Cribado neonatal de hiperplasia suprarrenal congénita / Endocrinología, Diabetes y Nutrición (English ed.)
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un trastorno hereditario autosómico recesivo debido a la deficiencia de enzimas de producción de esteroides. El noventa y cinco por ciento de todas estas hiperplasias son atribuibles a la deficiencia de 21-α-hidroxilasa (21OHD, OMIM #201910). La disminución en la síntesis de cortisol causa un aumento en la ACTH, con la acumulación de 17-hidroxiprogesterona (17OHP), un metabolito que precede al punto de bloqueo enzimático. Si la deficiencia enzimática afecta la vía de producción de aldosterona, se produce una alteración en el equilibrio hidroelectrolítico. El bloqueo enzimático da lugar a un aumento en la síntesis de andrógenos de la glándula suprarrenal, que es una vía metabólica no afectada por tal deficiencia.1
Clínicamente la enfermedad se clasifica en dos formas: clásica y no clásica. Las formas clásicas a su vez se dividen en dos presentaciones: con pérdida de electrolitos (EL) y la forma virilizante simple (SV).
Un incremento excesivo de andrógenos en el período fetal temprano da lugar a la virilización de los genitales externos en las mujeres. El grado de virilización es variable en tales casos (clasificación de Prader). La macrogenitosomía se puede desarrollar en los fetos masculinos, aunque no en todos los casos.
La pérdida de electrolitos ocurre en el 75% de los pacientes con formas clásicas del trastorno. Los recién nacidos afectados sufren anorexia progresiva, falta de aumento de peso, debilitamiento, poliuria y vómitos. La deshidratación hipotónica, el shock cardiogénico y la muerte se producen si la afección no se reconoce adecuadamente y no se proporciona tratamiento de inmediato. La crisis de electrolitos se manifiesta entre los días 5 y 10 de vida. El tratamiento en forma de hidrocortisona debe iniciarse inmediatamente para sustituir la secreción fisiológica de glucocorticoides y mineralocorticoides y evitar la pérdida de electrolitos.
La incidencia de la enfermedad (formas clásicas) varía entre 1/10.000 y 1/20. 000,dependiendo de la población considerada.2
La detección temprana de las presentaciones clásicas de la HSC está contemplada en los Programas de Cribado Neonatal (NSP) de muchos países, y se basa en los criterios de inclusión clásicos de NSP. Estos criterios, establecidos por Wilson y Junger, 3 siguen siendo válidos en la actualidad y se pueden resumir en cuatro puntos principales:
- 1
La enfermedad causa morbilidad grave (con posible muerte), y clínicamente no es fácilmente reconocible en el período neonatal.
- 2
Se dispone de un tratamiento eficaz, inmediato y de fácil administración. Una intervención médica adecuada reduce la morbilidad y las posibles discapacidades asociadas.
- 3
la frecuencia de La enfermedad es relativamente alta (>1/10,000-1/15,000).
- 4
Se requiere un parámetro de selección y un procedimiento analítico sensible y específico que sea simple, fiable, rápido y económico.
Los programas de Cribado Neonatal son considerados como un elemento esencial en la Salud Pública, y buscan permitir la identificación presintomática de ciertos trastornos endocrino-metabólicos basados en el uso de pruebas que puedan aplicarse a toda la población sometida a cribado. La detección temprana, la intervención médica adecuada y el tratamiento inmediato evitan el daño neurológico, reducen la morbilidad y la mortalidad y disminuyen las posibles discapacidades asociadas.
Los Programas de Cribado Neonatal deben estar claramente identificados en las políticas de Salud Pública de las diferentes Comunidades Autónomas españolas. Las autoridades de Salud Pública tienen un papel decisivo en la promoción de estos programas, en lo que respecta a las decisiones y la planificación, y deben tener en cuenta una serie de aspectos esenciales: 1) el suministro de información dirigida a los padres sobre los objetivos, las enfermedades incluidas en el programa, las pruebas realizadas y los beneficios de la detección para el recién nacido; 2) la disponibilidad de un laboratorio de; 3) la disponibilidad de un laboratorio de Diagnóstico Diferencial; y 4) la integración de Unidades de Monitorización Clínica para completar y validar los beneficios del programa. Además, los PNS deben ser financiados globalmente por las Comunidades Autónomas correspondientes.
Los objetivos de la detección precoz de la CAH son:
- 1
Identificar las formas clásicas severas de la enfermedad, evitando el desarrollo de deshidratación severa, shock y muerte, particularmente en bebés varones con pérdida de electrolitos (EL).
- 2
Evitar la designación incorrecta de género en niñas recién nacidas con genitales altamente virilizados y las secuelas resultantes.
- 3
Detectar formas virilizantes simples (SV) para evitar la hiperandrogenización.
Los beneficios de la detección de CAH muestran que:
- 1
Mejora la supervivencia del paciente. En los países en los que no se dispone de pruebas de detección de la HSC en recién nacidos, la incidencia notificada del trastorno es más alta en las niñas que en los niños.4
- 2
Se evita la hiponatremia, que a largo plazo causa discapacidades mentales y problemas de aprendizaje.
- 3
La designación incorrecta de género se puede remediar más rápidamente.
La detección se basa en la medición de 17OHP en muestras de sangre capilar obtenidas del talón del paciente e impregnadas en papel secante a las 48h de vida. La prueba se basa en inmunoanálisis de fluorescencia con resolución temporal (AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Cada laboratorio debe establecer sus propios puntos de corte de acuerdo con la población objetivo involucrada, estratificados de acuerdo con las semanas gestacionales y el sexo. Se observan diferencias estadísticamente significativas de género en los niveles de 17OHP en los bebés nacidos a término.
El manejo urgente de pacientes con pérdida de electrolitos (EL) requiere una Unidad de Monitoreo Clínico que incluya pediatras con experiencia en esta enfermedad, así como una Unidad de Cuidados Intensivos donde los bebés puedan ingresar, si es necesario.
En España, los estudios de eficacia/eficacia2 y coste/eficacia5 han generado evidencia a favor de la introducción del cribado para la HSC, aunque también existen algunas dudas.
La evidencia a favor de los exámenes de detección es la siguiente:
- 1
Las crisis suprarrenales se evitan en las formas EL de la enfermedad.
- 2
Se evita la designación incorrecta del género.
- 3
La hiponatremia es menos pronunciada en los casos detectados mediante exámenes de detección.
- 4
El tiempo de ingreso al hospital se acorta.
- 5
La detección de CAH es rentable si se tiene la voluntad de pagar 30.000€/AVAC (años de vida ganados ajustados en calidad).
- 6
Suponiendo una sensibilidad clínica del 85% para las formas EL de la enfermedad en ausencia de cribado, es posible recomendar la inclusión de la HSC en los NSP españoles.
Dudas sobre el cribado:
- 1
El período de latencia de la enfermedad requiere un tiempo de respuesta corto. Aquellos NSP que incluyen esta enfermedad deben cumplir con los estándares de calidad y optimizar el tiempo de respuesta, asegurando que la detección de casos se produzca en la primera semana de vida (7-8 días) para que el programa sea efectivo.
- 2
Puntos de corte y porcentaje de resultados falsos positivos. El cumplimiento de los criterios de calidad incluye la disponibilidad de puntos de corte patentados establecidos según semanas gestacionales y sexo. Esto permite reducir el número de casos falsos positivos y aumentar el valor predictivo positivo de la prueba.
La tasa de mortalidad por crisis suprarrenales en pacientes no examinados varía entre el 4 y el 11,9%.6 La mayoría de los casos detectados a través del cribado ya están en casa en el momento en que se establece el diagnóstico, siendo los varones afectados los pacientes de mayor riesgo.
Se recomienda internacionalmente la detección precoz de la HSC con un nivel de evidencia de 1/++.7
La hiperplasia suprarrenal congénita es una de las enfermedades candidatas para la inclusión en7, 8 NSP. En España, la descentralización de la Salud Pública, en la que las competencias correspondientes son responsabilidad de las Comunidades Autónomas, ha permitido la incorporación a lo largo de los años de nuevos programas de detección precoz que difieren en cuanto a la gama de enfermedades sometidas a cribado. La Comunidad de Madrid incorporó la detección precoz de HSC a su NSP en 1990. Desde su inicio hasta diciembre de 2016, se habían analizado un total de 1.661.554 recién nacidos, con la detección de 79 casos de HSC clásica (EL+SV), siendo la incidencia de la enfermedad de 1/21.032.
En la actualidad (2017), se ha implantado el cribado de HSC en 6 Comunidades Autónomas, cubriendo el 29,8% del total de recién nacidos. La página web de la Asociación Española de Cribado Neonatal 9 informa de la actividad de los Centros de Cribado Neonatal. Entre la introducción del cribado de CAH y diciembre de 2016 (datos pendientes de incorporación al sitio web), se habían analizado un total de 3.086.015 recién nacidos, con una incidencia estimada de las formas clásicas de la enfermedad (EL+SV) de 1/21.732. Puede haber un grado de subestimación en estos datos, ya que no se incluyen los casos positivos que no presentan manifestaciones clínicas neonatales (formas SV en varones; ver más adelante).
Contribuciones del genotipo CYP21A2 al cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita
El análisis genético es una herramienta de confirmación diagnóstica para enfermedades monogénicas caracterizadas por una fuerte correlación genotipo/fenotipo. Además, este análisis puede descartar la enfermedad si se puede garantizar un alto rendimiento diagnóstico, libre de datos de interpretación incierta (véase el anexo 1 del material suplementario). Cuando se incorporó la CAH en el cribado, su base molecular no se comprendía completamente; en 1990 comenzaron a describirse alteraciones del gen CYP21A2 (NM_000500) 10, lo que revela que una serie de alteraciones permitió la caracterización de los alelos deficientes con buena correlación genotipo/clínica en nuestra población, también.11 En comparación con la determinación de 17OHP, que en el período perinatal es interferido por la inmadurez de la glándula suprarrenal, situaciones de estrés, etc., el genotipado es reconocido como una ayuda en el manejo de pacientes con HSC, también en el contexto de la detección temprana del recién nacido.12,13
Aunque el marcador utilizado es 17OHP, también se pueden detectar otros defectos, incluidos aquellos en los que las enzimas implicadas se localizan más allá del nivel del metabolito. Hemos encontrado al menos 8 casos en la literatura, el último publicado en 201614. Esta capacidad es una ventaja, ya que facilita la detección de otras formas más raras de HSC, aunque también es evidencia de la existencia de interferencia analítica. Los resultados positivos falsos en inmunoensayos directos son un hecho reconocido en muestras perinatales.15,16
En una enfermedad recesiva, se considera que el genotipado descarta el trastorno en >el 95% de los casos siempre que abarque no menos del 80% de las alteraciones causales en la población analizada (dos alelos a caracterizar, 0,2×0,2=0,04; CFTR
genotipado incluido en el cribado para fibrosis quística, CYP21A2 ofrece la ventaja de que una batería limitada de alteraciones frecuentes (alteraciones puntuales y supresiones) garantiza una mayor cobertura (>90%), con una menor frecuencia de transportistas. Los inconvenientes del CYP21A2 son la complejidad del locus a analizar, la poca adaptabilidad a técnicas de alto rendimiento y la necesidad de experiencia con este locus concreto.15,17 – 22 El locus CYP21A2 incluye un pseudógeno caracterizado por la preexistencia de la mayoría de las mutaciones causales, y hay reordenamientos complejos en los alelos normales y mutados.
Un análisis dirigido a las alteraciones frecuentes del CYP21A2 validadas clínicamente ofrece la ventaja de evitar la incertidumbre (polimorfismos y variantes raras de interpretación incierta), facilitando así la exclusión de la enfermedad. Debemos garantizar la cobertura requerida, especialmente en relación con mutaciones graves18, 19,21, con una correcta caracterización de los alelos 11, 17-20 (véase el anexo 2 del material suplementario).
Se demostró la utilidad de analizar el CYP21A223 mediante la monitorización de 76 casos positivos en el programa de cribado neonatal de HSC de la Comunidad de Madrid; 43 pacientes en los que finalmente se descartó la enfermedad y que se clasificaron como elevaciones transitorias de 17OHP, habían arrojado resultados negativos en el genotipado del CYP21A2. La normalización de las determinaciones de 17OHP no se logró hasta después de 6 meses en el 50% de los casos, y después de un año en el resto. De los 33 casos en los que el CYP21A2 resultó positivo, 24 eran pacientes con formas clásicas de la enfermedad, mientras que 9 también eran casos de HSC, aunque de naturaleza “críptica” en el período neonatal (casos virilizantes en varones y formas no clásicas en ambos sexos); el genotipado había clasificado correctamente a estos pacientes. En la serie global de casos positivos en el cribado que hemos podido analizar hasta la fecha (176 casos en la Comunidad de Madrid y 41 en otras Comunidades Autónomas), 47 correspondían a genotipos de enfermedad clásicos (16 SV) mientras que 170 resultaron negativos para las formas clásicas: 25 presentaciones no clásicas y 145 casos negativos (6 portadores de alteraciones leves, 3 portadores de mutaciones graves,22 y 6 casos que presentan un alelo grave falso con duplicación génica incluyendo p. Gln319X20).
El genotipo CYP21A2 ofrece una gran cantidad de información sobre la HSC y se puede utilizar en los casos positivos de cribado neonatal (con o sin manifestaciones clínicas) para descartar, confirmar y clasificar la enfermedad. Sin embargo, se requiere un análisis e interpretación de expertos, en vista de las características especiales del locus.
