NCLEX: kolinergiset antagonistit

kolinergiset antagonistit on yleisnimitys lääkeaineille, jotka sitoutuvat kolinoseptoreihin (muskariinisiin tai nikotiinisiin) ja estävät asetyylikoliinin (ACh) ja muiden kolinergisten agonistien vaikutuksia. Kliinisesti hyödyllisiä näistä aineista ovat selektiiviset muskariinireseptorien salpaajat. Ne tunnetaan yleisesti nimellä antikolinergiset aineet (harhaanjohtava nimi, koska ne antagonisoivat vain muskariinireseptoreita), antimuskariiniset aineet (tarkempi terminologia) tai parasympatolyytit. Parasympaattisen innervaation vaikutukset siis keskeytyvät, ja sympaattisen stimulaation vaikutukset jäävät vastustamatta. Toinen lääkeryhmä, ganglionisalpaajat, osoittaa sympaattisen ja parasympaattisen ganglian nikotiinireseptorien suosimisen. Kliinisesti ne ovat kolinergisistä antagonisteista vähiten tärkeitä. Kolmas yhdisteryhmä, neuromuskulaariset salpaajat (lähinnä nikotiiniantagonistit), häiritsevät efferenttien impulssien siirtymistä luurankolihaksiin. Näitä aineita käytetään luurankolihasrelaksantin adjuvantteina anestesiassa leikkauksen, intubaation ja erilaisten ortopedisten toimenpiteiden aikana.

kolinergiset antagonistit: ANTIMUSKARIINISET aineet

Fokusaihe: kolinergiset antagonistit

yleisesti tunnetut antikolinergiset lääkkeet, nämä aineet (esimerkiksi atropiini ja skopolamiini) salpaavat muskariinireseptoreita ja estävät muskariinitoimintoja. Lisäksi nämä lääkkeet estävät muutamia poikkeuksellisia sympaattisia hermosoluja, jotka ovat kolinergisiä, kuten sylkirauhasia ja hikirauhasia. Koska antikolinergiset lääkkeet (tarkemmin antimuskariiniset lääkkeet) eivät estä nikotiinireseptoreita, niillä on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta luuston neuromuskulaarisiin liittymiin (nmjs) tai autonomisiin hermosolmuihin. Antikolinergiset lääkkeet ovat hyödyllisiä erilaisissa kliinisissä tilanteissa.

A. atropiini

Fokusaihe: kolinergiset antagonistit

atropiini on tertiäärinen amiinikelladonna-alkaloidi, jolla on suuri affiniteetti muskariinireseptoreihin. Se sitoutuu kilpailevasti ja estää ACh: n sitoutumisen näihin kohtiin. Atropiini vaikuttaa sekä keskitetysti että perifeerisesti. Sen yleiset vaikutukset kestävät noin 4 tuntia, paitsi jos ne asetetaan paikallisesti silmään, jolloin vaikutus voi kestää päiviä. Neuroefektorielimillä on vaihteleva herkkyys atropiinille.

1. Toiminnot:

• silmä: atropiini estää muskariiniaktiivisuutta silmässä, mikä johtaa mydriaasiin (pupillin laajeneminen), reagoimattomuuteen valolle ja sykloplegiaan (kyvyttömyys keskittyä lähinäköön). Ahdaskulmaglaukoomaa sairastavilla potilailla silmänpaine voi nousta vaarallisesti.
• ruoansulatuskanava (GI): atropiinia (aktiivisena isomeerinä l-Hyoskyamiini) voidaan käyttää antispasmodisena vähentämään ruoansulatuskanavan aktiivisuutta. Atropiini ja skopolamiini (käsitellään jäljempänä) ovat luultavasti voimakkaimmat saatavilla olevat antispasmodiset lääkkeet. Vaikka mahalaukun motiliteetti vähenee, suolahapon tuotanto ei vaikuta merkittävästi. Näin ollen atropiini ei ole tehokas mahahaavan hoidossa. Spasmeja vähentävät atropiiniannokset vähentävät myös syljen eritystä, silmien akkommodaatiota ja virtsaamista. Nämä vaikutukset vähentävät atropiinin yhteensopivuutta.
• kardiovaskulaarinen: atropiini vaikuttaa eri tavoin sydän-ja verisuonijärjestelmään annoksesta riippuen. Pienillä annoksilla vallitseva vaikutus on sydämen sykkeen lievä lasku. Tämä vaikutus johtuu estävien prejunktionaalisten (tai presynaptisten) neuronien M1-reseptorien salpauksesta, jolloin ACH: n vapautuminen lisääntyy. Suuremmat atropiiniannokset aiheuttavat sykkeen progressiivista nousua estämällä sinussolmukkeessa olevat m2-reseptorit.
• eritteet: atropiini salpaa sylkirauhasten muskariinireseptoreita aiheuttaen suun kuivumista (kserostomia). Sylkirauhaset ovat erittäin herkkiä atropiinille. Hiki-ja kyynelrauhaset vaikuttavat samalla tavalla.

2. Terapeuttiset käyttötarkoitukset:

• silmätaudit: Paikallisella atropiinilla on sekä mydriaattisia että sykloplegisia vaikutuksia, ja se mahdollistaa taittovirheiden mittaamisen ilman silmän mukautumiskyvyn häiriöitä. Lyhyempivaikutteiset antimuskariinit (syklopentolaatti ja tropikamidi) ovat suurelta osin korvanneet atropiinin atropiinin kanssa havaitun pitkittyneen mydriaasin vuoksi (7-14 vuorokautta ja 6-24 tuntia muilla aineilla).
• Antispasmodic: atropiinia käytetään antispasmodisena aineena maha-suolikanavan rentouttamiseen.
• kardiovaskulaarinen: lääkettä käytetään erilaisten etiologioiden bradykardian hoitoon.
• Antisekretoria: Atropiinia käytetään joskus antisekretorisena aineena estämään eritteitä ylä-ja alahengitysteissä ennen leikkausta.
• Antidootti kolinergisille agonisteille: atropiinia käytetään organofosfaattimyrkytyksen (hyönteismyrkyt, hermokaasut), kliinisesti käytettyjen antikoliiniesteraasien kuten fysostigmiinin yliannostuksen ja tietyntyyppisten sienimyrkytysten hoitoon (tietyt sienet sisältävät kolinergisiä aineita, jotka estävät koliiniesteraaseja). Suuret atropiiniannokset saattavat olla tarpeen pitkän ajan kuluessa myrkkyjen torjumiseksi. Atropiinin pääsy keskushermostoon on erityisen tärkeää antikoliiniesteraasien keskeisten toksisten vaikutusten hoidossa.

3. Atropiini imeytyy helposti, metaboloituu osittain maksassa ja eliminoituu pääasiassa virtsaan. Sen puoliintumisaika on noin 4 tuntia.

4. Haittavaikutukset: annoksesta riippuen atropiini voi aiheuttaa suun kuivumista, näön hämärtymistä, “hiekkaisia silmiä”, takykardiaa, virtsaumpi ja ummetusta. Keskushermostoon kohdistuvia vaikutuksia ovat levottomuus, sekavuus, hallusinaatiot ja delirium, joka voi edetä masennukseksi, verenkierto-ja hengityselinten romahtamiseksi ja kuolemaksi. Atropiinitoksisuuden voittamiseen voidaan käyttää pieniä annoksia koliiniesteraasin estäjiä,kuten fysostigmiinia. Atropiini voi aiheuttaa myös hankalaa virtsaumpi. Lääke voi olla vaarallinen lapsille, koska he ovat herkkiä sen vaikutuksille, erityisesti nopealle ruumiinlämmön nousulle, jota se voi aiheuttaa.

B. skopolamiini

: Kolinergiset antagonistit

skopolamiini, toinen tertiäärinen amiinikasvialkaloidi, saa aikaan samanlaisia perifeerisiä vaikutuksia kuin atropiini. Skopolamiinilla on kuitenkin suurempi vaikutus keskushermostoon (toisin kuin atropiinilla, keskushermostovaikutuksia havaitaan terapeuttisilla annoksilla) ja pidempi vaikutusaika kuin atropiinilla. Sillä on joitakin jäljempänä mainittuja erityistoimenpiteitä.

• toimet: skopolamiini on yksi tehokkaimmista saatavilla olevista matkapahoinvointilääkkeistä. Sillä on myös epätavallinen vaikutus, joka estää lähimuistin. Toisin kuin atropiini, skopolamiini saa aikaan sedaatiota, mutta suuremmilla annoksilla se voi tuottaa jännitystä. Skopolamiini voi aiheuttaa euforiaa ja on altis väärinkäytölle.
• terapeuttiset käyttötarkoitukset: skopolamiinin terapeuttinen käyttö rajoittuu matkapahoinvoinnin ja postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn. Matkapahoinvointiin, se on saatavilla ajankohtainen laastari, joka tarjoaa vaikutuksia jopa 3 päivää.
• farmakokinetiikka ja haittavaikutukset: nämä piirteet ovat samanlaisia kuin atropiinilla.

C. Ipratropium ja tiotropium

Fokusaihe: kolinergiset antagonistit

Ipratropium ja tiotropium ovat atropiinin kvaternaarisia johdannaisia. Nämä aineet on hyväksytty bronkodilataattoreiksi krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) liittyvän bronkospasmin ylläpitohoidossa. Ipratropiumia käytetään myös astman bronkospasmin akuutissa hoidossa. Molemmat aineet annostellaan inhalaationa. Positiivisten varaustensa vuoksi nämä lääkkeet eivät pääse systeemiseen verenkiertoon tai keskushermostoon, vaan eristävät niiden vaikutukset keuhkojärjestelmään. Tiotropium annetaan kerran päivässä, merkittävä etu verrattuna ipratropium, joka vaatii annostelun jopa neljä kertaa päivässä.

D. Tropikamidi ja syklopentolaatti

Fokusaihe: kolinergiset antagonistit

näitä lääkeaineita käytetään silmälääkkeinä mydriaasin ja sykloplegian hoitoon. Niiden vaikutusaika on lyhyempi kuin atropiinin. Tropikamidi tuottaa mydriaasia 6 tuntia ja syklopentolaattia 24 tuntia.

E. Bentstropiini ja triheksifenidyyli

aihealue: Kolinergiset antagonistit

Bentotropiini ja triheksifenidyyli ovat hyödyllisiä muiden Parkinsonin taudin lääkkeiden ja muiden Parkinsonin taudin oireyhtymien, mukaan lukien antipsykoottisten ekstrapyramidaalioireiden, lisänä.

F. Darifenasiini, fesoterodiini, oksibutyniini, solifenasiini, tolterodiini ja trospiumkloridi

Fokusaihe: kolinergiset antagonistit

näitä synteettisiä atropiinin kaltaisia lääkkeitä käytetään yliaktiivisen rakon hoitoon. Estämällä muskariinireseptorit rakossa, intravesiaalinen paine laskee, virtsarakon kapasiteetti kasvaa ja virtsarakon supistusten taajuus vähenee. Haittavaikutuksia ovat suun kuivuminen, ummetus ja näön hämärtyminen, jotka rajoittavat näiden aineiden siedettävyyttä, jos niitä käytetään jatkuvasti. Oksibutyniinia on saatavana depotlaastarina (paikallislaastarina), jota siedetään paremmin, koska se aiheuttaa vähemmän suun kuivumista kuin suun kautta otettavat valmisteet. Näiden antimuskariinisten lääkkeiden yleinen teho on samanlainen.

Kolinergiantagonistit: Ganglionisalpaajat

Fokusaihe: kolinergiset salpaajat

Ganglionisalpaajat vaikuttavat erityisesti sekä parasympaattisen että sympaattisen autonomisen ganglian nikotiinireseptoreihin. Jotkut myös tukkivat autonomisen ganglion ionikanavat. Nämä lääkkeet eivät osoita selektiivisyyttä parasympaattista tai sympaattista gangliaa kohtaan, eivätkä ne ole tehokkaita hermo-lihasliitoksen antagonisteina. Siten nämä lääkkeet estävät koko autonomisen hermoston tuotannon nikotiinireseptorissa. Nikotiinia lukuun ottamatta muut tässä luokassa mainitut lääkkeet ovat ei-depolarisoivia, kilpailevia antagonisteja. Ei-depolarisoivien salpaajien vastaukset ovat monimutkaisia ja enimmäkseen arvaamattomia. Siksi ganglionista salpausta käytetään harvoin terapeuttisesti, mutta se toimii usein työkaluna kokeellisessa farmakologiassa.

A. nikotiini

Fokusaihe: kolinergiset antagonistit

eräs tupakansavun komponentti, nikotiini , on myrkky, jolla on monia ei-toivottuja vaikutuksia. Siitä ei ole terapeuttista hyötyä ja se on haitallista terveydelle. Annoksesta riippuen nikotiini depolarisoi autonomisen ganglion, mikä johtaa ensin stimulaatioon ja sitten kaikkien ganglioiden halvaantumiseen. Stimuloivat vaikutukset ovat monimutkaisia ja johtuvat välittäjäaineiden lisääntyneestä vapautumisesta, mikä johtuu sekä sympaattisiin että parasympaattisiin ganglioihin kohdistuvista vaikutuksista. Esimerkiksi dopamiinin ja noradrenaliinin lisääntynyt vapautuminen voi liittyä mielihyvän lisäksi ruokahalun tukahduttamiseen. Fysiologisen järjestelmän kokonaisvaste on yhteenveto nikotiinin stimuloivista ja estävistä vaikutuksista. Näitä ovat kohonnut verenpaine ja sydämen syke (johtuen lähettimen vapautumisesta adrenergisista terminaaleista ja lisämunuaisen ytimestä) ja lisääntynyt peristaltiikka ja eritteet. Suuremmilla annoksilla verenpaine laskee ganglionisen salpauksen vuoksi ja aktiivisuus sekä ruoansulatuskanavan että virtsarakon lihaksistossa lakkaa.

kolinergiset antagonistit: hermo-LIHASLÄÄKKEEN salpaajat

aihealue: Kolinergiset antagonistit

nämä lääkkeet estävät kolinergisen siirtymisen motoristen hermopäätteiden ja luurankolihaksen nikotiinireseptorien välillä. Niillä on joitakin kemiallisia yhtäläisyyksiä ACh: n kanssa, ja ne toimivat joko antagonisteina (ei-depolarisoiva tyyppi) tai agonisteina (depolarisoiva tyyppi) NMJ: n päätylevyn reseptoreissa. Neuromuskulaariset salpaajat ovat kliinisesti hyödyllisiä leikkauksen aikana helpottamaan henkitorven intubaatiota ja tarjoamaan täydellistä lihasten rentoutumista pienemmillä anestesia-annoksilla, mikä mahdollistaa nopeamman toipumisen nukutuksesta ja vähentää postoperatiivista hengityslamaa.

A. Ei-depolarisoivat (kompetitiiviset) salpaajat

Fokusaihe: kolinergiset antagonistit

ensimmäinen NMJ: tä salpaava lääke oli curare , jota Amazonin alueen Etelä-Amerikan intiaanimetsästäjät käyttivät saaliin lamauttamiseen. Lääkkeen tubokurariinin kehitys seurasi, mutta se on korvattu muilla aineilla, joilla on vähemmän haittavaikutuksia , kuten sisatrakurium , pankuronium , rokuronium ja vekuroni . Hermo-lihassalpaajat ovat merkittävästi lisänneet anestesian turvallisuutta, koska lihasten rentoutumiseen tarvitaan vähemmän puudutusta, jolloin potilaat voivat toipua nopeasti ja täydellisesti leikkauksen jälkeen. Neuromuskulaarisia salpaajia ei tule käyttää korvaamaan riittämätöntä anestesian syvyyttä.

1. Vaikutusmekanismi:

• pienillä annoksilla: Ei-depolarisoivat aineet estävät kilpailevasti ACH: n nikotiinireseptoreissa. Toisin sanoen ne kilpailevat ACH: n kanssa reseptorissa stimuloimatta sitä. Siten nämä lääkkeet estävät lihassolukalvon depolarisaation ja estävät lihasten supistumisen. Niiden kilpaileva vaikutus voidaan voittaa antamalla koliiniesteraasin estäjiä, kuten neostigmiinia ja edrofoniumia, jotka lisäävät Ach-pitoisuutta hermo-lihasliitoksessa. Anestesiologit käyttävät tätä strategiaa lyhentääkseen hermo-lihasliitoksen salpauksen kestoa. Lisäksi pieninä annoksina lihas reagoi ääreishermostimulaattorin suoraan sähköiseen stimulaatioon vaihtelevassa määrin, mikä mahdollistaa neuromuskulaarisen salpauksen laajuuden seurannan.
• suurilla annoksilla: Ei-depolarisoivat aineet voivat tukkia Moottorin päätylevyn ionikanavat. Tämä johtaa neuromuskulaarisen lähetyksen heikkenemiseen entisestään, mikä vähentää koliiniesteraasin estäjien kykyä kääntää ei-depolarisoivien salpaajien toimintaa. Täydellisellä salpauksella lihas ei reagoi suoraan sähköiseen stimulaatioon.

2. Toimet: kaikki lihakset eivät ole yhtä herkkiä kilpailevien aineiden estolle. Pienet, nopeasti supistuvat kasvojen ja silmän lihakset ovat herkimpiä ja halvaantuvat ensin, seuraavaksi sormet, raajat, niska ja takaruumiin lihakset. Seuraavaksi vaikuttavat välihihat ja viimeisenä pallea. Lihakset palautuvat päinvastaisella tavalla.

3. Farmakokinetiikka: kaikkia neuromuskulaarisia salpaajia injektoidaan laskimoon tai satunnaisesti lihakseen, koska ne eivät tehoa suun kautta. Näillä aineilla on kookkaassa rengasrakenteessaan kaksi tai useampia kvaternaarisia amiineja, jotka estävät niiden imeytymisen suolistosta. Ne läpäisevät kalvot hyvin huonosti eivätkä pääse soluihin eivätkä läpäise veri–aivoestettä. Monet lääkkeet eivät metaboloidu, ja niiden toiminta päättyy uudelleenjakoon. Esimerkiksi pankuroni erittyy muuttumattomana virtsaan. Sisatrakurium hajoaa spontaanisti plasmassa ja esterihydrolyysillä. Amino-steroidilääkkeet vekuronium ja rokuronium deasetyloituvat maksassa, ja niiden puhdistuma voi pidentyä potilailla, joilla on maksasairaus. Nämä lääkkeet erittyvät myös muuttumattomina sappeen. Aineen valinta riippuu lihasten rentoutumisen halutusta alkamisesta ja kestosta.

4. Haittavaikutukset: yleensä nämä aineet ovat turvallisia vähäisin sivuvaikutuksin.

5. Lääkkeiden yhteisvaikutukset:

• koliiniesteraasin estäjät: lääkkeet, kuten neostigmiini, fysostigmiini, pyridostigmiini ja edrofonium, voivat voittaa ei-depolarisoivien neuromuskulaaristen salpaajien toiminnan. Kuitenkin suuremmalla annoksella koliiniesteraasin estäjät voivat aiheuttaa depolarisoivan lohkon päätykalvon kohonneiden Ach-pitoisuuksien seurauksena. Jos hermo-lihassalpaaja on päässyt ionikanavaan, koliiniesteraasin estäjät eivät ole yhtä tehokkaita salpauksen voittamisessa.
• halogenoidut hiilivetyanesteet: lääkkeet, kuten desfluraani, tehostavat neuromuskulaarista salpausta vaikuttamalla stabiloivaan vaikutukseen NMJ: ssä. Nämä aineet herkistävät NMJ: n neuromuskulaaristen salpaajien vaikutuksille.
• aminoglykosidiantibiootit: Lääkkeet kuten gentamisiini ja tobramysiini estävät ACh: n vapautumista kolinergisistä hermoista kilpailemalla kalsiumionien kanssa. Ne synergoivat pankuronin ja muiden kilpailevien salpaajien kanssa, mikä tehostaa saartoa.
• kalsiumkanavan salpaajat: nämä aineet voivat lisätä kilpailevien salpaajien hermo-lihasliitosta salpaavaa vaikutusta.

B. depolarisoivat aineet

: Kolinergiset antagonistit

depolarisoivat estäjät vaikuttavat depolarisoimalla lihassyyn plasmakalvoa samaan tapaan kuin ACh. Nämä aineet kestävät kuitenkin paremmin asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aiheuttamaa hajoamista ja voivat siten depolarisoida lihassyitä sitkeämmin. Suksinyylikoliini on nykyään ainoa depolarisoiva lihasrelaksantti.

• vaikutusmekanismi: Suksinyylikoliini kiinnittyy nikotiinireseptoriin ja vaikuttaa ACh: n tavoin depolarisoiden liitoksen. Toisin kuin AChE, joka tuhoutuu välittömästi AChE, depolarisoiva aine säilyy suurina pitoisuuksina synaptisessa halkeamassa, pysyen kiinni reseptorissa suhteellisen pidemmän aikaa ja antaen reseptorin jatkuvan stimulaation. Depolarisoiva aine aiheuttaa ensin nikotiinireseptoreihin liittyvän natriumkanavan avautumisen, jolloin reseptori depolarisoituu (faasi I). Tämä johtaa ohimenevä Nykiminen lihaksen (faskiculations). Depolarisoivan aineen jatkuva sitoutuminen tekee reseptorista kykenemättömän välittämään uusia impulsseja. Ajan myötä jatkuva depolarisaatio väistyy asteittaiseksi repolarisaatioksi natriumkanavan sulkeutuessa tai tukkeutuessa. Tämä aiheuttaa depolarisaatiolle vastustuskyvyn (vaihe II) ja velttouden halvaantumisen.
• toimet: kuten kilpasalpaajilla, hengityslihakset halvaantuvat viimeisenä. Suksinyylikoliini tuottaa aluksi lyhyitä lihasfaskikaatioita, jotka aiheuttavat lihasten arkuutta. Tämä voidaan estää antamalla pieni annos ei-depolarisoivaa neuromuskulaarista salpaajaa ennen sukkinyylikoliinia. Normaalisti suksinyylikoliinin vaikutusaika on erittäin lyhyt plasman pseudokoliiniesteraasin nopean hydrolyysin vuoksi. Kuitenkin Suksinyylikoliini, joka pääsee NMJ ei metaboloidu AChE, jolloin aine sitoutuu nikotiinireseptoreihin, ja uudelleenjakautuminen plasmaan on tarpeen aineenvaihduntaa (terapeuttiset hyödyt kestävät vain muutaman minuutin).
• terapeuttiseen käyttöön: Suksinyylikoliini on nopean vaikutuksensa vuoksi hyödyllinen silloin, kun tarvitaan nopeaa endotrakeaalista intubaatiota anestesian induktion aikana (nopea toiminta on välttämätöntä, jos mahalaukun sisällön aspiraatiota halutaan välttää intubaation aikana). Sitä käytetään myös sähkösokkihoidon aikana.
• farmakokinetiikka:Sukkinyylikoliini annetaan laskimoon. Sen lyhyt vaikutusaika johtuu plasman pseudokoliiniesteraasin aiheuttamasta uudelleenjakautumisesta ja nopeasta hydrolyysistä. Siksi sitä annetaan joskus jatkuvana infuusiona pitemmän vaikutuksen ylläpitämiseksi. Lääkkeen vaikutus häviää nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen.

5. Haittavaikutukset:

• hypertermia: Sukkinyylikoliini voi mahdollisesti aiheuttaa pahanlaatuinen hypertermia herkillä potilailla.
• Apnea: suksinyylikoliinin antaminen potilaalle, jolla on plasmakoliiniesteraasin puutos tai jolle entsyymi on epätyypillinen, voi johtaa pitkittyneeseen apneaan pallean halvaantumisen vuoksi. Kaliumin nopea vapautuminen voi myös edistää pitkittynyttä apneaa elektrolyyttitasapainon potilailla, jotka saavat tätä lääkettä. Elektrolyyttitasapainoa sairastavilla potilailla, jotka saavat myös digoksiinia tai diureetteja (kuten sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat), suksinyylikoliinia tulee käyttää varoen tai ei lainkaan.
• Hyperkalemia: Sukkinyylikoliini lisää kaliumin vapautumista solunsisäisistä varastoista. Tämä voi olla erityisen vaarallista palovammapotilailla ja potilailla, joilla on massiivinen kudosvaurio, jossa kaliumia on kadonnut nopeasti solujen sisältä.