cholinerge antagonister

cholinerge antagonister er en generel betegnelse for stoffer, der binder til cholinoceptorer (muskarin eller nikotinisk) og forhindrer virkningerne af acetylcholin (ACH) og andre kolinerge agonister. De mest klinisk anvendelige af disse midler er selektive blokkere af muskarinreceptorer. De er almindeligvis kendt som antikolinerge midler (en misvisende betegnelse, da de kun modvirker muskarinreceptorer), antimuskariniske midler (mere nøjagtig terminologi) eller parasympatholytika. Virkningerne af parasympatisk innervation afbrydes således, og handlingerne med sympatisk stimulering efterlades uden modstand. En anden gruppe af lægemidler, de ganglioniske blokkere, viser en præference for de nikotinreceptorer af de sympatiske og parasympatiske ganglier. Klinisk er de de mindst vigtige af de kolinerge antagonister. En tredje familie af forbindelser, de neuromuskulære blokerende midler (for det meste nikotinantagonister), interfererer med transmission af efferente impulser til skeletmuskler. Disse midler anvendes som skeletmuskelafslappende adjuvanser i anæstesi under operation, intubation og forskellige ortopædiske procedurer.

kolinerge antagonister: ANTIMUSKARINISKE midler

Fokusemne: kolinerge antagonister

almindeligt kendt som antikolinerge lægemidler blokerer disse midler (for eksempel atropin og scopolamin) muskarinreceptorer, hvilket forårsager inhibering af muskarinfunktioner. Derudover blokerer disse lægemidler de få ekstraordinære sympatiske neuroner, der er kolinerge, såsom dem, der inderverer spyt-og svedkirtlerne. Fordi de ikke blokerer nikotinreceptorer, har de antikolinerge lægemidler (mere præcist antimuskariniske lægemidler) ringe eller ingen virkning ved skelet-neuromuskulære kryds (NMJ ‘ er) eller autonome ganglier. De antikolinerge lægemidler er gavnlige i en række kliniske situationer.

A. Atropin

Fokusemne: kolinerge antagonister

atropin er en tertiær Amin belladonna alkaloid med en høj affinitet for muscarinreceptorer. Det binder konkurrencedygtigt og forhindrer ACh i at binde til disse steder. Atropin virker både centralt og perifert. Dens generelle handlinger varer cirka 4 timer, undtagen når de placeres topisk i øjet, hvor handlingen kan vare i flere dage. Neuroeffektororganer har varierende følsomhed over for atropin.

1. Aktioner:

• øje: Atropin blokerer muskarinaktivitet i øjet, hvilket resulterer i mydriasis (udvidelse af pupillen), manglende respons på lys og cycloplegi (manglende evne til at fokusere for nærsyn). Hos patienter med vinkellukningsglaukom kan intraokulært tryk stige farligt.
• Gastrointestinal (GI): atropin (som den aktive isomer, l-hyoscyamin) kan anvendes som en antispasmodisk for at reducere aktiviteten af GI-kanalen. Atropin og scopolamin (diskuteret nedenfor) er nok de mest potente antispasmodiske lægemidler til rådighed. Selvom gastrisk motilitet reduceres, påvirkes saltsyreproduktionen ikke signifikant. Atropin er således ikke effektiv til behandling af mavesår. Doser af atropin, der reducerer spasmer, reducerer også spyt sekretion, okulær indkvartering og vandladning. Disse virkninger nedsætter overholdelsen af atropin.
• kardiovaskulær: Atropin producerer divergerende virkninger på det kardiovaskulære system afhængigt af dosis. Ved lave doser er den overvejende effekt et lille fald i hjertefrekvensen. Denne effekt skyldes blokade af M1-receptorerne på de inhiberende præjunktionelle (eller presynaptiske) neuroner, hvilket tillader øget ACH-frigivelse. Højere doser af atropin forårsager en progressiv stigning i hjertefrekvensen ved at blokere m2-receptorerne på den sinoatriale knude.
• sekreter: Atropin blokerer muskarinreceptorer i spytkirtlerne, der producerer tørhed i munden (kserostomia). Spytkirtlerne er udsøgt følsomme over for atropin. Sved og lacrimal kirtler påvirkes ligeledes.

2. Terapeutiske anvendelser:

• Ophthalmic: Topisk atropin udøver både mydriatiske og cycloplegiske virkninger, og det tillader måling af brydningsfejl uden indblanding af øjets imødekommende kapacitet. Kortere virkende antimuskarinika (cyclopentolat og Tropicamid) har stort set erstattet atropin på grund af langvarig mydriasis observeret med atropin (7 til 14 dage mod 6 til 24 timer med andre midler).
• antispasmodisk: Atropin bruges som et antispasmodisk middel til at slappe af GI-kanalen.
• kardiovaskulær: lægemidlet bruges til at behandle bradykardi af varierende ætiologier.
• antisekretorisk: Atropin bruges undertiden som et antisekretorisk middel til at blokere sekretioner i de øvre og nedre luftveje før operationen.
• modgift mod kolinerge agonister: atropin anvendes til behandling af organophosphat (insekticider, nervegasser) forgiftning, overdosering af klinisk anvendte antikolinesteraser, såsom fysostigmin, og i nogle typer svampeforgiftning (visse svampe indeholder kolinerge stoffer, der blokerer kolinesteraser). Massive doser af atropin kan være påkrævet over en lang periode for at modvirke giftstoffer. Atropins evne til at komme ind i centralnervesystemet (CNS) er af særlig betydning ved behandling af centrale toksiske virkninger af antikolinesteraser.

3. Farmakokinetik: Atropin absorberes let, metaboliseres delvist i leveren og elimineres primært i urinen. Det har en halveringstid på cirka 4 timer.

4. Bivirkninger: afhængigt af dosis kan atropin forårsage tør mund, sløret syn, “sandede øjne”, takykardi, urinretention og forstoppelse. Virkninger på CNS inkluderer rastløshed, forvirring, hallucinationer og delirium, som kan udvikle sig til depression, sammenbrud i kredsløbs-og åndedrætssystemerne og død. Lave doser af cholinesterasehæmmere, såsom fysostigmin, kan anvendes til at overvinde atropintoksicitet. Atropin kan også inducere generende urinretention. Lægemidlet kan være farligt hos børn, fordi de er følsomme over for dets virkninger, især for hurtige stigninger i kropstemperaturen, som det kan fremkalde.

B. scopolamin

fokus emne: Kolinerge antagonister

scopolamin , en anden tertiær aminplantealkaloid, producerer perifere virkninger svarende til atropins. Imidlertid har scopolamin større virkning på CNS (i modsætning til atropin observeres CNS-effekter ved terapeutiske doser) og en længere virkningsvarighed sammenlignet med atropin. Det har nogle specielle handlinger som angivet nedenfor.

• handlinger: scopolamin er en af de mest effektive anti–motion sygdom medicin til rådighed. Det har også den usædvanlige virkning at blokere kortvarig hukommelse. I modsætning til atropin producerer scopolamin sedation, men ved højere doser kan det producere spænding. Scopolamin kan producere eufori og er udsat for misbrug.
• terapeutiske anvendelser: den terapeutiske anvendelse af scopolamin er begrænset til forebyggelse af køresyge og postoperativ kvalme og opkastning. Til bevægelsessyge er den tilgængelig som et aktuelt plaster, der giver effekter i op til 3 dage.
• farmakokinetik og bivirkninger: disse aspekter ligner dem af atropin.

C. Ipratropium og tiotropium

Fokusemne: kolinerge antagonister

Ipratropium og tiotropium er kvaternære derivater af atropin. Disse midler er godkendt som bronchodilatorer til vedligeholdelsesbehandling af bronchospasme forbundet med kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD). Ipratropium anvendes også til akut behandling af bronkospasme i astma. Begge stoffer leveres via indånding. På grund af deres positive ladninger kommer disse lægemidler ikke ind i den systemiske cirkulation eller CNS og isolerer deres virkninger på lungesystemet. Tiotropium administreres en gang dagligt, en stor fordel i forhold til ipratropium, som kræver dosering op til fire gange dagligt.

D. Tropicamid og cyclopentolat

Fokusemne: kolinerge antagonister

disse midler anvendes som oftalmiske opløsninger til mydriasis og cycloplegi. Deres virkningsvarighed er kortere end atropins. Tropicamid producerer mydriasis i 6 timer og cyclopentolat i 24 timer.

E. Benstropin og trikseksyfenidyl

fokus emne: Cholinerge antagonister

er nyttige som supplement til andre antiparkinsoniske midler til behandling af Parkinsons sygdom og andre typer af parkinsoniske syndromer, herunder antipsykotiske inducerede ekstrapyramidale symptomer.

F. Darifenacin, fesoterodin, iltsutynin, solifenacin, tolterodin og trospiumchlorid

Fokusemne: kolinerge antagonister

disse syntetiske atropinlignende lægemidler anvendes til behandling af overaktiv blære. Ved at blokere muskarinreceptorer i blæren sænkes det intravesikale tryk, blærekapaciteten øges, og hyppigheden af blærekontraktioner reduceres. Bivirkninger omfatter mundtørhed, forstoppelse og sløret syn, som begrænser tolerabiliteten af disse midler, hvis de anvendes kontinuerligt. Det er tilgængeligt som et transdermalt system (topisk plaster), som tolereres bedre, fordi det forårsager mindre tør mund end orale formuleringer. De samlede virkninger af disse antimuskariniske lægemidler er ens.

Kolinerge Antagonister: Ganglioniske blokkere

Fokusemne: kolinerge antagonister

ganglioniske blokkere virker specifikt på nikotinreceptorerne i både parasympatiske og sympatiske autonome ganglier. Nogle blokerer også ionkanalerne i de autonome ganglier. Disse lægemidler viser ingen selektivitet over for de parasympatiske eller sympatiske ganglier og er ikke effektive som neuromuskulære antagonister. Således blokerer disse lægemidler hele udgangen af det autonome nervesystem ved nikotinreceptoren. Bortset fra nikotin er de andre lægemidler, der er nævnt i denne kategori, ikke-depolariserende, konkurrencedygtige antagonister. Svarene fra de ikke-depolariserende blokkere er komplekse og for det meste uforudsigelige. Derfor anvendes ganglionisk blokade sjældent terapeutisk, men tjener ofte som et værktøj i eksperimentel farmakologi.

A. nikotin

Fokusemne: kolinerge antagonister

en komponent af cigaretrøg, nikotin , er en gift med mange uønskede handlinger. Det er uden terapeutisk fordel og er skadeligt for helbredet. Afhængig af dosis depolariserer nikotin autonome ganglier, hvilket først resulterer i stimulering og derefter i lammelse af alle ganglier. De stimulerende virkninger er komplekse og skyldes øget frigivelse af neurotransmittere på grund af effekter på både sympatiske og parasympatiske ganglier. For eksempel kan øget frigivelse af dopamin og noradrenalin være forbundet med glæde samt appetit undertrykkelse. Det samlede respons af et fysiologisk system er en opsummering af de stimulerende og hæmmende virkninger af nikotin. Disse inkluderer forhøjet blodtryk og hjertefrekvens (på grund af frigivelse af transmitter fra adrenerge terminaler og fra binyremedulla) og øget peristaltik og sekretioner. Ved højere doser falder blodtrykket på grund af ganglionisk blokade, og aktiviteten i både GI-kanalen og blæremuskulaturen ophører.

kolinerge antagonister: neuromuskulære blokeringsmidler

fokus emne: Cholinerge antagonister

disse lægemidler blokerer kolinerg transmission mellem motoriske nerveender og de nikotinreceptorer på skeletmuskulaturen. De har nogle kemiske ligheder med ACh, og de fungerer enten som antagonister (ikke-depolariserende type) eller som agonister (depolariserende type) ved receptorerne på endepladen af NMJ. Neuromuskulære blokkere er klinisk nyttige under operationen for at lette trakeal intubation og give fuldstændig muskelafslapning ved lavere anæstetiske doser, hvilket muliggør hurtigere bedring fra anæstesi og reducerer postoperativ respirationsdepression.

A. nondepolariserende (konkurrencedygtige) blokkere

Fokusemne: kolinerge antagonister

det første lægemiddel , der vides at blokere skelet NMJ, var curare, som indfødte sydamerikanske jægere i amason-regionen brugte til at lamme bytte. Udviklingen af lægemidlet tubocurarin fulgte, men det er blevet erstattet af andre midler med færre bivirkninger, såsom cisatracurium , pancuronium , rocuronium og vecuronium . De neuromuskulære blokerende midler har signifikant øget sikkerheden ved anæstesi, fordi mindre bedøvelse er nødvendig for at producere muskelafslapning, så patienterne kan komme sig hurtigt og fuldstændigt efter operationen. Neuromuskulære blokkere bør ikke bruges til at erstatte utilstrækkelig dybde af anæstesi.

1. Virkningsmekanisme:

• ved lave doser: Ikke-depolariserende midler blokerer kompetitivt ACh ved nikotinreceptorerne. Det vil sige, de konkurrerer med ACH ved receptoren uden at stimulere den. Disse lægemidler forhindrer således depolarisering af muskelcellemembranen og hæmmer muskelsammentrækning. Deres konkurrencemæssige virkning kan overvindes ved administration af cholinesterasehæmmere, såsom neostigmin og edrophonium, som øger koncentrationen af ACH i det neuromuskulære kryds. Anæstesiologer anvender denne strategi for at forkorte varigheden af den neuromuskulære blokade. Derudover vil muskelen ved lave doser reagere på direkte elektrisk stimulering fra en perifer nervestimulator i varierende grad, hvilket muliggør overvågning af omfanget af neuromuskulær blokade.
• ved høje doser: ikke-depolariserende midler kan blokere ionkanalerne på motorens endeplade. Dette fører til yderligere svækkelse af neuromuskulær transmission og derved reducerer cholinesteraseinhibitorernes evne til at vende handlingerne fra de ikke-depolariserende blokkere. Med fuldstændig blokade reagerer muskelen ikke på direkte elektrisk stimulering.

2. Handlinger: ikke alle muskler er lige så følsomme over for blokade af konkurrencedygtige agenter. Små, hurtigt kontraherende muskler i ansigt og øje er mest modtagelige og lammes først, efterfulgt af fingre, lemmer, nakke og bagagerumsmuskler. Dernæst påvirkes de intercostale muskler og endelig membranen. Musklerne genvinder på omvendt måde.

3. Farmakokinetik: alle neuromuskulære blokerende midler injiceres intravenøst eller lejlighedsvis intramuskulært, da de ikke er effektive oralt. Disse midler har to eller flere kvaternære aminer i deres omfangsrige ringstruktur, der forhindrer deres absorption fra tarmen. De trænger meget dårligt ind i membranerne og går ikke ind i celler eller krydser blod–hjernebarrieren. Mange af stofferne metaboliseres ikke, og deres handlinger afsluttes ved omfordeling. Udskilles pancuronium uændret i urinen. Cisatracurium nedbrydes spontant i plasma og ved esterhydrolyse. Amino-steroidlægemidlerne vecuronium og rocuronium deacetyleres i leveren, og deres clearance kan forlænges hos patienter med leversygdom. Disse lægemidler udskilles også uændret i galde. Valget af et middel afhænger af den ønskede begyndelse og varighed af muskelafslapningen.

4. Bivirkninger: generelt er disse midler sikre med minimale bivirkninger.

5. Lægemiddelinteraktioner:

• cholinesterasehæmmere: lægemidler såsom neostigmin, fysostigmin, pyridostigmin og edrophonium kan overvinde virkningen af ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere. Med øget dosis kan cholinesterasehæmmere imidlertid forårsage en depolariserende blok som et resultat af forhøjede ACH-koncentrationer ved endeplademembranen. Hvis den neuromuskulære blokker er kommet ind i ionkanalen, er cholinesterasehæmmere ikke så effektive til at overvinde blokade.
• halogenerede carbonhydridanæstetika: lægemidler som desfluran virker for at forbedre neuromuskulær blokade ved at udøve en stabiliserende virkning ved NMJ. Disse midler sensibiliserer NMJ for virkningerne af neuromuskulære blokkere.
• aminoglycosidantibiotika: Lægemidler som gentamicin og tobramycin hæmmer ACH-frigivelse fra kolinerge nerver ved at konkurrere med calciumioner. De synergiserer med pancuronium og andre konkurrencedygtige blokkere, hvilket forbedrer blokaden.
• calciumkanalblokkere: disse midler kan øge den neuromuskulære blokade af konkurrencedygtige blokkere.

B. depolariserende midler

fokus emne: Cholinerge antagonister

depolariserende blokeringsmidler virker ved at depolarisere muskelfiberens plasmamembran, svarende til virkningen af ACH. Imidlertid er disse midler mere resistente over for nedbrydning ved acetylcholinesterase (AChE) og kan således mere vedvarende depolarisere muskelfibrene. Succinylcholin er den eneste depolariserende muskelafslappende middel i brug i dag.

• virkningsmekanisme: succinylcholin binder sig til nikotinreceptoren og fungerer som ACh for at depolarisere krydset. I modsætning til ACh, som øjeblikkeligt ødelægges af AChE, fortsætter depolariseringsmidlet i høje koncentrationer i det synaptiske kløft og forbliver bundet til receptoren i relativt længere tid og tilvejebringer konstant stimulering af receptoren. Det depolariserende middel forårsager først åbningen af natriumkanalen forbundet med nikotinreceptorerne, hvilket resulterer i depolarisering af receptoren (fase i). Dette fører til en forbigående træk af muskelen (fasciculations). Fortsat binding af depolariseringsmidlet gør receptoren ude af stand til at transmittere yderligere impulser. Med tiden giver kontinuerlig depolarisering plads til gradvis repolarisering, når natriumkanalen lukker eller blokeres. Dette medfører en modstand mod depolarisering (Fase II) og slap lammelse.
• handlinger: som med de konkurrencedygtige blokkere lammes åndedrætsmusklerne sidst. Succinylcholin producerer oprindeligt korte muskelfascikulationer, der forårsager muskelsårhed. Dette kan forhindres ved at administrere en lille dosis ikke-depolariserende neuromuskulær blokker før succinylcholin. Normalt er varigheden af virkningen af succinylcholin ekstremt kort på grund af hurtig hydrolyse af plasma pseudocholinesterase. Succinylcholin, der kommer til NMJ, metaboliseres imidlertid ikke af AChE, hvilket tillader midlet at binde til nikotinreceptorer, og omfordeling til plasma er nødvendig for metabolisme (terapeutiske fordele varer kun i et par minutter).
• terapeutiske anvendelser: På grund af dets hurtige indtræden af virkning er succinylcholin nyttig, når hurtig endotrakeal intubation er påkrævet under induktion af anæstesi (en hurtig virkning er vigtig, hvis aspiration af gastrisk indhold skal undgås under intubation). Det bruges også under elektrokonvulsiv chokbehandling.
• farmakokinetik: succinylcholin injiceres intravenøst. Dens korte virkningsvarighed skyldes omfordeling og hurtig hydrolyse af plasma pseudocholinesterase. Derfor gives det undertiden ved kontinuerlig infusion for at opretholde en længere varighed af effekten. Lægemiddelvirkninger forsvinder hurtigt ved seponering.

5. Bivirkninger:

• hypertermi: succinylcholin kan potentielt inducere ondartet hypertermi hos modtagelige patienter.
• apnø: administration af succinylcholin til en patient, der er mangelfuld i plasmakolinesterase, eller som har en atypisk form af fermentet, kan føre til langvarig apnø på grund af lammelse af membranen. Den hurtige frigivelse af kalium kan også bidrage til langvarig apnø hos patienter med elektrolytubalance, der modtager dette lægemiddel. Hos patienter med elektrolytubalance, som også får digoksin eller diuretika (såsom patienter med hjertesvigt), skal succinylcholin anvendes med forsigtighed eller slet ikke.
• hyperkalæmi: succinylcholin øger kaliumfrigivelsen fra intracellulære butikker. Dette kan være særlig farligt hos forbrændingspatienter og patienter med massiv vævsskade, hvor kalium hurtigt er gået tabt inde fra celler.