całkowita odpowiedź kliniczna po chemioterapii i chirurgii paliatywnej w przypadku nieoperacyjnego raka żołądka

Streszczenie

częstość występowania raka żołądka jest wysoka w kilku krajach, a leczenie zaawansowanego raka żołądka pozostaje wyzwaniem. Chemioterapia nieoperacyjnych nowotworów żołądka wciąż ewoluuje, a osiągnięcie całkowitego wyleczenia jest trudne. Chociaż zgłaszano całkowitą kliniczną odpowiedź na chemioterapię u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem żołądka, czas trwania chemioterapii u tych pacjentów jest niejasny. Tutaj przedstawiamy przypadek 71-letniego mężczyzny, który cierpiał na dyskomfort w jamie brzusznej. Górna endoskopia ujawniła zaawansowanego raka żołądka na górnej części żołądka ciała. Badanie histopatologiczne wykazało słabo zróżnicowanego gruczolakoraka. Tomografia komputerowa wykazała regionalne węzły chłonne i liczne przerzuty dwubarwne do wątroby. Radykalna operacja nie była możliwa; dlatego zaplanowano paliatywną resekcję pierwotnej zmiany w celu poprawy objawów. Przed operacją podano Tegafur, 5-chloro-2,4-dihydropirymidynę i oksonian potasu oraz wykonano bliższą resekcję żołądka. Po zabiegu chirurgicznym wznowiono podawanie tegafuru, 5-chloro-2,4-dihydropirymidyny i oksonianu potasu. Całkowitą odpowiedź kliniczną uzyskano w 8. miesiącu pooperacyjnym, bez występowania przerzutów do wątroby w obrazowaniu radiologicznym. Tomografia komputerowa wykonana w I roku pooperacyjnym wykazała wodobrzusze; wyniki badania cytologicznego były jednak negatywne. Początkową chemioterapię przerwano i rozpoczęto podawanie paklitakselu. Tomografia komputerowa wykonywana corocznie nie wykazała nawrotu, a paklitaksel przerwano w 9. roku pooperacyjnym. Pacjent pozostał wolny od nawrotów w wieku 12 lat po operacji. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, takich jak ten przedstawiony tutaj, może być konieczne rozważenie przerwania chemioterapii; jednak ze względu na możliwość uzyskania pełnej odpowiedzi klinicznej w dłuższej perspektywie, należy ją kontynuować, jeśli pacjent ma się dobrze.

© 2019 Autor(ów). Opublikowany przez S. Karger AG, Bazylea

wprowadzenie

rak żołądka jest powszechną chorobą na całym świecie, która jest często diagnozowana w zaawansowanym stadium. Pacjenci, u których zdiagnozowano wczesnego raka żołądka wykazują niezwykłą 5-letnią przeżywalność ponad 90%. Natomiast osoby, u których zdiagnozowano raka żołądka w stadium IV (w oparciu o japońską klasyfikację raka żołądka), mają słabą przeżywalność 5-letnią wynoszącą 16,6% . Chociaż możliwości chemioterapeutyczne w przypadku nieoperacyjnych nowotworów żołądka ewoluują, całkowite wyleczenie chemioterapią jest obecnie trudne. Celem terapeutycznym chemioterapii jest poprawa objawów klinicznych związanych z progresją nowotworu i przedłużenie przeżycia. Mediana przeżycia pacjentów z nieoperacyjnym, wysoce zaawansowanym rakiem żołądka wynosi 13 miesięcy . Czasami jednak uzyskuje się całkowitą odpowiedź kliniczną (cCR) za pomocą chemioterapii. Tutaj zgłaszamy przypadek z udziałem starszego mężczyzny z nieoperacyjnym rakiem żołądka, który uzyskał cCR i długoterminowe przeżycie za pomocą chemioterapii i chirurgii paliatywnej.

Prezentacja przypadku

71-letni mężczyzna przedstawił miejscowemu lekarzowi główny zarzut dyskomfortu w okolicy nadbrzusza na 1 miesiąc. Nie palił ani nie spożywał alkoholu, nie miał żadnej konkretnej historii medycznej ani rodzinnej. Górna endoskopia wykazała zaawansowanego raka żołądka (35 mm długości) na mniejszej skrzywieniu górnej części żołądka (Fig. 1). Biopsja wykazała słabo zróżnicowany gruczolakorak typu stałego. Pacjent został skierowany do naszego oddziału 2 tygodnie po pierwszej wizycie w celu przeprowadzenia szczegółowych badań i leczenia.

wyniki badań krwi były następujące: liczba białych krwinek, 6000/mm3; hemoglobina, 14,6 g/dL; liczba płytek krwi, 188 000/mm3; bilirubina całkowita, 0,77 mg/dL; aminotransferaza asparaginianowa, 25 IU/L; aminotransferaza alaninowa, 22 IU/L; azot mocznikowy, 15,6 mg/dL; kreatynina, 1,0 mg/dL; sód, 141 mEq/L; potas, 4,1 mEq/l; chlorek, 104 mEq/L; albumina, 4,2 g/dl. Stężenie antygenu węglowodanowego w surowicy 19-9 (CA19-9) było podwyższone i wynosiło 52,3 J./mL, natomiast stężenie antygenu karcinoembryonowego w surowicy (cea) było prawidłowe i wynosiło 2,7 ng/mL.

wzmocniona kontrastowo tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha (CT) wykazała zwiększające kontrast, 24-mm długości, zlokalizowane pogrubienie ściany z centralnym zagłębieniem na mniejszym krzywiźnie górnego odcinka żołądka. Zidentyfikowano obrzęk węzłów chłonnych o średnicy 17 mm i nieregularne cienie guzkowe z lekko ciemnymi krawędziami w obu płatach wątroby (Fig. 2). Rozpoznanie przedoperacyjne T3, N2, H1, P0, M0, IV stopnia wykonano na podstawie japońskiej klasyfikacji raka żołądka . Podczas gdy radykalna operacja nie była możliwa w tym przypadku, pacjent zdecydowanie życzył sobie wycięcia zmiany pierwotnej w celu poprawy objawów. Ponieważ był długi okres oczekiwania na operację, po rozmowie z pacjentem rozpoczęliśmy przedoperacyjną chemioterapię, która polegała na podawaniu S-1 (tegafur, 5-chloro-2,4-dihydropirymidyna i oksonian potasu) przez 3 tygodnie (120 mg/dobę), po czym nastąpiła 1-tygodniowa przerwa. Obrazowanie nie zostało wykonane bezpośrednio przed operacją, która obejmowała proksymalną resekcję żołądka i cholecystektomię. W wytępionej próbce znaleziono owrzodzoną zmianę o wymiarach 28 × 17 mm. Badanie histopatologiczne nie wykazało pozostałości nowotworu złośliwego. Głębokość inwazji przedoperacyjnej oceniono na pT2 (pathological muscularis propria invasion) w oparciu o przewlekły naciek fagocytów i granulację podśluzówki oraz pęcherzyki limfatyczne w głębokiej muscularis propria; histologicznie oceniono guza na stopień 3, co wskazuje na brak żywotnych komórek nowotworowych. Dwa z 24 rozciętych węzłów chłonnych były xanthogranulomatous i fibrotic; stąd przerzutowe węzły chłonne zostały również sklasyfikowane jako stopień 3.

przebieg pooperacyjny był spokojny. W 17. dniu pooperacyjnym wznowiono leczenie S – 1 w dawce przedoperacyjnej; pacjent został wypisany w 18.dniu pooperacyjnym. Leczenie S-1 kontynuowano przez 4 tygodnie, po czym nastąpiła 2-tygodniowa przerwa. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przeprowadzone w trzecim miesiącu pooperacyjnym wykazało zmniejszenie przerzutów do wątroby. Stężenie CA19-9 w surowicy i CEA znormalizowały się w 3 miesiącu pooperacyjnym. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny wykonane w 8. miesiącu pooperacyjnym nie wykazały zmian przerzutowych; w związku z tym uznano, że pacjent uzyskał cCR. Tomografia komputerowa uzyskana w pierwszym roku pooperacyjnym wykazała wodobrzusze (rys. 3a), z czego 2700 mL płynu usunięto metodą paracentezy, jednak wyniki badań cytologicznych były negatywne. Stężenie CEA w surowicy wzrosło do 5,9 ng/mL, podczas gdy CA19-9 utrzymywało się w normie. Leczenie S-1 przerwano, a ponieważ prawdopodobieństwo nawrotu nie było zerowe, paklitaksel w dawce 100 mg (80 mg/m2 pc.) rozpoczynano raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następowała 1-tygodniowa przerwa. Jedynymi działaniami niepożądanymi były neutropenia i wypadanie włosów. Poziom CEA znormalizował się 2 miesiące po zmianie chemioterapii. Wodobrzusze również zmniejszone i nie było widoczne na tomografii komputerowej 20 miesięcy po operacji. Nie stwierdzono innych wyraźnych wyników wskazujących na nawrót choroby (ryc. 3b). Kontynuowano regularne badania tomografii komputerowej. Nie zaobserwowano nawrotów w badaniach tomografii komputerowej uzyskanych w 5. roku pooperacyjnym, ani nie stwierdzono wyraźnego nawrotu w pozytonowej tomografii emisyjnej/tomografii komputerowej; dlatego paklitaksel zmniejszano do 1 dawki co 2 tygodnie. Tomografia komputerowa wykonywana corocznie w późniejszym okresie również nie wykazała nawrotów. Dawkę paklitakselu zmniejszano dalej do raz na 3 tygodnie w 6. roku pooperacyjnym i ponownie do raz na 4 tygodnie w 7. roku pooperacyjnym. Ostatecznie, po 9 latach od operacji, chemioterapię przerwano po rozmowach z pacjentem. Pacjent pozostał wolny od nawrotów w wieku 12 lat po operacji.

dyskusja

doświadczyliśmy przypadku z udziałem starszej pacjentki z nieoperacyjnym rakiem żołądka, która uzyskała cCR po chemioterapii przed i pooperacyjnej i chirurgii paliatywnej. Czas trwania chemioterapii u pacjentów z cCR jest niejasny. W ciągu kilku lat zwężaliśmy i przerywaliśmy chemioterapię w porozumieniu z pacjentem i udało nam się osiągnąć długoterminowe przeżycie.

mediana czasu przeżycia u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem żołądka wynosi około 6-14 miesięcy . W oparciu o wyniki badań SPIRIT i JCOG9912, terapia s-1 + cisplatyną (CDDP) jest zalecaną terapią pierwszego rzutu w Japonii w przypadku nieoperacyjnego raka żołądka. Jednak takie podejście można uznać za zbyt agresywne u pacjentów zaplanowanych do paliatywnej resekcji pierwotnej zmiany. Ponadto u pacjentów w podeszłym wieku często występują powikłania związane z wiekiem i zaburzenia czynności serca, wątroby, nerek i szpiku kostnego, co czyni ich mniej odpornymi na chemioterapię w porównaniu z młodszymi pacjentami. Analiza podgrup badania III fazy, w którym porównywano leczenie S-1 + CDDP i monoterapię s-1 wykazała, że całkowity wskaźnik przeżycia u pacjentów w wieku 70 lat lub starszych, którzy byli leczeni skojarzonym leczeniem s-1 + CDDP był istotnie wyższy niż u podobnych pacjentów otrzymujących s-1 w monoterapii. Jednakże zdarzenia niepożądane były również znacznie częstsze u pacjentów leczonych skojarzonym schematem S-1 + CDDP . Chociaż obecnie nie ma badań III fazy oceniających leczenie opornego na leczenie zaawansowanego raka żołądka u pacjentów w podeszłym wieku (70 lat i starszych), S-1 + CDDP należy ostrożnie dobierać u pacjentów w podeszłym wieku, a s-1 w monoterapii należy wybierać, jeśli S-1 + CDDP zostanie uznany za niewłaściwy . Wcześniejsze badanie wykazało, że S-1 jest lepszym doustnym lekiem chemioterapeutycznym w zaawansowanym raku żołądka i zasugerowało, że może być skuteczny jako chemioterapia przedoperacyjna . Częste działania niepożądane S-1 obejmują małą liczbę hematokrytu, leukopenię, granulocytopenię, biegunkę, letarg i białkomocz; badanie przeprowadzone po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazało ogólnie niską toksyczność i zasugerowało, że S-1 można podawać w warunkach ambulatoryjnych .

nasz pacjent początkowo nie był zakwalifikowany do chemioterapii przedoperacyjnej, jednak została ona podana ze względu na długi okres oczekiwania na operację. Ponadto był starszy, w związku z czym operację przeprowadzono po 3 tygodniach przedoperacyjnej ambulatoryjnej monoterapii S-1. Wiele doniesień wykazało, że patologiczny CR można osiągnąć za pomocą chemioterapii przedoperacyjnej. Pacjent został również poddany resekcji żołądka i rozwarstwieniu regionalnych węzłów chłonnych, a w zakresie resekcji nie było komórek nowotworowych. Na obrazach MR uzyskanych w 3. miesiącu pooperacyjnym stwierdzono zmniejszenie przerzutowych zmian w wątrobie, jednak nadal były one obecne. W związku z tym uznano, że przerzuty do wątroby występowały w czasie operacji. Jednakże, ponieważ przerzuty do wątroby były niemożliwe do zidentyfikowania na obrazach tomografii komputerowej i MR uzyskanych w 8. miesiącu pooperacyjnym, uznano, że pacjent uzyskał cCR.

jak zaobserwowano na tomografii komputerowej, wodobrzusze pacjenta pogorszyły się 1 rok po operacji. Chociaż w badaniach cytologicznych nie stwierdzono komórek nowotworowych, klinicznie prawdopodobieństwo nawrotu nie było zerowe. Chociaż wersja z kwietnia 2004 r. wytycznych japońskiego Towarzystwa raka żołądka do diagnostyki i leczenia raka żołądka (Wersja 2) uznała skuteczność chemioterapii w nieoperacyjnym raku żołądka, nie zaleciła żadnego konkretnego schematu; dlatego konieczne były badania w celu określenia optymalnej chemioterapii drugiego rzutu po terapii S-1. Hironaka et al. poinformowano o bezpieczeństwie i skuteczności tygodniowego stosowania paklitakselu jako leku drugiego rzutu w nawrotowym raku żołądka z przerzutami; w związku z tym zdecydowaliśmy się zastosować to samo podejście. Tomografia komputerowa wykonana w 20. miesiącu pooperacyjnym nie wykazała wodobrzusza ani innych objawów nawrotów; w związku z tym uznano, że pacjent uzyskał cCR i leczenie kontynuowano.

w ostatnich latach odnotowano kilka doniesień o pacjentach z zaawansowanym rakiem żołądka, u których uzyskano cCR z kilkoma schematami chemioterapii. Koo i in. poinformował, że tylko 1 z 59 pacjentów osiągnęło cCR po chemioterapii fluorouracylem + CDDP. Z drugiej strony, Elsing et al. w retrospektywnej analizie 111 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka nie stwierdzono CR. Jednak wielu z tych pacjentów było obserwowanych tylko przez krótki czas od czasu leczenia, a długoterminowe kursy pooperacyjne i rokowania u tych pacjentów były nieznane. Obecnie nie ma konsensusu co do czasu trwania chemioterapii u pacjentów, którzy osiągnęli cCR. Istnieją również doniesienia o wydłużeniu czasu przeżycia pomimo przerwania chemioterapii po cCR. W tych przypadkach przerwano chemioterapię z powodu działań niepożądanych; ponadto w jednym przypadku trzeba było przerwać chemioterapię z powodu zapalenia jelit 2. stopnia, a w innym przypadku nie podano przyczyny przerwania chemioterapii .

zgodnie z naszą najlepszą wiedzą jest to pierwszy przypadek, w którym chemioterapia została zwężona i przerwana w zaplanowany sposób w ciągu kilku lat, w porozumieniu z pacjentem, wraz z osiągnięciem długoterminowego przeżycia. U tego pacjenta zwężenie chemioterapii rozpoczęło się w 5.roku pooperacyjnym, a przerwano w 9. roku pooperacyjnym. Ten pacjent utrzymuje cCR przez 12 lat od operacji i przez ponad 3 lata od przerwania chemioterapii. Nawrót po przerwaniu chemioterapii może być nieodwracalny; dlatego decyzja o przerwaniu chemioterapii musi być podjęta zgodnie z życzeniem pacjenta i z akceptacją najgorszego możliwego scenariusza po dokładnych dyskusjach. Dalsze badania z większymi próbkami są uzasadnione w celu określenia najlepszych wytycznych dotyczących kontynuacji chemioterapii i metod obserwacji u pacjentów, którzy osiągnęli cCR.

Oświadczenie o etyce

pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę na opublikowanie tego przypadku (w tym na publikację zdjęć).

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

autorzy nie mają żadnych konfliktów interesów do zadeklarowania.

źródła finansowania

nie otrzymano finansowania.

Author Contributions

M. Shishida zaprojektował badania naukowe, sporządził rękopis i przyczynił się do interpretacji danych. K. Toyota i M. Ikeda pomogli w interpretacji danych. Wszyscy autorzy leczyli pacjenta, uzyskali dane kliniczne oraz przeczytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.

kontakt z autorem

Szczegóły artykułu / publikacji

Licencja otwartego dostępu / dawkowanie leku / Zrzeczenie się odpowiedzialności

ten artykuł jest dostępny na licencji Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne 4.0 Międzynarodowe (CC BY-NC). Wykorzystanie i rozpowszechnianie w celach komercyjnych wymaga pisemnej zgody. Dawkowanie Leku: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek. Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.