessuno ha riportato alcuna ADR tra cui irritazione cutanea o disturbi gastrointestinali. Questi dati preliminari supportano fortemente l’efficacia di ColciGel® nel trattamento dei flare acuti di gotta.

Il passo successivo per Gensco è uno studio di sorveglianza post-marketing che esamina un maggior numero di pazienti e sottogruppi per le variazioni di efficacia e l’incidenza delle ADR riportate. Questo studio post marketing in etichetta aperta si sta attualmente preparando per il lancio.

Scarica il PDF per il riepilogo completo della ricerca ColciGel®.

Khanna, D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology Linee guida per la gestione della gotta. Parte 2: Terapia e profilassi antinfiammatoria dell’artrite gottosa acuta. Arthritis Care & Research, vol 64; no 10: pp1447-61.
Aggiornamento dei consumatori FDA, 9 luglio 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Alto contro dosaggio basso di colchicina orale per il chiarore acuto iniziale di gotta: Esito di ventiquattro ore del primo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di confronto dose-colchicina. Arthritis Rheum, 2010. 62(4): p. 1060-8.
Colcrys Foglietto illustrativo, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., colchicina per gotta acuta (Revisione). Cochrane Collaboration, 2014 (8): p. 1-41.
Morris, I., G. Varughese, e P. Mattingly, Colchicina nella gotta. British Medical Journal, 2003. 327: p. 1275-1276.
Borstad, G., et al., colchicina per la profilassi dei razzi acuti quando si inizia l’allopurinolo per l’artrite gottosa cronica. Journal of Rheumatology, 2004. 31: p. 2429-2432.
8 Todd, B., et al., Valutazione dell’associazione tra terapia colchicina ed eventi avversi gravi. Farmacoterapia, 2012. 32(11): p. 974-980.
Terkeltaub, R. A., et al., Nuovo algoritmo di riduzione della dose di colchicina basato sull’evidenza per predire e prevenire la tossicità della colchicina in presenza di inibitori del citocromo P450 3A4/P-glicoproteina. Artrite Rheum, 2011. 63(8): p. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Terapia steroidea sistemica per la gotta acuta: uno studio clinico e una revisione della letteratura. Semin Artrite Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: Formulazione di unguento di colchicina per il trattamento della gotta acuta. Singapore Med J 2012 Novembre; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: Formulazione liposomiale elastica per la somministrazione sostenuta di colchicina: caratterizzazione in vitro e valutazione in vivo dell’attività anti-gotta. AAPS J Vol 11, n. 1, marzo 2009