Spojivkového Melanomu v Dětství a Dospívání: Systematický přehled

Abstrakt

Pozadí: Spojivky melanom je vzácný u dospělých a vzácnější u dětí. Systematicky jsme přezkoumávali prezentační, diagnostické a manažerské strategie a výsledky spojivkového melanomu u dětí a dospívajících. Metody: byly prohledány následující databáze: Medline, Embase, Web of Science a Scopus pro případy spojivkového melanomu vyskytujícího se u dětí a dospívajících < 18 let. Výsledky: bylo identifikováno sedmnáct studií s 32 pacienty (18 mužů). Medián věku při prezentaci byl 11 let (rozmezí 4-18 let). Většina pacientů byla bílá. Většina pacientů měla spojivkovou hmotu nebo naevus s nedávnou anamnézou růstu nebo změny. Excizní biopsie za předpokladu, diagnostiku a řízení pro všechny případy. Byla také použita adjuvantní chemoterapie a radioterapie. Jeden pacient měl při stanovení diagnózy metastatické onemocnění a u 3 pacientů došlo k rozvoji metastatického onemocnění (rozmezí 1-10 měsíců). Dva pacienti zemřeli na nemoc a jeden byl naživu s metastazujícím onemocněním. Dva pacienti měli recidivu onemocnění. Bylo pozorováno, že výsledky byly lepší tam, kde byla diagnóza provedena dříve a” bezdotyková ” excizní biopsie byla provedena ve vhodném specializovaném prostředí. Závěry: spojivkový melanom se vyskytuje zřídka u dětí a dospívajících. Chirurgie je základem řízení. Prognóza je hlídána u metastatického onemocnění kvůli malé velikosti vzorku a omezenému sledování.

© 2019. S. Karger AG, Basel

Úvod

Spojivky melanom je méně časté oční malignity, tvoří přibližně 5% všech očního melanomu, je však znepokojující, že se zvýšila incidence v posledních desetiletích . To je přibližně 18-40 krát méně společného, než uveal melanoma, s odhadovanou incidencí 0,012–0.08 na 100 000 u dospělých a 0,68% případů se vyskytuje u dětí mladších než 14 let . Spojivkový melanom je hrozbou pro zrak a život s odhadovanou mortalitou 13-38% po 10 letech ve studiích u dospělých .

Spojivky melanom se může vyskytnout na bulbární, forniceal nebo tarzální spojivky, stejně jako caruncle a vzniká de novo nebo z pigmentových lézí, jako je primární získaná melanóza (PAM), nebo naevi . PAM s atypií je nejdůležitější před maligní lézí s rizikem progrese spojivkového melanomu u dospělých . U dětí je většina PAM a naevi považována za benigní a neprobíhá k melanomu . Ve velké sérii (n = 806) pediatrických spojivky nádory, přibližně v polovině případů jsou pigmentové léze, s naevi a PAM většina z nich, a melanomu přibližně 2% všech lézí spojivky a 3% všech melanocytárních nádorů . V této sérii, autoři pozorovali, že melanom se spíše vyskytují u starších dětí (> 15 let), byli silnější léze s větší základny, měl více hemoragické oblastech a méně zařazení cysty .

studie a pokyny týkající se spojivkového melanomu se zaměřují na dospělé. Excizní biopsie (pomocí techniky” bez dotyku”) je optimální diagnostická a terapeutická modalita. Lokální kryoterapie nebo epiteliektomie rohovky se v případě potřeby provádí intraoperačně . Imunohistochemické barvení (S100, HMB-45, MART1, SOX10) se používá k potvrzení diagnózy, stejně jako testování pro BRAF mutace (důležitý negativní prognostický faktor a cíl pro nové inhibitory tyrosin kinázy ). Neexistují však žádné zavedené pokyny pro děti, takže řízení je extrapolováno z údajů pro dospělé.

retrospektivní analýza spojivky nádory vidět v terciární oční onkologie jednotka zjistila, že 3% všech spojivkového melanomu došlo u pacientů mladších než 20 let . Optimální řízení mladých lidí s tímto stavem je proto kritické. Jeden přehled shrnul pediatrickou literaturu (do 15 let) z let 1965 až 2006 a poskytl podrobné informace o 8 případech, ačkoli prevalence spojivkového melanomu je největší u starších dětí (15-18 let), takže tento přehled může být neúplný. S pokroky v našem chápání biologie a řízení kožních a spojivkového melanomu v uplynulých deset let , naším cílem bylo systematicky přezkoumat literaturu k určení, prezentaci funkcí a rizikové faktory u dětí a dospívajících s diagnózou spojivkového melanomu a hodnocení současné terapeutické postupy používány a jejich výsledky poskytují důkazy založené na shrnutí a doporučení pro péči.

metody

tento systematický přehled byl prospektivně zaregistrován u PROSPERO (CRD42018102779). Při psaní tohoto přehledu byly dodrženy preferované položky hlášení pro systematické recenze a metaanalýzy.

Hledat Strategie

Jsme systematicky prohledávat Medline, Embase, Web of Science a Scopus (do června 2018) k identifikaci publikace o spojivky maligní melanom u dětí a dospívajících do 18 let a mladší. Šedá literatura byla prohledávána pomocí Google Scholar. Vyhledávací strategie jsou uvedeny v online doplňkovém dodatku A (pro všechny online suppl. materiál, viz www.karger.com/doi/10.1159/000/497813). Byly také prohledány referenční seznamy příslušných rukopisů.

kritéria pro zařazení

Zahrnuli jsme studie v jakémkoli jazyce spojivkového maligního melanomu u dětí nebo dospívajících, které poskytly informace o diagnóze, léčbě a výsledcích. Studie na benigních, dysplastických nebo Spitzových naevi (dříve známých jako juvenilní melanom) byly vyloučeny, stejně jako melanom spojený s jinou malignitou. Pokud studie zahrnovaly osoby starší 18 let, buď většina subjektů musela být mladší 18 let, nebo bylo pro zařazení vyžadováno hlášení podskupin mladších 18 let.

sběr a analýza dat

výběr studie

po odstranění irelevantních a duplicitních studií byly přezkoumány souhrny zbývajících článků. Kde referenční setkal zařazení kritéria, plný text byl získán pro další analýzy 3 recenzenti a je buď zahrnuty nebo vyloučeny na základě výše uvedených kritérií. Nesrovnalosti byly vyřešeny konsenzem.

extrakce a syntéza dat

byla extrahována následující data: demografie pacientů, představující historii a vyšetření, zobrazovací metody používá a fázi na diagnostiku, histopatologické diagnózy, imunohistochemie a cytogenetika, léčebné postupy a jejich komplikací, následná doba a stav na konečných follow-up. Vzhledem k povaze načtených rukopisů, metaanalýza nebyla provedena.

Analýza kvality

protože 16 ze 17 zahrnutých studií byly kazuistiky, autoři vytvořili nástroj pro hodnocení kvality na základě pokynů pro péči. Kvalita analýzy zahrnuty kazuistiky je uveden v on-line doplňující Dodatek B.

Výsledky

Výsledky Vyhledávání

výsledky hledání a volba studie jsou zobrazeny na Obrázku 1. Počáteční vyhledávání v databázi identifikovalo 733 titulů. Další 6 odkazy byly přidány po prohledání šedé literatury a referenčních seznamů. Bylo prověřeno padesát čtyři odkazů a jejich abstraktů, s 41 přezkoumány fulltextové studie. Sedmnáct studií zůstalo způsobilých po přezkoumání fulltextových článků s celkem 32 pacienty.

Součástí Studie

Ze 17 zahrnutých studií, jeden byl případ série 18 pacientů, a tam byly 14 jeden případ zprávy , jednu zveřejnění zpráv 2 případech ze spojivkového melanomu a jednu publikaci zpráv 3 případech . Série případů zahrnovala mladé dospělé do 21 let, z nichž 5 bylo starších 18 let . Medián věku při prezentaci ve všech případech byl 11 let (rozmezí 0-18; mezikvartilní rozmezí 9-14). Tabulka 1 shrnuje kazuistiky.

Studie Dat

Prezentace, Diagnostika a Staging

Demografie. Pacienti byli ve věku od 4 do 18 let. V sérii případů bylo 33% mužů a 12 případů se týkalo mužských pacientů. Tam, kde je uvedeno, existovala řada etnik s melanomem spojivek, i když převážně bílá (18 kazuistik, 89% shieldových případů) . Mezi další etnika patřily 2 hispánské děti, Afroameričan (11% případů Shieldů), jeden asijský Indián , jeden Turek, jeden Asiat .

prezentace. Jeden pacient měl od narození pigmentovanou lézi. Ostatní případy vykazovaly buď spojivkovou hmotu, nebo naevus, z nichž 10 mělo v anamnéze růst lézí. Léze byly pozorovány po určitou dobu (1 měsíc–14 let) před prezentací a 4 byly prezentovány kvůli zvláštním obavám ze zvýšené velikosti. Čtrnáct kazuistik zahrnovalo hromadnou a jeden případ hlásil příznaky suchého oka. Tři pacienti měli xeroderma pigmentosum. V sérii případů Shields byl 1 pacient asymptomatický, 19 byl předložen k vyšetření spojivkové hmoty nebo pigmentované léze a jeden měl příznaky suchého oka .

nálezy vyšetření se lišily, s různými velikostmi a makroskopickými popisy. Definovaný uzlík nebo hmota byla nalezena v 15 kazuistikách a v Shields ‘ case series byla průměrná tloušťka melanomu 1,5 mm (rozsah 0,3-6 mm). Pigmentace byla zaznamenána v 16 kazuistikách a 50% případů . Jeden melanom byl ulcerován a 6 případů bylo hlášeno vaskularizované uzliny. Ve všech případech byla diagnóza dosažena po biopsii. V 7 případech se jednalo také o rohovku nebo limbus. Léze byly představil s optická koherenční tomografie nebo B-scan ultrazvuk oka ve 3 případech , PET ve 2 případech , MRI mozku a/nebo oběžné dráze v 4 CT byla použita v 8 případech 4 se zaměřením konkrétně na mozku nebo dráhy, a 4 CT krku, hrudníku, břicha a pánve, v ostatních. Ve 3 případech byly použity jiné stagingové techniky, jako jsou skeny galliových kostí a scintigrafie. Liu, Polat a Aoyagi použili jaterní ultrazvuk kromě jiného zobrazování jako součást metastatického stagingového zpracování. V době excize biopsie, 3 pacienti měli také sentinelových uzlin excize biopsie a aspirace tenkou jehlou biopsie sentinelové uzliny . Jeden pacient měl pozitivní lymfatické uzliny .

Kde dostatečné informace byla poskytnuta, nejčastější klinická klasifikace nádoru (na základě Smíšeného Výboru Amerického Rakoviny TNM staging pro spojivkového melanomu, 8. vydání ) byl cT1a (7 případů), v jednom případě cT1b a cT1c, 2 případy cT2a a jeden cT3c. Patologické klasifikace primární tumor ukázal 3 případech pT1a, 5 pT1b, jeden pT3a a 2 pT3c. Dva pacienti hlásili nodální onemocnění (N1) a 1 pacient měl metastatické onemocnění (M1).

pouze jeden případ hlásil testování mutace BRAF, které bylo negativní . Nebyly hlášeny žádné další genetické testy, včetně NRA nebo PDL-1.

léčba

všechny případy v sérii případů Shieldů byly zvládnuty excizní biopsií. Nebyla použita žádná chemoterapie ani radioterapie . V kazuistikách bylo 16 léčeno excizní biopsií, z nichž 5 uvedlo použití zlaté standardní techniky “bez dotyku” pro počáteční excizi. Pět případů vyžadovalo re-excizi, buď kvůli pozitivním okrajům, nebo kvůli maximální excizi melanomu po počáteční excizi, která nepoužívala techniku” bez dotyku”. Intraoperační kryoterapie byla použita v 6 případech. Mitomycin C byl použit ve 3 případech a jeden případ také použil radioterapii pro metastatické onemocnění příušní žlázy . Jeden případ používá systémovou chemoterapii (cyklofosfamid dakarbazin) pro metastázy do příušní lymfatické uzliny . Jeden pacient měl vyloupnutí vzhledem k pokračující růst nádoru a rohovky invaze a 3 měl exenterations , jeden kvůli invazi extraorbital svaly a slzného aparátu , jeden z důvodu značné zátěže nemocí a pro koho důvod, proč nebyla poskytnuta .

výsledky

u kazuistik bylo v konečném sledování 17 případů prostých onemocnění, s mediánem doby sledování 1,5 roku (rozmezí 6 měsíců-18 let). Pět pacientů mělo lokální recidivy ve stejné primární místě (v jednom případě měla 3 opakování ) a 3 pacienti měli progresivní systémové metastatického onemocnění po stanovení diagnózy – jeden na ipsilaterální příušní lymfatických uzlin , jeden příušní žlázy a podařilo se parotectomy a spojivkového brachyterapie, aktuální mitomycin C a aktuální interferonu a2b , a jeden na krční a preauricular uzlin, plic, jater a kůže, s radioterapií krční lymfadenopatie . Dva z těchto případů zemřely, jeden 2 dny po exenteraci z diseminované intravaskulární koagulace (příčina není uvedena) a jeden z progresivního onemocnění 2 měsíce po diagnóze . Shieldsova série případů neposkytla následné informace .

Diskuze/Závěry

Spojivky melanom je vzácný u dospělých a vzácnější u dětí a dospívajících. Poskytli jsme souhrn případové literatury k dnešnímu dni s 32 případy mladší než 18 hlášeno roky věku. Většina dětí (střední věk pro všechny případy 11 let) vykazovala pigmentované nebo rostoucí spojivkové léze a diagnóza byla dosažena histologicky. Důležitější je, že několik případů hlášených léze byla přítomna po mnoho let předtím, posuzování a to byla změna ve velikosti nebo povaze léze, které podnítily lékařskou pomoc. Léčba byla převážně chirurgická a výsledky byly obecně pozitivní, ve většině případů bez onemocnění při konečném sledování, i když omezené trvání (medián 1.5 let) sledování v této malé sérii kazuistik znamená, že toto zjištění by mělo být interpretováno s opatrností. Dva pacienti zemřeli na melanom. Úmrtnost na konjunktivální melanom u dětí se jeví jako příznivá ve srovnání s dospělými, kteří mají odhadovanou úmrtnost mezi 13 a 38% . Dvě kazuistiky sledovaly své pacienty více než 10 let. Tři děti měl xeroderma pigmentosum , vzácná genetická porucha, vyznačující se tím, že neúplné opravy uv zářením-indukované poškození DNA s tisíci-násobně zvýšené riziko kožní rakoviny , obsahující 10% z celkové případ literatury.

neexistují žádné pediatrické pokyny pro diagnostiku a léčbu melanomu spojivek, takže přístupy navržené v literatuře pro dospělé byly přizpůsobeny každému případu. Jeden navrhovaný algoritmus řízení pro dospělé představuje Wong et al. . Všichni pacienti v kazuistice měli excizní biopsii, která slouží diagnostickým a terapeutickým rolím, protože histopatologie je zlatým standardem pro diagnostiku . “No-touch” technika je založena metoda excize , s jinými intraoperační terapie, jako jsou kryoterapie nebo rohovky epitheliectomy (používá se v 7 případech), kdy je indikováno postižení rohovky způsobit odlučování epiteliálních a snížit jizvení . Technika “bez dotyku”, poprvé popsaná Shields et al. je důležité minimalizovat možnost iatrogenního očkování rakovinných buněk. Topický mitomycin C, alkylační činidlo, byl použit ve 3 případech. I když se ukázalo, že je užitečné při prevenci recidivy při použití jako doplněk, nedoporučuje se pro primární léčbu samotnou, protože má špatnou lokální kontrolu onemocnění a vysokou míru recidivy bez chirurgického zákroku . Topická chemoterapie je užitečná, když okraje excize mají Pam s atypií, ačkoli okraje pozitivní pro melanom vyžadují opětovnou excizi . Jeden pacient měl enukleaci a 3 měli exenterace v důsledku rozsáhlého onemocnění nebo orbitálního rozšíření nádoru. Tyto rozsáhlejší postupy jsou vyhrazeny pro pokročilejší onemocnění nebo vícenásobné recidivy, zejména na oběžné dráze . Radioterapie nebo plaková brachyterapie byla použita v jednom případě a bylo prokázáno, že je užitečná u dospělých s onemocněním v obtížných oblastech provozu a onemocnění rohovky . Radioterapie snižuje recidivu, ale nepřináší přínos pro přežití u dospělých . Jeho úloha v pediatrickém spojivkovém melanomu není vzhledem k omezeným údajům definována.

dospělý melanom spojivek je také vzácný, přičemž největší série případů sestávala z 382 pacientů v terciárním centru a medián věku při diagnóze byl 62 let . Podobně jako u našich hodnocených případů byla většina pacientů bílá a měla oční hmotu. V této sérii byl větší počet pacientů s předchozími kožními malignitami (73 pacientů) a 74% melanomu vzniklo z PAM. Pouze 59% lézí byly pigmentované, což je podobné Štíty “” dětská série případů (50% ), ale liší se v případě datové zprávy, kde většina pacientů měla pigmentové léze. Všichni pacienti byli léčeni excizní biopsií. Tam je vysoká míra recidivy u dospělých dat, s 106 382 případů v Shields’ melanomu série s počtem opakování , a tato rychlost se odráží v případě, že údaje zprávy, kde 5 z 14 melanom opakovaly. V sérii dospělých se u 19% případů vyvinuly metastázy a ve 20 případech došlo k úmrtí (5%) . Když pediatrické údaje v této recenzi mají kratší sledování (medián 18 měsíců ve srovnání s tím 52 měsíců v Shields’ adult série), uvádí se mortalita byla vyšší u pediatrických případech (2 z 19 pediatrických případů a 20 382 dospělých případů) . Pediatrická série Shields neposkytla údaje o úmrtnosti .

Pigmentované spojivky léze by měly být zhodnoceny oční onkolog před biopsii ve specializovaném očním onkologickým centrem, vzhledem k tomu, že je třeba pro přesné, ne-dotykový, excize biopsie a specialista oční patologie hodnocení. Retrospektivní audit provádí oční onkologie postoupení služby, ukázala, že pacienti, kteří měli primární řízení v nespecializovaných nastavení měl horší výsledky, pokud jde o kontrolu nemocí a přežití . Ačkoli spojivkový melanom je u mladých lidí mimořádně vzácný, je to diagnóza, která musí být vyloučena pro jakoukoli pigmentovanou lézi. Několik zde uvedených případů vyžadovalo opětovnou excizi kvůli odlišnému počátečnímu přístupu biopsie. Dále, OCT a konfokálního mikroskopu byly navrženy s cílem zlepšit diagnostickou přesnost a podpory při plánování chirurgických zákroků , tak by bylo vhodné doporučit tyto jako součást onkologické vyšetření u všech dětí s pigmentových lézí spojivky.

Zatímco kazuistiky detail řadu melanomu velikostí, Shields’ případě série zjistil, že několik faktorů, které byly spojeny s spojivkového melanomu na rozdíl od benigní léze: melanom častější u starších pacientů (> 15 let) a výrazně více pravděpodobné, že bude více než 10 mm v průměru. S ohledem na makroskopické vlastnosti, spojivkového melanomu bylo více pravděpodobné, že nedostatek cysty a více pravděpodobné, že mít krvácení plavidel .

Staging spojivkového melanomu byl také variabilní v našich hlášených případech. Několik studií používalo kombinaci klinického vyšetření a zobrazování pomocí CT, PET a / nebo MRI. Dospělé literatura doporučuje zvážení zobrazování mozku pomocí MRI, břišní zobrazování, zejména jater (prostřednictvím CT, ultrazvuk nebo MRI) a hrudníku zobrazovací (CT), nebo PET-CT poskytnout uzlové metastatického informace , i když není tam žádný jasný důkaz pro jeden pracovní modality nad druhou . Wonga a spol. tvrdí, že by to mělo být provedeno ve spolupráci s lékařským onkologem.

Lymfatické uzliny recidiva se může objevit více než 4 roky po počáteční diagnóze, tak biopsie sentinelové uzliny je indikována tam, kde nádor ukazuje více než 2 následující: tloušťka větší než 2 mm nebo průměr větší než 10 mm, > 1 mitotické obrázek nebo ulcerace vidět na histopatologické vyšetření nebo non-limbálních onemocnění . Zatímco PET zobrazování může diagnostikovat metastatické onemocnění, detekce mikroskopického onemocnění v lokálních lymfatických uzlinách vyžaduje biopsii sentinelových uzlin . Údaje pro dospělé odhadují 29% kumulativní incidenci lymfatických metastáz u spojivkového melanomu . V hodnocených kazuistikách měli 3 pacienti při prezentaci biopsii sentinelových uzlin a jeden měl aspirační biopsii jemnou jehlou . Jeden pacient měl při diagnóze pozitivní uzlové onemocnění . Byly 3 další případy, kdy melanom splnil kritéria, která neměla biopsie sentinelových uzlin. Dva pacienti vyžadovali biopsie příušních lymfatických uzlin pro lymfadenopatii po počáteční léčbě, přičemž jeden prokázal metastatické onemocnění .

dva případy zahrnovaly pediatrické onkology pro sledování a léčbu . Zamýšlená frekvence sledování a metody však byly nekonzistentní. Dospělý doporučení zahrnují roční oční a klinické vyšetření, roční nebo pololetní rentgenový snímek hrudníku, neuroimaging (pomocí magnetické REZONANCE), jaterní testy a případně CT jako nejběžnější metastazující stránky jsou mozek, játra a plíce. Zatímco rentgenové a CT zobrazování může představovat radiační zátěž pro mladého pacienta, vysoká míra recidivy zdůrazňuje význam důsledného dlouhodobého sledování. To je ideálně koordinováno jak oftalmology specializujícími se na oční onkologii, tak pediatrickými nebo adolescentními onkology, poskytování důkladné, multidisciplinární péče odpovídající věku a vývoji.

pouze jeden případ poskytl informace o testování genové mutace BRAF . Genetické a molekulární testování jsou rozhodující při posuzování vzácné malignity jako pediatrických spojivkového melanomu a může pomoci v diagnostice, navrhnout cílené řízení a informovat prognózu. Současné žalovatelné genetické změny v melanomu zahrnují BRAF, cKIT a NRAS. Ty působí na cestu MAPK a podporují proliferaci buněk. Až polovina všech dospělých spojivek melanomu jsou BRAF mutace pozitivní a jedna pětina jsou nras mutace pozitivní . Tyto mutace se vzájemně vylučují . Melanom pozitivní na mutaci BRAF lze zvládnout pomocí látek, jako je dabrafenib nebo trametinib, zatímco NRAS byl cílen s binimetinibem ve studiích s kožním melanomem u dospělých s omezenou aktivitou . Vemurafenib byl používán u metastazujícího dospělého spojivkového melanomu s dobrou odpovědí . Imunoterapie s checkpoint inhibitory, jako jsou nivolumab výrazně zlepšila celkový a přežití bez progrese onemocnění u dospělých pacientů s metastazující kožní melanom a vyvolané kompletní odpovědi u dospělých pacientů s metastazujícím spojivkového melanomu . Tyto látky byly úspěšně a bezpečně použity u jiných dětských malignit, ačkoli neexistují žádné spolehlivé údaje o dětech nebo dospívajících s melanomem (spojivkovým nebo kožním). Studie fáze 1 s vemurafenibem u pediatrického kožního melanomu byla předčasně ukončena kvůli nízkému zařazení .

poskytli jsme systematický přehled publikovaných zpráv o pediatrickém spojivkovém melanomu. Vzhledem k tomu, že Taban je systematické recenzi poskytla informace týkající se 8 dětských případů ve věku < 15 let , jsme rozšířili na to se dále případech až do věku 18 let a přidáno 6 případů mladší než 15 let, po které byla recenze publikována. Dále jsme poskytli informace týkající se nejčastějších prezentačních funkcí, histopatologického a klinického stagingu a shrnuli výsledky těchto případů, což přispívá k našemu chápání tohoto vzácného onemocnění. Existuje příliš málo případech, a ne potenciální pokusy, které mají poskytnout důkazy pro nebo proti léčebné postupy nebo smysluplně definovat prognózu u dětí a dospívajících s spojivkového melanomu. Doba sledování se v jednotlivých kazuistikách liší, takže definování jasných 5-a 10letých prognostických údajů nebylo možné.

je slibné poznamenat, že většina případů byla při konečném nahlášeném sledování prostá onemocnění, i když bylo hlášeno recidivující nebo metastatické onemocnění; uznává se však, že sledování je krátké. Vzhledem k tomu, že spojivky melanom je vzácný u dětí a dospívajících, navrhujeme zřízení potenciální registru pediatrických spojivkového melanomu případech tak, že pokyny založené na důkazech, mohou být vyvinuty, které by splňovaly jedinečné zdravotních a psychosociálních potřeb pacientů a jejich rodin.

Potvrzení

Nula.

Prohlášení o Etice

autoři prohlašují, že nemají žádné etické konflikty zveřejnit.

Prohlášení o zveřejnění

autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů zveřejnit.

Zdroj Financování

Nula.

Autoři Příspěvku

B. W. R. B.: zavázala literatury, vyhledávání, analyzovat data, napsal první návrh, probíhající revize rukopisu. S. C.: analýza a interpretace dat, podstatná revize rukopisu. A. M. J.: významný příspěvek k interpretaci a revizi rukopisu. M. G.: interpretace dat, revize rukopisu. R. M. C.: analýza a interpretace dat, podstatná revize rukopisu. A. C. a.: analýza dat, podstatné revize rukopisu. Všichni autoři schválili finální verzi tak, jak byla předložena.

Dodatek po Odkazy (Redakční Komentáře)

Autor Kontaktů

Článek / Podrobnosti o Publikaci

Copyright / Dávkování Léku / Disclaimer

Copyright: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být přeložena do dalších jazyků, reprodukovány nebo použity v jakékoliv formě nebo jakýmikoliv prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, microcopying, nebo jakýmkoli ukládání informací a vyhledávacím systému bez písemného svolení vydavatele.
Dávkování Léku: autoři a vydavatel vyvíjel veškeré úsilí, aby zajistila, že výběr léku a dávkování uvedené v tomto textu jsou v souladu s aktuální doporučení a praxi v době publikace. Nicméně, s ohledem na probíhající výzkum, změny v nařízení vlády, a neustálý tok informací, které se týkají farmakoterapie a lékové reakce, čtenář se vyzývá, aby podívejte se na příbalovém letáku u každého léku pro případné změny v označení a dávkování a přidal varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučeným činidlem nový a/nebo zřídka používaný lék.
Disclaimer: prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou pouze názory jednotlivých autorů a přispěvatelů, a nikoli vydavatelé a redakce(s). Vzhled reklam nebo / a odkazů na produkty v publikaci není zárukou, schválením nebo schválením inzerovaných produktů nebo služeb nebo jejich účinností, kvalitou nebo bezpečností. Vydavatel a editor(s) se zříkají odpovědnosti za případné zranění osob nebo majetku vyplývající z jakékoliv nápady, metody, pokyny nebo produktů uvedených v obsahu nebo reklamy.