先天性副腎過形成の新生児スクリーニング|Endocrinología,糖尿病y Nutrición(English ed.)

先天性副腎過形成（ＣＡＨ）はステロイド産生酵素欠乏症による常染色体劣性遺伝性疾患である。 このような過形成の95％は、21-α-ヒドロキシラーゼ（21OHD、OMIM＃201910）欠損に起因する。 コルチゾール合成の減少は、酵素ブロックの点に先行する代謝産物である17-ヒドロキシプロゲステロン（17OHP）の蓄積を伴うACTHの増加を引き起こす。 酵素欠乏症がアルドステロン産生経路に影響を及ぼす場合、水-電解質バランスの変化が起こる。 酵素のブロックはそのような不足によって影響されない新陳代謝の細道である副腎の男性ホルモンの統合の増加をもたらします。1

臨床的にこの疾患は、古典的および非古典的な2つの形態に分類される。 古典的な形態は、電解質損失（EL）と単純なウイルス化形態（SV）の二つのプレゼンテーションに分かれています。

初期の胎児期における過剰なアンドロゲン増加は、女性の外性器の男性化を引き起こす。 Virilizationのある程度はそのような場合可変的です（Praderの分類）。 マクロジェニトソミアは、すべてのケースではないが、男性の胎児で開発することができます。

電解質の損失は、古典的な形態の障害を有する患者の75％で起こる。 罹患した新生児は、進行性の食欲不振、体重増加の欠如、衰弱、多尿および嘔吐に苦しむ。 条件が十分に確認されなければHypotonic脱水、心原性の衝撃および死の結果および処置はすぐに提供しました。 電解質の危機は、人生の5日目から10日目の間に現れます。 ヒドロコルチゾンの形の処置はglucocorticoidsおよびmineralocorticoidsの生理学的な分泌を取り替え電解物の損失を避けるためにすぐに始められるべきです。

この疾患（古典的な形態）の発生率は、考慮される人口に応じて1/10,000から1/20,000の間で変化する。2

CAHの古典的なプレゼンテーションの早期発見は、多くの国の新生児スクリーニングプログラム（NSPs）で検討されており、古典的なNSP包含基準に基づいています。 WilsonとJungerによって確立されたこれらの基準は、今日でも有効であり、4つの主要な点で要約することができます:

• 1

  この疾患は重度の罹患率（死亡の可能性がある）を引き起こし、新生児期には臨床的に容易に認識できない。

• 2

  有効で、即時および容易に管理された処置は利用できます。 適切な医学的介入は、罹患率および関連する可能性のある障害を減少させる。

• 3

  病気の頻度は比較的高いです(>1/10,000-1/15,000).

• 4

  スクリーニングパラメータと、簡単で信頼性が高く、迅速で安価な敏感で特定の分析手順が必要です。

新生児スクリーニングプログラムは、公衆衛生において不可欠な要素とみなされ、スクリーニングを受けたすべての集団に適用できる検査の使用に基づ 早期発見、適切な医学的介入および即時治療は、神経学的損傷を回避し、罹患率および死亡率を減少させ、関連する可能性のある障害を軽減する。

新生児スクリーニングプログラムは、スペインの各自治区の公衆衛生政策において明確に特定されるべきである。 公衆衛生当局は、決定と計画に関して、これらのプログラムの推進に決定的な役割を持っており、考慮に本質的な側面の数を取る必要があります：1）; 3)鑑別診断の実験室の供給;そして4)プログラムの利点を完了し、認可する臨床モニタリングの単位の統合。 さらに、NSPsは、対応する自治コミュニティによって世界的に資金を供給されるべきである。

CAHの早期発見の目的は次のとおりです:

• 1

  特に電解質の損失（EL）の男性の幼児の厳しい脱水、衝撃および死の開発を、避ける病気の厳しい古典的な形態を識別するため。

• 2

  非常にvirilized生殖器および生じるsequelaeを持つ新生の女の子の不正確な性の指定を避けるため。

• 3

  hyperandrogenizationを避けるために簡単なvirilizing形態(SV)を検出するため。

CAHのためのスクリーニングの利点はそれを示します:

• 1

  患者の生存率が改善される。 CAHのための新生のスクリーニングが利用できない国では、無秩序の報告された発生は男の子のより女の子で高いです。4

• 2

  長期的には精神障害や学習上の問題を引き起こす低ナトリウム血症は避けられます。

• 3

  誤った性別の指定は、より迅速に改善することができます。

検出は患者のかかとから得られ、生命の48hにしみをつけるペーパーで浸透させる毛管血液サンプルの17OHPの測定に基づいている。 この試験は、時間分解蛍光免疫測定法（Ａｕｔｏｄｅｌｆｉａ，Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に基づいている。 各研究室は、妊娠週と性別に応じて階層化された、関与する標的集団に応じて独自のカットオフポイントを確立する必要があります。 17OHPのレベルの統計的に有意な性差は言葉に耐えられる幼児で観察されます。

電解質喪失（EL）患者の緊急管理には、本疾患に精通した小児科医を含む臨床モニタリングユニットと、必要に応じて乳児を入院させることができる集中治療室が必要である。

スペインでは、有効性/有効性2および費用/有効性研究5がCAHのスクリーニングの導入に有利な証拠を生み出しているが、いくつかの疑問もある。

スクリーニングに有利な証拠は次のとおりです:

• 1

  副腎の危機は、この疾患のEL形態では回避される。

• 2

  誤った性別の指定は避けられます。

• 3

  低ナトリウム血症は、スクリーニングによって検出された症例ではあまり顕著ではない。

• 4

  入院時間が短縮されます。

• 5

  CAHのスクリーニングは、30,000€/QALY（品質調整された寿命が得られた）を支払う意欲を考えると費用対効果が高いです。

• 6

  スクリーニングの非存在下でのEL形態の疾患に対する85％の臨床感受性を仮定すると、スペインのNspにCAHを含めることを推奨することが可能である。

審査に関する疑問:

• 1

  この疾患の潜伏期間は短い応答時間を必要とする。 この疾患を含むNspは、品質基準を満たし、応答時間を最適化し、プログラムが効果的であるためには、生後1週間（7-8日）に症例の検出が行われるように

• 2

  カットオフポイントとパーセント偽陽性の結果。 品質基準への準拠には、妊娠週数および性別に応じて確立された独自のカットオフポイントの利用可能性が含まれます。 これにより、偽陽性のケースの数を減らし、テストの陽性予測値を増加させることができます。

非スクリーニング患者における副腎危機による死亡率は、4〜11.9％の間で変化する。6スクリーニングによって検出されるほとんどのケースは診断が確立されるまでに家に既にあります、最も高い危険に患者である影響を受けた男性。

CAHの早期発見は、1/++の証拠レベルで国際的に推奨されています。7

先天性副腎過形成は、in7,8NSPsを含めるための候補疾患の一つです。 スペインでは、対応する能力が自治コミュニティの責任である公衆衛生の地方分権化は、スクリーニングを受ける疾患の範囲の点で異なる新しい早期発見プログラムの長年にわたって法人化を可能にしました。 マドリードのコミュニティは1990年にCAHの早期発見をNSPに組み込んだ。 開始から2016年12月まで、合計1,661,554人の新生児が分析され、古典的なCAH（EL+SV）の79例が検出され、病気の発生率は1/21,032です。

現在（2017年）、6つの自治区でCAHのスクリーニングが導入されており、すべての新生児の29.8％をカバーしています。 スペイン新生児スクリーニング協会（Asociación Española de Cribado Neonatal）9のウェブサイトは、新生児スクリーニングセンターの活動を報告しています。 CAHスクリーニングの導入から2016年12月までの間（ウェブサイトへのデータの取り込みは保留中）、合計3,086,015人の新生児が分析され、古典的な形態の疾患（EL+SV）の推定発生率は1/21,732であった。 新生児の臨床症状を示さない陽性症例（男性のSV形態;以下を参照）は含まれていないため、これらのデータにはある程度の過小評価があるかもしれない。

先天性副腎過形成の新生児スクリーニングへのCYP21A2ジェノタイピングの貢献

遺伝子解析は、強い遺伝子型/表現型相関によって特徴付けられる単原性疾患の診断確認ツールである。 このような分析は、不確実な解釈のデータがない高い診断収量が保証され得る場合には、さらに疾患を除外することができる（補足資料の附属書1を参照）。 CAHがスクリーニングに組み込まれたとき、その分子基盤は完全には理解されておらず、CYP21A2遺伝子（NM_000500）の変化は1990年10月に記述され始め、一連の変化が私たちの集団において良好な遺伝子型/臨床相関を有する欠損対立遺伝子の特性評価を可能にしたことを明らかにした。11周産期に副腎の未熟さ、ストレスの状況などによって干渉される17OHPの決定と比較して、17OHPの決定と比較して、17OHPの決定は、17OHPの決定と比較して、17OHPの決定、ジェノタイピングは、新生児スクリーニングの文脈においても、CAH患者の管理における助けとして認められている。12,13

17OHPが使用されるマーカーであるが、関与する酵素が代謝産物のレベルを超えて位置するものを含む他の欠陥も検出することができる。 我々は、文献の少なくとも8例を発見しました,最新の2016.14に公開されているこの容量は、利点です,それはCAHの他の稀な形態の検出を容易にするので、,それはまた、分析干渉の存在の証拠ですが、. 直接免疫学的検定の偽陽性の結果は周産期のサンプルの確認された事実である。15,16

劣性疾患では、ジェノタイピングは>95%の症例において障害を除外すると考えられており、分析された集団における原因変化の80%以上を包含する（0.2×0.2=0.04;CFTR

ジェノタイピングは嚢胞性線維症のスクリーニングに含まれており、CYP21A2は頻繁な変化（点変化および点変化）が限られているという利点がある。欠失）は、キャリアの頻度が低い、より大きなカバレッジ（>90％）を保証します。 CYP21A2の不便さは、分析される遺伝子座の複雑さ、高性能技術への適応性の欠如、およびこの具体的な遺伝子座の経験の必要性である。15,17-22CYP21A2遺伝子座には、原因突然変異のほとんどが事前に存在することを特徴とする偽遺伝子が含まれており、正常および変異対立遺伝子には複

臨床的に検証された頻繁なCYP21A2変化を対象とした分析は、不確実性（多型および不確実な解釈のまれな変種）を回避し、それによって疾患の排除を容易にするという利点を提供する。 我々は、特に重度の突然変異、18、19、21に関連して、対立遺伝子の正しい特徴付け11、17-20（補足資料の附属書2を参照）に関連して、必要なカバレッジを確保しなければならない。

CYP21A2を分析することの有用性が実証されました23マドリードのコミュニティのCAHのための新生児スクリーニングプログラムで76陽性症例のモニ 17OHP決定の正常化は、症例の6ヶ月後の50％まで達成されず、残りの年後に達成されなかった。 CYP21A2が陽性であった33例のうち、24例は古典的な形態の疾患を有する患者であり、9例は新生児期の”不可解な”性質のCAH症例であった（男性ではvirilizing症例、両性では非古典的な形態）。 我々はこれまでに分析することができたスクリーニングで陽性例のグローバルシリーズ（マドリードのコミュニティで176例と他の自律的なコミュニティから41）、47は古典的な疾患遺伝子型（16SV）に対応し、170は古典的な形態に対して陰性であることが証明された。: 25非古典的なプレゼンテーションと145負のケース（軽度の変化の6キャリア、重度の変異の3キャリア、22と6例p.Gln319X20を含む遺伝子重複と偽の重度の対立遺伝子を提示する）。

CYP21A2遺伝子型はCAHに関する多くの情報を提供し、新生児スクリーニングの陽性症例（臨床症状の有無にかかわらず）に使用して、疾患を破棄、確認、分類 しかし、軌跡の特殊な特性を考慮して、専門家の分析と解釈が必要です。