선천성 부신 과형성|내분비학자의 신생아 선별 검사 2018 년 12 월 15 일(영문판).)

선천성 부신 증식증은 스테로이드 생산 효소 결핍으로 인한 상 염색체 열성 유전 질환입니다. 이러한 모든 과형성증의 95%는 21-21-하이드 록시 라제(21 오드,오밈#201910)결핍에 기인합니다. 코티솔 합성의 감소는 효소 차단 지점 이전의 대사 산물 인 17-하이드 록시 프로게스테론(17 호프)의 축적과 함께 액스의 증가를 유발합니다. 효소 결핍이 알도스테론 생산 경로에 영향을 미치는 경우 물-전해질 균형의 변화가 발생합니다. 효소 구획은 그런 부족에 의해 영향을 받지 않는 변화 통로인 아드레날린 선 안드로겐 종합에 있는 증가를 초래합니다.1

임상 적으로 질병은 고전과 비 고전의 두 가지 형태로 분류됩니다. 고전적인 형태는 차례로 두 가지 프리젠 테이션으로 나뉩니다.

태아 초기에 과도한 안드로겐 증가는 여성의 외부 생식기의 남성화를 초래합니다. 이러한 경우 남성화 정도는 다양합니다(프라 더 분류). 모든 경우는 아니지만 남성 태아에서 거대 생식 장애가 발생할 수 있습니다.

전해질 손실은 고전적인 형태의 장애 환자의 75%에서 발생합니다. 영향을받는 신생아는 진행성 식욕 부진,체중 증가 부족,약화,다뇨증 및 구토를 겪습니다. 조건이 충분하게 인식되지 않는 경우에 저장성 탈수함,심장성 쇼크 및 죽음은 유래하고 처리는 즉각 제공했습니다. 전해질 위기는 생후 5 일에서 10 일 사이에 나타납니다. 하이드로 코르티손 형태의 치료는 글루코 코르티코이드 및 미네랄 코르티코이드의 생리적 분비를 대체하고 전해질 손실을 피하기 위해 즉시 시작해야합니다.

질병의 발병률(고전적 형태)은 고려되는 인구에 따라 1/10,000 에서 1/20,000 사이입니다.2

을 조기에 감지하는 고전적인 프리젠테이션의 CAH 은 숙고 신생아에서 검사 프로그램(NSPs)의 많은 나라를 기반으로 클래식 NSP 포함기준입니다. 윌슨과 융거에 의해 설립 된이 기준,3 오늘 유효,네 가지 주요 포인트의 관점에서 요약 될 수있다:

• 1

  이 질병은 심각한 이환율(사망 가능)을 유발하며 신생아기에는 임상 적으로 쉽게 인식 할 수 없습니다.

• 2

  효과적이고,즉시와 쉽게 관리한 처리는 유효합니다. 적절한 의료 개입은 이환율과 가능한 관련 장애를 감소시킵니다.

• 3

  이 질병의 빈도는 상대적으로 높습니다(>1/10,000-1/15,000).

• 4

  스크리닝 매개 변수 및 간단하고 신뢰할 수 있으며 신속하며 저렴한 민감하고 구체적인 분석 절차가 필요합니다.

신생 검열 프로그램은 공중 보건에 있는 근본적인 성분으로 간주되고,검열을 복종된 모든 인구에 적용될 수 있는 시험의 사용에 근거를 둔 특정 내분비 변화 무질서의 전 증상 식별을 허용하는 것을 노력합니다. 조기 발견,적절한 의학적 개입 및 즉각적인 치료는 신경 학적 손상을 피하고 이환율과 사망률을 줄이며 가능한 관련 장애를 줄입니다.

신생아 검진 프로그램은 스페인 자치 공동체의 공중 보건 정책에서 명확하게 식별되어야합니다. 공중 보건 당국은 의사 결정 및 계획에 관한 이러한 프로그램의 홍보에 결정적인 역할을 가지고 있으며,계정에 필수적인 측면의 숫자를 취할 필요:1)목표에 관한 부모를 대상으로 정보의 제공,질병 프로그램에 따라 포함,테스트 수행 및 신생아 유아에 대한 검사의 장점;2)신생아 검사 실험실의 가용성; 3)감별 진단 실험실의 가용성;그리고 4)임상 모니터링 단위의 통합 완료 하 고 프로그램의 혜택을 확인 합니다. 또한,국토안보부는 해당 자치 공동체가 전 세계적으로 자금을 조달해야 한다.

:

• 1

  특히 전해질 손실(엘)와 남성 유아에서 심한 탈수,충격과 죽음의 개발을 피하고,질병의 심각한 고전적인 형태를 확인합니다.

• 2

  고도의 성기를 가진 신생아 소녀의 잘못된 성별 지정 및 결과 후유증을 피하기 위해.

• 3

  고 안드로겐 화를 피하기 위해 간단한 바이러스 화 형태를 탐지합니다.

2015 년 12 월 15 일에 확인함.:

• 1

  환자의 생존이 개선되었습니다. 신생아 선별검사를 이용할 수 없는 국가에서는 이 질환의 발병률이 소년보다 여아에서 더 높다고 보고되었다.4

• 2

  장기적으로 정신 장애 및 학습 문제를 일으키는 저 나트륨 혈증은 피할 수 있습니다.

• 3

  잘못된 성별 지정이 더 빠르게 해결 될 수 있습니다.

검출은 환자의 발 뒤꿈치에서 얻은 삶의 48 시간에 종이 블로 팅 함침 모세관 혈액 샘플의 17 옴 측정을 기반으로합니다. 이 검사는 시간 해결 형광 면역 측정법을 기반으로합니다(자동 델피아,퍼키 넬 머 생명 과학). 각 실험실은 임신 주 및 성별에 따라 계층화 된 관련 대상 인구에 따라 자체 컷오프 포인트를 설정해야합니다. 17 온스 수준의 통계적으로 유의 한 성별 차이는 용어에 태어난 유아에서 관찰된다.

전해질 손실 환자의 긴급 관리는이 질병에 대한 전문 지식을 갖춘 소아과 의사를 포함한 임상 모니터링 장치와 필요한 경우 유아를 입원시킬 수있는 중환자 실이 필요합니다.

스페인에서는 효능/효과 2 및 비용/효과 연구 5 가 카에 대한 스크리닝 도입에 찬성하는 증거를 생성했지만 일부 의심이 있습니다.

심사에 찬성하는 증거는 다음과 같다:

• 1

  부신 위기는 엘 형태의 질병에서 피할 수 있습니다.

• 2

  잘못된 성별 지정은 피할 수 있습니다.

• 3

  저 나트륨 혈증은 선별 검사를 통해 발견 된 경우 덜 두드러집니다.

• 4

  병원 입원 시간이 단축됩니다.

• 5

  에 대한 심사 CAH 은 비용 효과적인 주어진 지불하는 30,000€/QALY(질 조정생활 년 얻).

• 6

  선별 검사가없는 경우 질병의 엘 형태에 대해 85%의 임상 적 민감도를 가정하면 스페인 국립 연구소에 카를 포함시킬 것을 권장 할 수 있습니다.

선별 검사에 대한 의심:

• 1

  이 질병의 대기 시간은 짧은 응답 시간이 필요합니다. 이 질병을 포함하는 사람들은 품질 기준을 충족하고 응답 시간을 최적화하여 프로그램이 효과적이기 위해서는 생후 첫 주(7-8 일)에 사례 탐지가 이루어 지도록해야합니다.

• 2

  컷오프 포인트 및 백분율 위양성 결과. 품질 기준 준수에는 임신 주 및 성별에 따라 설정된 독점적 인 컷오프 포인트의 가용성이 포함됩니다. 이를 통해 위양성 사례의 수를 줄이고 테스트의 긍정적 예측 값을 높일 수 있습니다.

선별되지 않은 환자의 부신 위기로 인한 사망률은 4~11.9%입니다.6 검열을 통해 검출된 대부분의 케이스는 진단이 설치될 그 때까지는 이미 집에서,고위험에 환자인 영향 받은 남성 입니다.

캐시의 조기 발견은 국제적으로 1/++의 증거 수준으로 권장됩니다.7

선천성 부신 과형성은 다음을 포함 할 후보 질환 중 하나입니다. 스페인에서는 자치 공동체의 책임이있는 공중 보건의 분권화로 인해 선별 된 질병의 범위면에서 다른 수년간의 새로운 조기 발견 프로그램이 통합 될 수있었습니다. 마드리드의 공동체는 1990 년에 카의 조기 발견을 통합했다. 시작부터 2016 년 12 월까지 총 1,661,554 명의 신생아가 분석되었으며,이 질병의 발생률은 1/21,032 입니다.

현재(2017),6 개의 자치 커뮤니티에서 모든 신생아의 29.8%를 대상으로 한 선별 검사가 도입되었습니다. 웹사이트의 스페인 신생 심사 협회(로서 동 단체스파뇰라 de Cribado 신생아)9 보고서 활동 신생아의 심사 센터가 있습니다. 2016 년 12 월(웹 사이트에 통합 대기중인 데이터)에서 총 3,086,015 명의 신생아가 분석되었으며,고전적 형태의 질병 발생률은 1/21,732 로 추정됩니다. 이러한 데이터에 과소 평가의 정도 있을 수 있습니다.,이후 신생아 임상 양상을 전시 하지 않는 긍정적인 경우(남성;에 있는 자웅 동체 형태 아래 참조)포함 되지 않습니다.

선천성 부신 과형성의 신생아 선별에 대한 유전자형 분석의 기여

유전자 분석은 강한 유전자형/표현형 상관 관계를 특징으로하는 단일 성 질환에 대한 진단 확인 도구입니다. 이러한 분석은 불확실한 해석의 데이터가없는 높은 진단 수율이 보장 될 수있는 경우 질병을 배제 할 수 있습니다(보충 자료의 부록 1 참조). 1990,10 공개 일련의 변경 또한 우리의 인구에 좋은 유전자형/임상 상관 관계 결핍 대립 유전자의 특성에 대 한 허용에 설명 하기 시작 했다.11 주 산기 기간에 부신 미숙,스트레스 상황 등에 의해 방해되는 17 호프의 결정과 비교.,유전자형은 또한 신생아 선별 검사의 맥락에서,캐스 카 환자의 관리에 도움이 인정된다.12,13

17 호프가 사용되는 마커이지만,연루된 효소가 대사 산물의 수준을 넘어 위치하는 것을 포함하여 다른 결함도 검출 될 수있다. 우리는 문헌에서 적어도 8 건의 사례를 발견했으며,2016 년에 발표 된 최신 사례입니다.14 이 용량은 분석적 간섭의 존재에 대한 증거이기도하지만 다른 희귀 한 형태의 탐지를 용이하게하기 때문에 장점입니다. 직접적인 면역화학적검정에 있는 위양성 결과는 주산기 표본에 있는 인식된 사실입니다.15,16

열성 질환에서 유전자형은>에서 장애를 배제하는 것으로 간주됩니다.>삭제)는 더 적은 빈도의 캐리어로 더 큰 적용 범위(>90%)를 보장합니다. 분석해야 할 궤적의 복잡성,고성능 기술에 대한 적응성 저하 및 이러한 구체적인 궤적에 대한 경험의 필요성입니다.15,17–22 사이프러스 21 에이 2 궤적은 대부분의 인과 적 돌연변이의 존재를 특징으로하는 가성 유전자를 포함하며,정상 및 돌연변이 대립 유전자에서 복잡한 재 배열이 있습니다.

임상 적으로 검증 된 빈번한 사이프러스 2 변화를 대상으로 한 분석은 불확실성(다형성 및 불확실한 해석의 희귀 한 변형)을 피할 수있는 이점을 제공하여 질병의 배제를 촉진합니다. 우리는 필요한 범위를 보장해야합니다,특히 심각한 돌연변이와 관련하여,18,19,21 대립의 올바른 특성화와 함께 11,17-20(보충 자료의 부록 2 참조).

의 유용성을 분석하 CYP21A2 었 demonstrated23 모니터링하여 76 명의 긍정적인 경우에는 신생아 검사 프로그램를 위한 CAH 마드리드의 커뮤니티;43 환자는 질병을 마지막으로 폐기되고 사람들로 분류되는 일시적인 17OHP 고도에 굴복했던 부정적인 결과를 CYP21A2genotyping. 17 호호프 결정의 정규화는 경우의 50%에서 6 개월 후,그리고 나머지 1 년 후에 달성되지 않았다. 33 건의 사례 중 24 건은 고전적 형태의 질병을 가진 환자 였고,9 건은 신생아기에”비밀스러운”성격 이었지만(남성의 경우 바이러스 화 및 두 성별 모두에서 비 고전적 형태)유전자형이 환자를 올바르게 분류했습니다. 우리는 지금까지 분석할 수 있는 심사에서 긍정적인 사례의 글로벌 시리즈(마드리드의 지역 사회에서 176 사례와 다른 자치 지역 사회에서 41),47 고전 질병 유전자형(16)에 해당 하는 동안 170 고전적인 형태에 대 한 부정적인 입증: 25 개의 비 고전적 프리젠 테이션 및 145 개의 음성 사례(경미한 변화의 6 개의 보균자,심각한 돌연변이의 3 개의 보균자,유전자 중복을 포함한 거짓 중증 대립 유전자를 제시하는 22 및 6 개의 사례).

그러나 궤적의 특별한 특성을 고려하여 전문가 분석 및 해석이 필요합니다.