NCLEX: antagoniști colinergici

antagonistul colinergic este un termen general pentru agenții care se leagă de colinoceptori (muscarinici sau nicotinici) și previn efectele acetilcolinei (ACh) și ale altor agoniști colinergici. Cele mai utile din punct de vedere clinic dintre acești agenți sunt blocanții selectivi ai receptorilor muscarinici. Sunt cunoscuți în mod obișnuit ca agenți anticolinergici (un nume greșit, deoarece antagonizează numai receptorii muscarinici), agenți antimuscarinici (terminologie mai precisă) sau parasimpatolitici. Efectele inervației parasimpatice sunt astfel întrerupte, iar acțiunile stimulării simpatice sunt lăsate fără opoziție. Un al doilea grup de medicamente, blocanții ganglionici, arată o preferință pentru receptorii nicotinici ai ganglionilor simpatici și parasimpatici. Din punct de vedere clinic, aceștia sunt cei mai puțin importanți dintre antagoniștii colinergici. O a treia familie de compuși, agenții de blocare neuromusculară (în principal antagoniști nicotinici), interferează cu transmiterea impulsurilor eferente către mușchii scheletici. Acești agenți sunt utilizați ca adjuvanți relaxanți ai mușchilor scheletici în anestezie în timpul intervenției chirurgicale, intubație și diverse proceduri ortopedice.

antagoniști colinergici: agenți ANTIMUSCARINICI

subiect de focalizare: antagoniști colinergici

cunoscuți în mod obișnuit ca medicamente anticolinergice, acești agenți (de exemplu, atropină și scopolamină) blochează receptorii muscarinici, provocând inhibarea funcțiilor muscarinice. În plus, aceste medicamente blochează câțiva neuroni simpatici excepționali care sunt colinergici, cum ar fi cei care inervează glandele salivare și sudoripare. Deoarece nu blochează receptorii nicotinici, medicamentele anticolinergice (mai precis, medicamentele antimuscarinice) au o acțiune mică sau deloc la joncțiunile neuromusculare scheletice (NMJs) sau la ganglionii autonomi. Medicamentele anticolinergice sunt benefice într-o varietate de situații clinice.

A. atropină

subiect de focalizare: antagoniști colinergici

atropina este un alcaloid terțiar de amină belladonna cu o afinitate ridicată pentru receptorii muscarinici. Se leagă competitiv și împiedică ACh să se lege de aceste site-uri. Atropina acționează atât central, cât și periferic. Acțiunile sale generale durează aproximativ 4 ore, cu excepția cazului în care sunt plasate local în ochi, unde acțiunea poate dura zile întregi. Organele neuroefectoare au sensibilitate variabilă la atropină.

1. Acțiuni:

• ochi: atropina blochează activitatea muscarinică în ochi, ducând la midriază (dilatarea pupilei), lipsa de reacție la lumină și cicloplegie (incapacitatea de a se concentra pentru vederea apropiată). La pacienții cu glaucom cu închidere în unghi, presiunea intraoculară poate crește periculos.
• Gastrointestinal (GI): atropina (ca izomer activ, l-hiosciamina) poate fi utilizată ca antispasmodic pentru a reduce activitatea tractului GI. Atropina și scopolamina (discutate mai jos) sunt probabil cele mai puternice medicamente antispastice disponibile. Deși motilitatea gastrică este redusă, producția de acid clorhidric nu este afectată semnificativ. Astfel, atropina nu este eficientă pentru tratamentul ulcerului peptic. Dozele de atropină care reduc spasmele reduc, de asemenea, secreția de salivă, acomodarea oculară și urinarea. Aceste efecte scad conformitatea cu atropina.
• Cardiovascular: atropina produce efecte divergente asupra sistemului cardiovascular, în funcție de doză. La doze mici, efectul predominant este o ușoară scădere a frecvenței cardiace. Acest efect rezultă din blocarea receptorilor M1 asupra neuronilor prejuncționali inhibitori (sau presinaptici), permițând astfel eliberarea crescută a ACh. Dozele mai mari de atropină determină o creștere progresivă a ritmului cardiac prin blocarea receptorilor M2 de pe nodul sinoatrial.
• secreții: atropina blochează receptorii muscarinici din glandele salivare, producând uscăciunea gurii (xerostomie). Glandele salivare sunt deosebit de sensibile la atropină. Glandele sudoripare și lacrimale sunt afectate în mod similar.

2. Utilizări terapeutice:

• oftalmică: Atropina topică exercită atât efecte midriatice, cât și cicloplegice și permite măsurarea erorilor de refracție fără interferențe de capacitatea acomodativă a ochiului. Antimuscarinicele cu acțiune mai scurtă (ciclopentolat și tropicamidă) au înlocuit în mare măsură atropina din cauza midriazei prelungite observate cu atropină (7 până la 14 zile față de 6 până la 24 de ore cu alți agenți).
• Antispasmodic: atropina este utilizată ca agent antispasmodic pentru relaxarea tractului GI.
• Cardiovascular: medicamentul este utilizat pentru a trata bradicardia cu diferite etiologii.
• antisecretor: Atropina este uneori folosită ca agent antisecretor pentru a bloca secrețiile din tractul respirator superior și inferior înainte de operație.
• antidot pentru agoniștii colinergici: atropina este utilizată pentru tratamentul otrăvirii cu organofosfați (insecticide, gaze nervoase), a supradozajului anticolinesterazelor utilizate clinic, cum ar fi fizostigmina, și în unele tipuri de intoxicații cu ciuperci (anumite ciuperci conțin substanțe colinergice care blochează colinesterazele). Doze masive de atropină pot fi necesare pe o perioadă lungă de timp pentru a contracara otrăvurile. Capacitatea atropinei de a intra în sistemul nervos central (SNC) are o importanță deosebită în tratarea efectelor toxice centrale ale anticholinesterazelor.

3. Farmacocinetica: atropina este ușor absorbită, parțial metabolizată de ficat și eliminată în principal în urină. Are un timp de înjumătățire de aproximativ 4 ore.

4. Efecte Adverse: în funcție de doză, atropina poate provoca gură uscată, vedere încețoșată, “ochi nisipoși”, tahicardie, retenție urinară și constipație. Efectele asupra SNC includ neliniște, confuzie, halucinații și delir, care pot progresa spre depresie, prăbușirea sistemului circulator și respirator și moartea. Doze mici de inhibitori ai colinesterazei, cum ar fi fizostigmina, pot fi utilizate pentru a depăși toxicitatea atropinei. Atropina poate induce, de asemenea, retenție urinară supărătoare. Medicamentul poate fi periculos la copii, deoarece sunt sensibili la efectele sale, în special la creșterea rapidă a temperaturii corpului pe care o poate provoca.

B. Scopolamine

subiect de focalizare: Antagoniști colinergici

Scopolamina , un alt alcaloid terțiar de plante de amină, produce efecte periferice similare cu cele ale atropinei. Cu toate acestea, scopolamina are o acțiune mai mare asupra SNC (spre deosebire de atropină, efectele SNC sunt observate la doze terapeutice) și o durată mai lungă de acțiune în comparație cu atropina. Are câteva acțiuni speciale, așa cum este indicat mai jos.

• acțiuni: scopolamina este unul dintre cele mai eficiente medicamente împotriva bolii de mișcare disponibile. De asemenea, are efectul neobișnuit de a bloca memoria pe termen scurt. Spre deosebire de atropină, scopolamina produce sedare, dar la doze mai mari, poate produce excitare. Scopolamina poate produce euforie și este susceptibilă la abuz.
• utilizări terapeutice: utilizarea terapeutică a scopolaminei este limitată la prevenirea bolii de mișcare și a greaței și vărsăturilor postoperatorii. Pentru boala de mișcare, este disponibil ca un plasture topic care oferă efecte de până la 3 zile.
• farmacocinetica și efectele adverse: aceste aspecte sunt similare cu cele ale atropinei.

C. Ipratropium și tiotropium

subiect de focalizare: antagoniști colinergici

Ipratropium și tiotropium sunt derivați cuaternari ai atropinei. Acești agenți sunt aprobați ca bronhodilatatori pentru tratamentul de întreținere a bronhospasmului asociat cu boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Ipratropium este, de asemenea, utilizat în managementul acut al bronhospasmului în astm. Ambii agenți sunt eliberați prin inhalare. Datorită încărcăturilor lor pozitive, aceste medicamente nu intră în circulația sistemică sau în SNC, izolând efectele lor asupra sistemului pulmonar. Tiotropium se administrează o dată pe zi, un avantaj major față de ipratropium, care necesită dozare de până la patru ori pe zi.

D. Tropicamidă și ciclopentolat

subiect de focalizare: antagoniști colinergici

acești agenți sunt utilizați ca soluții oftalmice pentru midriază și cicloplegie. Durata lor de acțiune este mai scurtă decât cea a atropinei. Tropicamida produce midriază timp de 6 ore și ciclopentolat timp de 24 de ore.

E. Benztropină și trihexifenidil

subiect de focalizare: Antagoniștii colinergici

Benztropina și trihexifenidilul sunt utili ca adjuvanți cu alți agenți antiparkinsonieni pentru tratarea bolii Parkinson și a altor tipuri de sindroame parkinsoniene, inclusiv simptome extrapiramidale induse antipsihotice.

F. Darifenacin, fesoterodină, oxibutinină, solifenacin, tolterodină și clorură de trospiu

subiect de focalizare: antagoniști colinergici

aceste medicamente sintetice asemănătoare atropinei sunt utilizate pentru a trata vezica hiperactivă. Prin blocarea receptorilor muscarinici din vezică, presiunea intravezicală este redusă, capacitatea vezicii urinare este crescută și frecvența contracțiilor vezicii urinare este redusă. Efectele secundare includ uscăciunea gurii, constipația și vederea încețoșată, care limitează tolerabilitatea acestor agenți dacă sunt utilizați continuu. Oxibutinina este disponibilă sub formă de sistem transdermic (Plasture topic), care este mai bine tolerat, deoarece provoacă mai puțină uscăciune a gurii decât formulările orale. Eficacitatea generală a acestor medicamente antimuscarinice este similară.

Antagoniști Colinergici: Blocanții GANGLIONICI

subiect de focalizare: antagoniștii colinergici

blocanții Ganglionici acționează în mod specific asupra receptorilor nicotinici ai ganglionilor autonomi parasimpatici și simpatici. Unii blochează, de asemenea, canalele ionice ale ganglionilor autonomi. Aceste medicamente nu prezintă selectivitate față de ganglionii parasimpatici sau simpatici și nu sunt eficienți ca antagoniști neuromusculare. Astfel, aceste medicamente blochează întreaga ieșire a sistemului nervos autonom la receptorul nicotinic. Cu excepția nicotinei, celelalte medicamente menționate în această categorie sunt antagoniști nondepolarizatori, competitivi. Răspunsurile blocantelor nondepolarizante sunt complexe și mai ales imprevizibile. Prin urmare, blocada ganglionică este rar utilizată terapeutic, dar servește adesea ca instrument în farmacologia experimentală.

A. nicotina

Focus subiect: antagoniști colinergici

o componentă a fumului de țigară, nicotina , este o otravă cu multe acțiuni nedorite. Este fără beneficii terapeutice și este dăunător sănătății. În funcție de doză, nicotina depolarizează ganglionii autonomi, rezultând mai întâi stimularea și apoi paralizia tuturor ganglionilor. Efectele stimulatoare sunt complexe și rezultă din eliberarea crescută a neurotransmițătorilor, datorită efectelor atât asupra ganglionilor simpatici, cât și asupra celor parasimpatici. De exemplu, eliberarea îmbunătățită a dopaminei și norepinefrinei poate fi asociată cu plăcerea, precum și cu suprimarea apetitului. Răspunsul General al unui sistem fiziologic este o însumare a efectelor stimulatoare și inhibitoare ale nicotinei. Acestea includ creșterea tensiunii arteriale și a ritmului cardiac (datorită eliberării emițătorului de la terminalele adrenergice și de la medulla suprarenală) și creșterea peristaltismului și secrețiilor. La doze mai mari, tensiunea arterială scade din cauza blocării ganglionare, iar activitatea atât în tractul GI, cât și în musculatura vezicii urinare încetează.

antagoniști colinergici: agenți de blocare neuromusculară

subiect de focalizare: Antagoniști colinergici

aceste medicamente blochează transmisia colinergică între terminațiile nervoase motorii și receptorii nicotinici de pe mușchiul scheletic. Au unele asemănări chimice cu ACh și acționează fie ca antagoniști (tip nedepolarizant), fie ca agoniști (tip depolarizant) la receptorii de pe placa finală a NMJ. Blocantele neuromusculare sunt utile clinic în timpul intervenției chirurgicale pentru a facilita intubația traheală și pentru a asigura relaxarea musculară completă la doze anestezice mai mici, permițând o recuperare mai rapidă din anestezie și reducând depresia respiratorie postoperatorie.

A. blocante nondepolarizante (competitive)

subiect de focalizare: antagoniști colinergici

primul medicament cunoscut pentru a bloca NMJ scheletic a fost curare , pe care vânătorii nativi din America de Sud din regiunea Amazonului îl foloseau pentru a paraliza prada. A urmat dezvoltarea medicamentului tubocurarină, dar a fost înlocuită cu alți agenți cu mai puține efecte adverse , cum ar fi cisatracurium , pancuronium , rocuronium și vecuronium . Agenții de blocare neuromusculară au crescut semnificativ siguranța anesteziei, deoarece este nevoie de mai puțin anestezic pentru a produce relaxare musculară, permițând pacienților să se recupereze rapid și complet după operație. Blocantele neuromusculare nu trebuie utilizate pentru a înlocui adâncimea inadecvată a anesteziei.

1. Mecanism de acțiune:

• la doze mici: Agenții nondepolarizatori blochează competitiv ACh la receptorii nicotinici. Adică concurează cu ACh la receptor fără a-l stimula. Astfel, aceste medicamente împiedică depolarizarea membranei celulare musculare și inhibă contracția musculară. Acțiunea lor competitivă poate fi depășită prin administrarea de inhibitori de colinesterază, cum ar fi neostigmina și edrofoniul, care cresc concentrația de ACh în joncțiunea neuromusculară. Anestezistii folosesc aceasta strategie pentru a scurta durata blocadei neuromusculare. În plus, la doze mici, mușchiul va răspunde la stimularea electrică directă de la un stimulator al nervului periferic în grade diferite, permițând monitorizarea gradului de blocare neuromusculară.
• la doze mari: agenții Nondepolarizatori pot bloca canalele ionice ale plăcii de capăt a motorului. Aceasta duce la slăbirea în continuare a transmisiei neuromusculare, reducând astfel capacitatea inhibitorilor de colinesterază de a inversa acțiunile blocantelor nondepolarizante. Cu blocarea completă, mușchiul nu răspunde la stimularea electrică directă.

2. Acțiuni: nu toți mușchii sunt la fel de sensibili la blocarea de către agenții competitivi. Mușchii mici, care se contractă rapid, ai feței și ochilor sunt cei mai sensibili și sunt paralizați mai întâi, urmați de mușchii degetelor, membrelor, gâtului și trunchiului. Apoi, mușchii intercostali sunt afectați și, în cele din urmă, diafragma. Mușchii se recuperează în mod invers.

3. Farmacocinetica: toți agenții de blocare neuromusculară sunt injectați intravenos sau ocazional intramuscular, deoarece nu sunt eficienți pe cale orală. Acești agenți posedă două sau mai multe Amine cuaternare în structura lor inelară voluminoasă care împiedică absorbția lor din intestin. Ei penetrează membranele foarte slab și nu intră în celule sau traversează bariera hemato–encefalică. Multe dintre medicamente nu sunt metabolizate, iar acțiunile lor sunt terminate prin redistribuire. De exemplu, pancuroniul este excretat nemodificat în urină. Cisatracuriul este degradat spontan în plasmă și prin hidroliza esterului. Medicamentele amino-steroid vecuronium și rocuronium sunt deacetilate în ficat, iar clearance-ul lor poate fi prelungit la pacienții cu boală hepatică. Aceste medicamente sunt, de asemenea, excretate neschimbate în bilă. Alegerea unui agent depinde de debutul și durata dorită a relaxării musculare.

4. Efecte Adverse: în general, acești agenți sunt siguri, cu efecte secundare minime.

5. Interacțiuni medicamentoase:

• inhibitori ai colinesterazei: medicamente precum neostigmina, fizostigmina, piridostigmina și edrofoniul pot depăși acțiunea blocantelor neuromusculare nedepolarizante. Cu toate acestea, cu o doză crescută, inhibitorii de colinesterază pot provoca un bloc depolarizant ca urmare a concentrațiilor crescute de ACh la membrana plăcii finale. Dacă blocantul neuromuscular a intrat în canalul ionic, inhibitorii colinesterazei nu sunt la fel de eficienți în depășirea blocadei.
• anestezice cu hidrocarburi halogenate: medicamente precum desfluranul acționează pentru a spori blocarea neuromusculară prin exercitarea unei acțiuni Stabilizatoare la NMJ. Acești agenți sensibilizează NMJ la efectele blocantelor neuromusculare.
• antibiotice aminoglicozidice: Medicamente precum gentamicina și tobramicina inhibă eliberarea ACh din nervii colinergici prin concurența cu ionii de calciu. Acestea se sinergizează cu pancuroniul și cu alți blocanți competitivi, sporind blocada.
• blocante ale canalelor de calciu: acești agenți pot crește blocarea neuromusculară a blocantelor competitive.

B. agenți de depolarizare

subiect de focalizare: Antagoniștii colinergici

agenții de blocare a depolarizării acționează prin depolarizarea membranei plasmatice a fibrei musculare, similară acțiunii ACh. Cu toate acestea, acești agenți sunt mai rezistenți la degradarea de către acetilcolinesterază (AChE) și pot astfel depolariza mai persistent fibrele musculare. Succinilcolina este singurul relaxant muscular depolarizant utilizat astăzi.

• mecanism de acțiune: succinilcolina se atașează la receptorul nicotinic și acționează ca ACh pentru a depolariza joncțiunea. Spre deosebire de ACh, care este distrus instantaneu de AChE, agentul depolarizant persistă la concentrații mari în fanta sinaptică, rămânând atașat la receptor pentru o perioadă relativ mai lungă de timp și asigurând stimularea constantă a receptorului. Agentul depolarizant determină mai întâi deschiderea canalului de sodiu asociat cu receptorii nicotinici, ceea ce duce la depolarizarea receptorului (Faza I). Aceasta duce la o mișcare tranzitorie a mușchiului (fasciculații). Legarea continuă a agentului depolarizant face receptorul incapabil să transmită impulsuri suplimentare. Cu timpul, depolarizarea continuă dă loc repolarizării treptate pe măsură ce canalul de sodiu se închide sau este blocat. Aceasta determină o rezistență la depolarizare (Faza II) și paralizie flască.
• acțiuni :ca și în cazul blocantelor competitive, mușchii respiratori sunt paralizați ultima dată. Succinilcolina produce inițial fasciculări musculare scurte care provoacă dureri musculare. Acest lucru poate fi prevenit prin administrarea unei doze mici de blocant neuromuscular nondepolarizant înainte de succinilcolină. În mod normal, durata de acțiune a succinilcolinei este extrem de scurtă, datorită hidrolizei rapide prin pseudocolinesterază plasmatică. Cu toate acestea, succinilcolina care ajunge la NMJ nu este metabolizată de AChE, permițând agentului să se lege de receptorii nicotinici, iar redistribuirea în plasmă este necesară pentru metabolism (beneficiile terapeutice durează doar câteva minute).
• utilizări terapeutice: Datorită debutului rapid al acțiunii, succinilcolina este utilă atunci când este necesară intubarea endotraheală rapidă în timpul inducerii anesteziei (o acțiune rapidă este esențială dacă aspirația conținutului gastric trebuie evitată în timpul intubării). De asemenea, este utilizat în timpul tratamentului cu șoc electroconvulsiv.
• farmacocinetica: succinilcolina se injectează intravenos. Durata sa scurtă de acțiune rezultă din redistribuirea și hidroliza rapidă de către pseudocolinesteraza plasmatică. Prin urmare, uneori este administrat prin perfuzie continuă pentru a menține o durată mai lungă a efectului. Efectele medicamentului dispar rapid la întreruperea tratamentului.

5. Efecte Adverse:

• hipertermie: succinilcolina poate induce potențial hipertermie malignă la pacienții susceptibili.
• apnee: administrarea succinilcolinei la un pacient cu deficit de colinesterază plasmatică sau care are o formă atipică a enzimei poate duce la apnee prelungită din cauza paraliziei diafragmei. Eliberarea rapidă de potasiu poate contribui, de asemenea, la apneea prelungită la pacienții cu dezechilibre electrolitice care primesc acest medicament. La pacienții cu dezechilibre electrolitice cărora li se administrează, de asemenea, digoxină sau diuretice (cum ar fi pacienții cu insuficiență cardiacă), succinilcolina trebuie utilizată cu precauție sau deloc.
• hiperkaliemia: succinilcolina crește eliberarea de potasiu din depozitele intracelulare. Acest lucru poate fi deosebit de periculos la pacienții cu arsuri și la pacienții cu leziuni tisulare masive în care potasiul a fost pierdut rapid din interiorul celulelor.