NCLEX: cholinerge antagonisten

cholinerge antagonist is een algemene term voor middelen die binden aan cholinoceptoren (muscarine of nicotine) en die de effecten van acetylcholine (ACh) en andere cholinerge agonisten voorkomen. De meest klinisch bruikbare van deze middelen zijn selectieve blokkers van muscarinereceptoren. Zij zijn algemeen bekend als anticholinergic agenten (een misnomeer, aangezien zij slechts muscarinic receptoren antagoniseren), antimuscarinic agenten (nauwkeurigere terminologie), of parasympatholytics. De effecten van parasympathische innervatie worden dus onderbroken en de acties van sympathische stimulatie blijven onbevooroordeeld. Een tweede groep geneesmiddelen, de ganglionische blokkers, toont een voorkeur voor de nicotinereceptoren van de sympathische en parasympathische ganglia. Klinisch zijn zij de minst belangrijke van de cholinerge antagonisten. Een derde familie van verbindingen, de neuromusculaire blokkers (meestal nicotineantagonisten), interfereren met de overdracht van efferente impulsen naar de skeletspieren. Deze agenten worden gebruikt als hulpstof van de skeletspierontspanner in anesthesie tijdens chirurgie, intubatie, en diverse orthopedische procedures.

cholinerge antagonisten: ANTIMUSCARINE-middelen

Focus topic: cholinerge antagonisten

deze middelen (bijvoorbeeld atropine en scopolamine) staan bekend als anticholinerge geneesmiddelen en blokkeren de muscarinereceptoren, waardoor de muscarinefuncties worden geremd. Bovendien blokkeren deze geneesmiddelen de enkele uitzonderlijke sympathische neuronen die cholinerge zijn, zoals die die de speekselklieren en zweetklieren innerveren. Omdat ze nicotinereceptoren niet blokkeren, hebben de anticholinerge geneesmiddelen (meer bepaald antimuscarine geneesmiddelen) weinig of geen werking op neuromusculaire verbindingen van het skelet (NMJs) of autonome ganglia. De anticholinerge geneesmiddelen zijn gunstig in verschillende klinische situaties.

A. Atropine

Focus topic: cholinerge antagonisten

Atropine is een tertiaire Amine Belladonna alkaloïde met een hoge affiniteit voor muscarinereceptoren. Het bindt competitief en verhindert ACh om aan die plaatsen te binden. Atropine werkt zowel centraal als perifeer. De algemene acties duren ongeveer 4 uur, behalve wanneer geplaatst topically in het oog, waar de actie kan duren voor dagen. Neuro-effector organen hebben verschillende gevoeligheid voor atropine.

1. Acties:

• oog: Atropine blokkeert muscarineactiviteit in het oog, wat resulteert in mydriasis (verwijding van de pupil), niet-respons op licht en cycloplegie (onvermogen om zich te concentreren voor dichtbij zien). Bij patiënten met geslotenkamerhoekglaucoom kan de intraoculaire druk gevaarlijk stijgen.
• gastro-intestinaal (GI): Atropine (als het actieve isomeer, l-hyoscyamine) kan worden gebruikt als krampstillend middel om de activiteit van het maagdarmkanaal te verminderen. Atropine en scopolamine (hieronder besproken) zijn waarschijnlijk de meest krachtige krampstillende geneesmiddelen beschikbaar. Hoewel de maagmotiliteit is verminderd, wordt de productie van zoutzuur niet significant beïnvloed. Atropine is dus niet effectief voor de behandeling van maagzweer. Doses atropine die spasmen verminderen verminderen ook speekselsecretie, oculaire accommodatie en urineren. Deze effecten verminderen de naleving van atropine.Cardiovasculair: Atropine veroorzaakt uiteenlopende effecten op het cardiovasculaire systeem, afhankelijk van de dosis. Bij lage doses is het overheersende effect een lichte daling van de hartslag. Dit effect is het gevolg van een blokkade van de M1-receptoren op de remmende prejunctionele (of presynaptische) neuronen, waardoor een verhoogde ACh-afgifte mogelijk is. Hogere doses atropine veroorzaken een progressieve verhoging van de hartslag door het blokkeren van de M2-receptoren op de sinoatriale knoop.
• secreties: Atropine blokkeert muscarinereceptoren in de speekselklieren, waardoor de mond droog wordt (xerostomie). De speekselklieren zijn buitengewoon gevoelig voor atropine. Zweet en traanklieren zijn eveneens aangetast.

2. Therapeutisch gebruik:

• Oogheelkundig: Topische atropine oefent zowel mydriatische als cycloplegische effecten uit, en het laat de meting van brekingsfouten toe zonder interferentie door het accommoderende vermogen van het oog. Korter werkende antimuscarinica (cyclopentolaat en tropicamide) hebben grotendeels atropine vervangen als gevolg van langdurige mydriasis waargenomen met atropine (7 tot 14 dagen vs.6 tot 24 uur met andere middelen).
• krampstillend: Atropine wordt gebruikt als krampstillend middel om het maagdarmkanaal te ontspannen.
• cardiovasculair: het geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van bradycardie met verschillende etiologieën.
• Antisecretie: Atropine wordt soms gebruikt als een antisecretoriemiddel om afscheidingen in de bovenste en onderste luchtwegen voorafgaand aan de operatie te blokkeren.Antidotum voor cholinerge agonisten: Atropine wordt gebruikt voor de behandeling van organofosfaat (insecticiden, zenuwgassen) vergiftiging, bij overdosering van klinisch gebruikte anticholinesterasen zoals fysostigmine, en bij sommige soorten paddenstoelvergiftiging (sommige paddenstoelen bevatten cholinerge stoffen die cholinesterasen blokkeren). De massieve dosissen atropine kunnen over een lange periode van tijd worden vereist om het gif tegen te gaan. Het vermogen van atropine om het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen te dringen is van bijzonder belang bij de behandeling van centrale toxische effecten van anticholinesterases.

3. Farmacokinetiek: Atropine wordt gemakkelijk geabsorbeerd, gedeeltelijk gemetaboliseerd door de lever, en voornamelijk geëlimineerd in urine. Het heeft een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur.

4. Bijwerkingen: afhankelijk van de dosis kan atropine een droge mond, wazig zien, “zanderige ogen,” tachycardie, urineretentie en constipatie veroorzaken. Effecten op het CZS omvatten rusteloosheid, verwardheid, hallucinaties en delirium, die kunnen evolueren naar depressie, ineenstorting van de bloedsomloop en ademhalingssystemen, en de dood. Lage doses cholinesteraseremmers, zoals fysostigmine, kunnen worden gebruikt om atropine toxiciteit te overwinnen. Atropine kan ook leiden tot lastige urineretentie. Het medicijn kan gevaarlijk zijn bij kinderen, omdat ze gevoelig zijn voor de effecten ervan, met name voor snelle verhogingen van de lichaamstemperatuur die het kan uitlokken.

B. Scopolamine

Focus topic: Cholinerge antagonisten

Scopolamine, een ander tertiair Amine plantalkaloïde, veroorzaakt perifere effecten die vergelijkbaar zijn met die van atropine. Scopolamine heeft echter een grotere werking op het CZS (in tegenstelling tot atropine worden effecten op het CZS waargenomen bij therapeutische doses) en een langere werkingsduur in vergelijking met atropine. Het heeft een aantal speciale acties zoals hieronder aangegeven.

• acties: Scopolamine is een van de meest effectieve middelen tegen reisziekte die beschikbaar zijn. Het heeft ook het ongebruikelijke effect van het blokkeren van kortetermijngeheugen. In tegenstelling tot atropine veroorzaakt scopolamine sedatie, maar bij hogere doses kan het opwinding veroorzaken. Scopolamine kan euforie veroorzaken en is vatbaar voor misbruik.
• therapeutisch gebruik: het therapeutisch gebruik van scopolamine is beperkt tot de preventie van reisziekte en postoperatieve misselijkheid en braken. Voor reisziekte, is het beschikbaar als een actueel flard dat gevolgen voor maximaal 3 dagen verstrekt. Farmacokinetiek en bijwerkingen: deze aspecten zijn vergelijkbaar met die van atropine.

C. Ipratropium en tiotropium

Focus topic: cholinerge antagonisten

Ipratropium en tiotropium zijn quaternaire derivaten van atropine. Deze middelen zijn goedgekeurd als bronchodilatatoren voor onderhoudsbehandeling van bronchospasme geassocieerd met chronische obstructieve longziekte (COPD). Ipratropium wordt ook gebruikt bij de acute behandeling van bronchospasmen bij astma. Beide middelen worden via inhalatie toegediend. Vanwege hun positieve ladingen komen deze geneesmiddelen niet in de systemische circulatie of het CZS, waardoor hun effecten op het longstelsel worden geïsoleerd. Tiotropium wordt eenmaal per dag toegediend, een belangrijk voordeel ten opzichte van ipratropium, dat dosering tot vier keer per dag vereist.

D. Tropicamide en cyclopentolaat

Focus topic: cholinerge antagonisten

deze middelen worden gebruikt als oftalmische oplossingen voor mydriasis en cycloplegie. Hun werkingsduur is korter dan die van atropine. Tropicamide produceert mydriasis gedurende 6 uur en cyclopentolaat gedurende 24 uur.

E. Benztropine en trihexyfenidyl

Focus topic: Cholinerge antagonisten

Benztropine en trihexyfenidyl zijn nuttig als adjuvans met andere antiparkinsonmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en andere typen parkinsonsyndromen, waaronder antipsychotic geïnduceerde extrapiramidale symptomen.

F. darifenacine, fesoterodine, oxybutynine, solifenacine, tolterodine en trospiumchloride

Focus topic: cholinerge antagonisten

deze synthetische atropine-achtige geneesmiddelen worden gebruikt om een overactieve blaas te behandelen. Door muscarinereceptoren in de blaas te blokkeren, wordt de intravesische druk verlaagd, wordt de blaascapaciteit verhoogd en wordt de frequentie van blaassamentrekkingen verminderd. De bijwerkingen omvatten droge mond, constipatie, en wazig zicht, die tolerantie van deze agenten beperken indien voortdurend gebruikt. Oxybutynine is verkrijgbaar in de vorm van een transdermaal systeem (lokale pleister), dat beter wordt verdragen omdat het minder droge mond veroorzaakt dan orale formuleringen. De algemene werking van deze antimuscarine geneesmiddelen is vergelijkbaar.

Cholinerge Antagonisten: Ganglionblokkers

Focus topic: cholinerge antagonisten

ganglionblokkers werken specifiek in op de nicotinereceptoren van zowel parasympathische als sympathische autonome ganglia. Sommige blokkeren ook de ionenkanalen van de autonome ganglia. Deze geneesmiddelen vertonen geen selectiviteit ten opzichte van de parasympathische of sympathische ganglia en zijn niet effectief als neuromusculaire antagonisten. Aldus blokkeren deze geneesmiddelen de volledige output van het autonome zenuwstelsel bij de nicotinereceptor. Met uitzondering van nicotine zijn de andere geneesmiddelen die in deze categorie worden genoemd niet-depolariserende, concurrerende antagonisten. De reacties van de niet-depolariserende blokkers zijn complex en meestal onvoorspelbaar. Daarom wordt ganglionische blokkade zelden therapeutisch gebruikt, maar dient vaak als hulpmiddel in de experimentele farmacologie.

A. Nicotine

Focus topic: cholinerge antagonisten

een component van sigarettenrook, nicotine, is een gif met veel ongewenste effecten. Het is zonder therapeutisch voordeel en schadelijk voor de gezondheid. Afhankelijk van de dosis depolariseert nicotine autonome ganglia, wat eerst resulteert in stimulatie en vervolgens in verlamming van alle ganglia. De stimulerende effecten zijn complex en het gevolg van verhoogde afgifte van neurotransmitters, als gevolg van effecten op zowel sympathische als parasympathische ganglia. Bijvoorbeeld, verbeterde versie van dopamine en noradrenaline kan worden geassocieerd met plezier en eetlust onderdrukking. De algehele respons van een fysiologisch systeem is een opsomming van de stimulerende en remmende effecten van nicotine. Deze omvatten verhoogde bloeddruk en harttarief (wegens vrijgave van zender van adrenerge terminals en van het bijniermerg) en verhoogde peristaltiek en afscheiding. Bij hogere doses daalt de bloeddruk als gevolg van ganglionische blokkade en houdt de activiteit in zowel het maag-darmkanaal als de blaasspierstructuur op.

cholinerge antagonisten: neuromusculaire blokkers

Focus topic: Cholinerge antagonisten

deze geneesmiddelen blokkeren de cholinerge transmissie tussen motorische zenuwuiteinden en de nicotinereceptoren op de skeletspieren. Zij bezitten sommige chemische gelijkenissen aan ACh, en zij handelen of als antagonisten (niet-depolariserend type) of als agonisten (depolariserend type) bij de receptoren op de eindplaat van NMJ. De neuromusculaire blokkers zijn klinisch nuttig tijdens chirurgie om tracheale intubatie te vergemakkelijken en volledige spierontspanning bij lagere verdovingsmiddelendoses te verstrekken, toestaand voor snellere terugwinning van anesthesie en het verminderen van postoperatieve ademhalingsdepressie.

A. niet-depolariserende (competitieve) blokkers

Focus topic: cholinerge antagonisten

het eerste geneesmiddel waarvan bekend is dat het NMJ van het skelet blokkeert , was curare, dat inheemse Zuid-Amerikaanse jagers in het Amazonegebied gebruikten om prooien te verlammen. De ontwikkeling van de drug tubocurarine volgde, maar het is vervangen door andere agenten met minder nadelige gevolgen, zoals cisatracurium , pancuronium , rocuronium , en vecuronium . De neuromusculaire blokkers hebben de veiligheid van anesthesie aanzienlijk verhoogd, omdat er minder verdoving nodig is om spierontspanning te produceren, waardoor patiënten snel en volledig kunnen herstellen na een operatie. Neuromusculaire blokkers mogen niet worden gebruikt ter vervanging van onvoldoende diepte van de anesthesie.

1. Mechanisme van actie:

• bij lage doses: Niet-depolariserende middelen blokkeren competitief ACh bij de nicotinereceptoren. Dat wil zeggen, ze concurreren met ACh op de receptor zonder het te stimuleren. Aldus, verhinderen deze drugs depolarisatie van het membraan van de spiercel en remmen spiersamentrekking. Hun competitieve werking kan worden overwonnen door toediening van cholinesteraseremmers, zoals neostigmine en edrofonium, die de concentratie van ACh in de neuromusculaire junctie verhogen. Anesthesiologists gebruiken deze strategie om de duur van de neuromusculaire blokkade te verkorten. Bovendien zal de spier bij lage doses in verschillende mate reageren op directe elektrische stimulatie van een perifere zenuwstimulator, waardoor de omvang van de neuromusculaire blokkade kan worden gecontroleerd.
• bij hoge doses: niet-depolariserende stoffen kunnen de ionenkanalen van de motorische eindplaat blokkeren. Dit leidt tot verdere verzwakking van neuromusculaire transmissie, waardoor het vermogen van cholinesteraseremmers wordt verminderd om de acties van de niet-depolariserende blokkers om te keren. Bij volledige blokkade reageert de spier niet op directe elektrische stimulatie.

2. Acties: niet alle spieren zijn even gevoelig voor blokkade door competitieve agenten. Kleine, snel samentrekkende spieren van het gezicht en oog zijn het meest gevoelig en worden eerst verlamd, gevolgd door de vingers, ledematen, nek en rompspieren. Vervolgens worden de intercostale spieren aangetast en ten slotte het middenrif. De spieren herstellen op de omgekeerde manier.

3. Farmacokinetiek: alle neuromusculaire blokkers worden intraveneus of soms intramusculair ingespoten omdat ze oraal niet effectief zijn. Deze agenten bezitten twee of meer quaternaire amines in hun omvangrijke ringstructuur die hun absorptie uit de darm verhinderen. Ze dringen slecht door in membranen en komen niet in cellen terecht of passeren de bloed–hersenbarrière. Veel van de geneesmiddelen worden niet gemetaboliseerd, en hun acties worden beëindigd door herverdeling. Pancuronium wordt bijvoorbeeld onveranderd uitgescheiden in de urine. Cisatracurium wordt spontaan afgebroken in plasma en door esterhydrolyse. De aminosteroïden vecuronium en rocuronium worden gedeacetyleerd in de lever en hun klaring kan verlengd zijn bij patiënten met een leveraandoening. Deze geneesmiddelen worden ook onveranderd uitgescheiden in gal. De keuze van een middel hangt af van het gewenste begin en de duur van de spierontspanning.

4. Bijwerkingen: in het algemeen zijn deze middelen veilig met minimale bijwerkingen.

5. Interacties met geneesmiddelen:

• cholinesteraseremmers: geneesmiddelen zoals neostigmine, physostigmine, pyridostigmine en edrofonium kunnen de werking van niet-depolariserende neuromusculaire blokkers overwinnen. Nochtans, met verhoogde dosering, kunnen de cholinesteraseremmers een depolariserend blok als resultaat van verhoogde ach concentraties aan het eindplaatmembraan veroorzaken. Als de neuromusculaire Blokker het ionenkanaal is binnengekomen, zijn cholinesteraseremmers niet zo effectief in het overwinnen van de blokkade.
• gehalogeneerde koolwaterstofanesthetica: geneesmiddelen zoals desfluraan versterken de neuromusculaire blokkade door een stabiliserende werking uit te oefenen bij de NMJ. Deze middelen sensibiliseren de NMJ voor de effecten van neuromusculaire blokkers.
• Aminoglycoside-antibiotica: Geneesmiddelen zoals gentamicine en tobramycine remmen ACh-afgifte van cholinerge zenuwen door te concurreren met calciumionen. Ze synergeteren met pancuronium en andere competitieve blokkers, waardoor de blokkade wordt versterkt.
• calciumantagonisten: deze middelen kunnen de neuromusculaire blokkade van competitieve blokkers versterken.

B. depolariserende middelen

Focus topic: Cholinerge antagonisten

depolariserende blokkers werken door het plasmamembraan van de spiervezel te depolariseren, vergelijkbaar met de werking van ACh. Nochtans, zijn deze agenten resistenter tegen degradatie door acetylcholinesterase (AChE) en kunnen zo persistenter depolariseren de spiervezels. Succinylcholine is de enige depolariserende spierverslapper in gebruik vandaag.

• werkingsmechanisme: Succinylcholine hecht zich aan de nicotinereceptor en werkt als ACh om de overgang te depolariseren. In tegenstelling tot ACh, die onmiddellijk door AChE wordt vernietigd, blijft de depolariserende agent in hoge concentraties in de synaptische spleet, die aan de receptor voor een relatief langere tijd blijft vastzitten en constante stimulatie van de receptor verstrekt. Het depolariserende middel veroorzaakt eerst de opening van het natriumkanaal geassocieerd met de nicotinereceptoren, wat resulteert in depolarisatie van de receptor (Fase I). Dit leidt tot een voorbijgaande spiertrekkingen (fasciculaties). Door voortdurende binding van het depolariserende middel kan de receptor geen verdere impulsen doorgeven. Met de tijd, maakt de continue depolarisatie plaats voor geleidelijke repolarisatie aangezien het natriumkanaal sluit of wordt geblokkeerd. Dit veroorzaakt een weerstand tegen depolarisatie (Fase II) en slappe verlamming.
• acties: net als bij de competitieve blokkers zijn de ademhalingsspieren het laatst verlamd. Succinylcholine produceert aanvankelijk korte spierfasciculaties die spierpijn veroorzaken. Dit kan worden voorkomen door voorafgaand aan succinylcholine een kleine dosis niet-depolariserende neuromusculaire Blokker toe te dienen. Normaal gesproken is de werkingsduur van succinylcholine extreem kort, als gevolg van snelle hydrolyse door plasma pseudocholinesterase. Succinylcholine dat bij de NMJ komt, wordt echter niet gemetaboliseerd door AChE, waardoor het middel zich kan binden aan nicotinereceptoren en herverdeling naar plasma is noodzakelijk voor het metabolisme (therapeutische voordelen duren slechts enkele minuten).
• therapeutisch gebruik: Vanwege het snelle begin van de werking is succinylcholine nuttig wanneer een snelle endotracheale intubatie vereist is tijdens de inductie van anesthesie (een snelle werking is essentieel als aspiratie van de maaginhoud tijdens de intubatie moet worden vermeden). Het wordt ook gebruikt tijdens elektroconvulsieve shock behandeling.Farmacokinetiek: Succinylcholine wordt intraveneus geïnjecteerd. De korte werkingsduur is het gevolg van herverdeling en snelle hydrolyse door plasma pseudocholinesterase. Daarom wordt het soms toegediend via continue infusie om een langere duur van het effect te behouden. Geneesmiddeleneffecten verdwijnen snel na het staken van de behandeling.

5. Negatieve effecten:

• hyperthermie: Succinylcholine kan mogelijk kwaadaardige hyperthermie veroorzaken bij gevoelige patiënten.
• apneu: toediening van succinylcholine aan een patiënt met een tekort aan plasmacholinesterase of met een atypische vorm van het enzym kan leiden tot langdurige apneu als gevolg van verlamming van het middenrif. De snelle afgifte van kalium kan ook bijdragen aan langdurige apneu bij patiënten met elektrolytenstoornissen die dit medicijn krijgen. Bij patiënten met elektrolytverstoringen die ook digoxine of diuretica (zoals patiënten met hartfalen) krijgen, moet succinylcholine met voorzichtigheid of helemaal niet worden gebruikt.
• hyperkaliëmie: Succinylcholine verhoogt de afgifte van kalium uit intracellulaire opslag. Dit kan bijzonder gevaarlijk zijn bij brandwondenpatiënten en patiënten met enorme weefselschade waarbij kalium snel uit cellen is verloren.