Pasgeboren screening van congenitale bijnierhyperplasie / Endocrinología, Diabetes y Nutrición (Engels ed.)

congenitale bijnierhyperplasie (CAH) is een autosomaal recessieve erfelijke aandoening als gevolg van steroïde productie enzymdeficiëntie. Vijfennegentig procent van al deze hyperplasie is toe te schrijven aan 21-α-hydroxylase (21OHD, omim #201910) deficiëntie. De afname van de cortisolsynthese veroorzaakt een toename van ACTH, met de accumulatie van 17-hydroxyprogesteron (17OHP), een metaboliet voorafgaand aan het punt van enzymatisch blok. Als het enzymdeficiëntie de aldosteronproductie-route beïnvloedt, treedt een verandering in de water-elektrolytenbalans op. Het enzymatische blok leidt tot een toename van de androgeensynthese van de bijnier, die een metabolische weg is die niet door een dergelijke tekort wordt beà nvloed.1

klinisch is de ziekte ingedeeld in twee vormen: klassiek en niet-klassiek. De klassieke vormen zijn op hun beurt verdeeld in twee presentaties: met elektrolyt verlies (EL) en de eenvoudige virilizing vorm (SV).

een overmatige androgeenverhoging in de vroege foetale periode leidt tot virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen bij vrouwen. De mate van virilisatie is variabel in dergelijke gevallen (Prader classificatie). Macrogenitosomia kan zich ontwikkelen in mannelijke foetussen, hoewel niet in alle gevallen.

elektrolytverlies treedt op bij 75% van de patiënten met klassieke vormen van de aandoening. De getroffen pasgeborenen lijden aan progressieve anorexia, een gebrek aan gewichtstoename, verzwakking, polyurie en braken. Hypotone dehydratie, cardiogene shock en overlijden resulteren als de aandoening niet voldoende wordt herkend en onmiddellijk wordt behandeld. De elektrolytencrisis manifesteert zich tussen dag 5 en 10 van het leven. Behandeling in de vorm van hydrocortison moet onmiddellijk worden gestart om de fysiologische secretie van glucocorticoïden en mineralocorticoïden te vervangen en elektrolytenverlies te voorkomen.

de incidentie van de ziekte (klassieke vormen) varieert tussen 1/10.000 en 1/20. 000,afhankelijk van de onderzochte populatie.2

de vroege detectie van de klassieke presentaties van CAH wordt overwogen in de screeningsprogramma ‘s voor pasgeborenen (NSP’ s) van veel landen, en is gebaseerd op de klassieke NSP-inclusiecriteria. Deze criteria, vastgesteld door Wilson en Junger 3, blijven vandaag geldig en kunnen worden samengevat in vier hoofdpunten:

• 1

  de ziekte veroorzaakt ernstige morbiditeit (met mogelijke dood), en klinisch is niet gemakkelijk herkenbaar in de neonatale periode.

• 2

  effectieve, onmiddellijke en gemakkelijk toe te dienen behandeling is beschikbaar. Adequate medische interventie vermindert de morbiditeit en de mogelijke bijbehorende handicaps.

• 3

  de frequentie van de ziekte is relatief hoog (>1/10,000-1/15,000).

• 4

  een screeningsparameter en een gevoelige en Specifieke analytische procedure die eenvoudig, betrouwbaar, snel en goedkoop is, zijn vereist.

screeningsprogramma ‘ s voor pasgeborenen worden beschouwd als een essentieel element in de volksgezondheid en proberen de presymptomatische identificatie van bepaalde endocriene metabole stoornissen mogelijk te maken, gebaseerd op het gebruik van tests die kunnen worden toegepast op de gehele populatie die aan screening wordt onderworpen. Vroegtijdige opsporing, adequate medische interventie en onmiddellijke behandeling voorkomen neurologische schade, verminderen morbiditeit en mortaliteit, en verminderen de mogelijke bijbehorende handicaps.

screeningsprogramma ‘ s voor pasgeborenen moeten duidelijk worden omschreven in het volksgezondheidsbeleid van de verschillende Spaanse autonome gemeenschappen. De volksgezondheidsautoriteiten spelen een beslissende rol bij de bevordering van deze programma ‘ s, wat betreft beslissingen en planning, en moeten rekening houden met een aantal essentiële aspecten: 1) het verstrekken van informatie gericht op ouders over de doelstellingen, de ziekten die onder het programma vallen, de uitgevoerde tests en de voordelen van screening voor de pasgeborene; 2) de beschikbaarheid van een laboratorium voor screening van pasgeborenen; ; 3) de beschikbaarheid van een laboratorium voor differentiële diagnose; en 4) de integratie van klinische Monitoring-eenheden om de voordelen van het programma te voltooien en te valideren. Bovendien moeten de NSP ‘ s wereldwijd door de overeenkomstige autonome gemeenschappen worden gefinancierd.

de doelstellingen van de vroegtijdige detectie van CAH zijn::

• 1

  het identificeren van de ernstige klassieke vormen van de ziekte, het vermijden van de ontwikkeling van ernstige uitdroging, shock en overlijden, met name bij mannelijke zuigelingen met elektrolytenverlies (EL).

• 2

  om onjuiste geslachtsaanduiding te voorkomen bij pasgeboren meisjes met sterk viriliseerde genitaliën en de daaruit voortvloeiende gevolgen.

• 3

  eenvoudige virilizing vormen (SV) detecteren om hyperandrogenisatie te voorkomen.

de voordelen van screening op CAH tonen aan dat:

• 1

  de overleving van de patiënt is verbeterd. In landen waar geen screening op Cah bij pasgeborenen beschikbaar is, is de gemelde incidentie van de aandoening hoger bij meisjes dan bij jongens.4

• 2

  hyponatriëmie, die op lange termijn geestelijke handicaps en leerproblemen veroorzaakt, wordt vermeden.

• 3

  onjuiste geslachtsaanduiding kan sneller worden verholpen.

de opsporing is gebaseerd op de meting van 17OHP in capillaire bloedmonsters die van de hiel van de patiënt worden verkregen en in het deklonteren document bij 48h van het leven worden geïmpregneerd. De test is gebaseerd op tijd-resolved fluorescence immunoassay (AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Elk laboratorium moet zijn eigen cut-off punten vaststellen op basis van de betrokken doelpopulatie, gestratificeerd op basis van zwangerschapsweken en geslacht. Statistisch significante geslachtsverschillen in 17ohp-spiegels worden waargenomen bij zuigelingen die voldragen worden geboren.

de dringende behandeling van patiënten met elektrolytenverlies (EL) vereist een klinische controle-eenheid met kinderartsen met expertise in deze ziekte, evenals een Intensive Care-eenheid waar de zuigelingen indien nodig kunnen worden opgenomen.

in Spanje hebben de uitgevoerde studies naar de doeltreffendheid/effectiviteit2 en kosten/effectiviteit5 aanwijzingen opgeleverd voor de invoering van screening op CAH, hoewel er ook enkele twijfels bestaan.

het bewijs voor screening is als volgt::

• 1

  Bijniercrises worden vermeden in EL-vormen van de ziekte.

• 2

  onjuiste geslachtsaanduiding wordt vermeden.

• 3

  hyponatriëmie is minder uitgesproken in gevallen gedetecteerd door screening.

• 4

  de opname tijd wordt verkort.

• 5

  Screening op CAH is kosteneffectief gezien de bereidheid om 30.000€/QALY te betalen (voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren opgedaan).

• 6

  uitgaande van een klinische gevoeligheid van 85% voor de EL-vormen van de ziekte bij afwezigheid van screening, is het mogelijk om de opname van CAH in de Spaanse NSP ‘ s aan te bevelen.

twijfels over screening:

• 1

  de latentieperiode van de ziekte vereist een korte responstijd. Die NSP ‘ s die deze ziekte omvatten moeten aan de kwaliteitsnormen voldoen en de reactietijd optimaliseren, ervoor zorgend dat de gevalopsporing in de eerste week van het leven (7-8 dagen) voorkomt om het programma effectief te zijn.

• 2

  Cut-off punten en percentage fout-positieve resultaten. De naleving van de kwaliteitscriteria omvat de beschikbaarheid van gepatenteerde afsluitpunten die zijn vastgesteld op basis van zwangerschapsweken en geslacht. Dit maakt het mogelijk om het aantal fout-positieve gevallen te verminderen en de positieve voorspellende waarde van de test te verhogen.

het sterftecijfer als gevolg van bijniercrises bij niet-gescreende patiënten varieert tussen 4 en 11,9%.6 De meeste gevallen ontdekt door middel van screening zijn al thuis tegen de tijd dat de diagnose is vastgesteld, de getroffen mannen zijn de patiënten met het hoogste risico.

de vroegtijdige detectie van CAH wordt internationaal aanbevolen met een bewijsniveau van 1/++.7

congenitale bijnierhyperplasie is een van de ziekten die in aanmerking komen voor inclusie in7,8 NSP ‘ s. In Spanje heeft de decentralisatie van de volksgezondheid, met de bijbehorende bevoegdheden die onder de verantwoordelijkheid van de autonome gemeenschappen vallen, in de loop der jaren nieuwe programma ‘ s voor vroegtijdige opsporing mogelijk gemaakt, die verschillen in het aantal ziekten dat aan screening wordt onderworpen. De gemeenschap van Madrid heeft de vroegtijdige opsporing van CAH in 1990 opgenomen in haar NSP. Vanaf het begin tot December 2016 waren in totaal 1.661.554 pasgeboren baby ‘ s geanalyseerd, met de detectie van 79 gevallen van klassieke CAH (EL+SV), waarbij de incidentie van de ziekte 1/21.032 was.

momenteel (2017) is screening op CAH ingevoerd in 6 autonome gemeenschappen, waarbij 29,8% van alle pasgeborenen betrokken is. De website van de Spaanse Vereniging voor screening van pasgeborenen (Asociación Española de Cribado Neonatal )9 rapporteert de activiteit van de Centra voor Screening van pasgeborenen. Tussen de invoering van CAH-screening en December 2016 (gegevens in afwachting van opname op de website), waren in totaal 3.086.015 pasgeboren baby ‘ s geanalyseerd, met een geschatte incidentie van de klassieke vormen van de ziekte (EL+SV) van 1/21,732. Er kan sprake zijn van een zekere onderschatting in deze gegevens, omdat positieve gevallen die geen neonatale klinische manifestaties vertonen (SV-vormen bij mannen; zie hieronder) niet zijn opgenomen.

bijdragen van CYP21A2 genotypering aan de screening van pasgeborenen op congenitale bijnierhyperplasie

genetische analyse is een diagnostisch bevestigingsinstrument voor monogene ziekten die gekarakteriseerd worden door een sterke genotype/fenotype correlatie. Een dergelijke analyse kan bovendien de ziekte uitsluiten als een hoge diagnostische opbrengst kan worden gegarandeerd, zonder gegevens van onduidelijke interpretatie (zie Bijlage 1 van het aanvullende materiaal). Toen CAH werd opgenomen in de screening, werd de moleculaire basis ervan niet volledig begrepen; veranderingen van het CYP21A2 gen (NM_000500) begonnen te worden beschreven in 1990, 10 onthullend dat een reeks veranderingen toegestaan voor de karakterisering van de deficiënte allelen met goede genotype/klinische correlatie in onze populatie, ook.11 vergeleken met de bepaling van 17OHP, die in de perinatale periode wordt verstoord door bijnier onvolwassenheid, situaties van stress, enz., genotypering wordt erkend als een hulp in het beheer van patiënten met CAH, ook in de context van pasgeboren screening.12,13

hoewel 17OHP de gebruikte marker is, kunnen ook andere defecten worden gedetecteerd, waaronder die waarbij de betrokken enzymen zich boven het niveau van de metaboliet bevinden. We hebben ten minste 8 gevallen gevonden in de literatuur, de laatste is gepubliceerd in 201614 deze capaciteit is een voordeel, omdat het de detectie van andere zeldzamere vormen van CAH vergemakkelijkt, hoewel het ook bewijs is van het bestaan van analytische interferentie. Vals-positieve resultaten in directe immunoassays zijn een erkend feit in perinatal steekproeven.15,16

In een recessieve ziekte, genotypering wordt beschouwd als regel uit de stoornis in >95% van de gevallen het omvat niet minder dan 80% van de causale wijzigingen in de geanalyseerde populatie (twee allelen worden gekenmerkt, 0.2×0.2=0.04; CFTR

genotypering opgenomen in de screening op cystic fibrosis, CYP21A2 biedt het voordeel dat er een beperkt batterij van frequente veranderingen (punt wijzigingen en verwijderingen) garandeert een grotere dekking (>90%), met een lagere frequentie van de vervoerders. De ongemakken van CYP21A2 zijn de complexiteit van de te analyseren locus, het slechte aanpassingsvermogen aan high-performance technieken en de behoefte aan ervaring met deze concrete locus.15,17-22 de CYP21A2-locus omvat een pseudogeen dat wordt gekenmerkt door de pre-existentie van de meeste causale mutaties, en er zijn complexe herschikkingen in de normale en gemuteerde allelen.

een analyse gericht op de klinisch gevalideerde frequente veranderingen in CYP21A2 biedt het voordeel dat onzekerheid wordt vermeden (polymorfismen en zeldzame varianten van onzekere interpretatie), waardoor de uitsluiting van de ziekte wordt vergemakkelijkt. We moeten zorgen voor de vereiste dekking, vooral met betrekking tot ernstige mutaties,18,19,21 met correcte karakterisering van de allelen11,17-20 (zie Bijlage 2 van het aanvullende materiaal).

het nut van het analyseren van CYP21A2 werd gedemonstreerd door de monitoring van 76 positieve gevallen in het pasgeboren screeningsprogramma voor CAH van de gemeenschap van Madrid; 43 patiënten waarbij de ziekte uiteindelijk werd weggegooid en die werden geclassificeerd als voorbijgaande 17ohp verhogingen, hadden negatieve resultaten opgeleverd in cyp21a2 genotypering. Normalisatie van de 17ohp-Bepalingen werd pas bereikt na 6 maanden in 50% van de gevallen en na één jaar in de rest. Van de 33 gevallen waarin CYP21A2 positief bleek, waren 24 patiënten met klassieke vormen van de ziekte, terwijl 9 ook CAH-gevallen waren, hoewel van een “cryptische” aard in de neonatale periode (virilizing gevallen bij mannen en niet-klassieke vormen bij beide geslachten); genotypering had deze patiënten correct geclassificeerd. In de Globale reeks positieve gevallen bij screening die we tot nu toe hebben kunnen analyseren (176 gevallen in de gemeenschap van Madrid en 41 uit andere autonome gemeenschappen), kwamen 47 overeen met genotypen van klassieke ziekten (16 SV), terwijl 170 negatief bleken voor de klassieke vormen: 25 niet-klassieke presentaties en 145 negatieve gevallen (6 dragers van lichte veranderingen, 3 dragers van ernstige mutaties,22 en 6 gevallen met een vals ernstig allel met genduplicatie, waaronder P.Gln319X20).

het cyp21a2-genotype biedt veel informatie over CAH en kan in positieve gevallen van screening bij pasgeborenen (met of zonder klinische manifestaties) worden gebruikt om de ziekte af te werpen, te bevestigen en te classificeren. Er is echter een analyse en interpretatie van deskundigen nodig, gezien de bijzondere kenmerken van de locus.