Arthritis forårsager øjeblikkeligt nedbrydning af kollagen type I og type II hos patienter med tidlig reumatoid arthritis: en langsgående analyse | annaler af de reumatiske sygdomme

metoder

patienter

vi undersøgte patienter, der deltog i COBRA-undersøgelsen. COBRA var et 56 ugers multicenter klinisk forsøg, der tilfældigt tildelte 155 patienter, der opfyldte American College of Rheumatology-kriterierne for reumatoid arthritis.8,9 alle patienter havde tidlig aktiv sygdom (mindre end to år, median fire måneder). Ingen af patienterne var tidligere blevet behandlet med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Den ene gruppe blev behandlet med en kombination af sulfasalamin, metotreksat og oprindeligt højdosis oral prednisolon (COBRA-regime); den anden gruppe blev behandlet med sulfasalamin alene. Prednisolondosis var 60 mg/dag i de første to uger og tilspidset i ugentlige trin til vedligeholdelsesdosis på 7, 5 mg / dag i uge 7. Prednisolon og methotreksat blev tilspidset og stoppet efter henholdsvis uge 28 og 40.

ikke-fastende anden morgen ugyldige urinprøver blev opnået ved baseline, tre måneder, seks måneder, ni måneder og ved afslutningen af forsøget og blev holdt frosne ved -20 C.

den aktuelle rapport er baseret på de 110 patienter, der havde urin tilgængelig ved både baseline og mindst et opfølgningsbesøg, bestående af 52 COBRA-behandlede og 58 patienter. Under og efter forsøget blev der udført hævede og ømme ledtællinger samt en vurdering af global velvære (visuel analog skala) og den vestlige erytrocytsedimentationsrate (ESR). Sygdomsaktivitet blev udtrykt som 28 joint disease activity score (DAS28), et valideret indeks sammensat af et 28 led hævelse og ømhed, en akut fase reaktant (ESR) og et mål for global velvære (10 cm visuel analog skala).

urin C-terminal tværbindende telopeptid af type I-kollagen (CTK-I) blev målt ved hjælp af tværbundet immunosorbentassay (Elisa) (Nordic Biosciences, Herlev, Danmark). Dette assay bruger et polyklonalt antiserum hævet mod den isomeriserede EKAH-isomeriserede EKAH-dggr-sekvens af C-telopeptidet af den humane type i-kollagenkæde af den humane type i-kæde. Variationskoefficienterne for intra-assay og interassay er henholdsvis mindre end 6% og 9%.

urin C-terminalt tværbindende telopeptid af type II-kollagen (Cartilaps, Nordic Biosciences) blev målt ved en kompetitiv ELISA (Cartilaps, Nordic Biosciences) baseret på et monoklonalt antistof fra mus hævet mod EKGDP-sekvensen af humant type II-kollagen C-telopeptid. Denne sekvens, hvor lysinresten (K) deltager i tværbinding mellem type II-kollagenmolekyler, er til stede i det modne artikulære kollagennetværk produceret af chondrocytter. Påvisning af denne sekvens i urin anses således specifikt for at afspejle nedbrydningen af modne type II-kollagenmolekyler.

intra-assay og interassay variationskoefficienter er henholdsvis mindre end 8% og 10%. Den gennemsnitlige intraindividuelle variationskoefficient over 24 timer, der afspejler den daglige variabilitet, var kun 15%.

niveauerne af urin-CTK-i og CTK-II blev korrigeret ved hjælp af koncentrationen af urinkreatinin (CR) målt ved en standard kolorimetrisk metode. Alle målinger af CTKS-i og CTKS-II blev udført i et centralt laboratorium (Synarc, Lyon, Frankrig).

ingen af patienterne led af markant nedsat lever-eller nyrefunktion, der kunne have påvirket urinniveauerne af CTK-i eller CTK-II.

statistisk analyse

CTK-i og CTK-II niveauer blev logaritmisk transformeret, da begge variabler havde en skæv fordeling på alle tidspunkter.

Longitudinal dataanalyse

longitudinale datasæt er karakteriseret ved observationer med en høj variabilitet mellem patienter og en ret lav variabilitet hos patienter. Den høje korrelation inden for patienten betyder, at langsgående relationer ikke kan analyseres ved hjælp af almindelige regressionsmetoder. GEE (generaliseret estimering af ligninger) er en regressionsteknik til at studere intervariable relationer i langsgående studier; det tager tid såvel som tidsuafhængige og tidsafhængige kovariater i betragtning.10 fordelene ved GEE i forhold til almindelige metoder er, at GEE bruger alle tilgængelige langsgående data, tillader ulige antal gentagne målinger og ulige tidsintervaller og kræver ikke multivariat normalitet af resultatvariablen. GEE kræver en a priori” arbejder ” korrelation struktur for at justere for den inden-emne korrelation opererer i gentagne måling designs. En korrelationsstruktur skal vælges ud fra det faktiske datasæt. I denne undersøgelse var den “udskiftelige” korrelationsstruktur passende for alle resultatmål, fordi i korrelationsmatricen var alle korrelationer på forskellige tidspunkter omtrent ens (Spearman korrelationskoefficienter for CTK-i og CTK-II varierede mellem 0,45 og 0,60).

modelbygning

effekten af tid på CTK-i og CTK-II

vi forsøgte først at beskrive forløbet af CTK-i og CTK-II i tid matematisk ved at undersøge forholdet mellem CTK-i/CTK-II og tid og derefter tilføje time2 og time3 for at øge modelens pasform (model 1).

Baseline faktorer (time independent)

vi undersøgte efterfølgende, om variabler, der vides at være forudsigelige for radiografisk resultat (behandling, reumatoid faktor status, baseline skade) bidrog væsentligt til at forklare varians (model 2).

longitudinale faktorer (tidsafhængig)

vi tilføjede derefter variabler, der afspejler omfanget af klinisk mærkbar arthritis til model 3 for at undersøge det langsgående forhold mellem arthritis og CTK-i/CTK-II (model 3). Denne model blev kørt flere gange, hver gang med en anden variabel reflekterende arthritis.

Autoregressiv analyse

vi tilføjede derefter til model 3 niveauerne af CTK-i/CTK-II, der blev målt et tidspunkt tidligere (tre måneder) (CTK-It-3 måneder, CTK-IIt-3 måneder) for at undersøge, om de forhold, der blev fundet i model 3, berettigede en langsgående fortolkning.

Tidsforsinkelsesanalyse

denne analyse blev kørt for at undersøge den tidsmæssige sammenhæng mellem arthritis og CTK-i/CTK-II. i model 4 blev de samtidige vurderinger af arthritis erstattet af vurderinger af arthritis tre måneder eller seks måneder tidligere. Korrelationerne mellem variablerne af artrit (ESR, opsvulmet ledantal, tender joint count, DAS28) og CTK-i eller CTK-II blev sammenlignet ved hjælp af standardiserede regressionskoefficienter. En standardiseret regressionskoefficient beskriver forholdet mellem en standardiseret (normaliseret) uafhængig variabel (her variablerne, der afspejler arthritis) og den afhængige variabel (her CTK-i eller CTK-II) og kan bruges til at vægte korrelationer mellem forskellige uafhængige variabler og en afhængig variabel.