Vastasyntyneen seulonta synnynnäinen lisämunuaisen hyperplasia | Endokrinologia, Diabetes y Nutrición (engl.)

synnynnäinen lisämunuaisen hyperplasia (Cah) on autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä, steroidituotantoentsyymin puutoksesta johtuva sairaus. Yhdeksänkymmentäviisi prosenttia kaikista tällaisista hyperplasioista johtuu 21-α-hydroksylaasin (21OHD, OMIM #201910) puutteesta. Kortisolin synteesin väheneminen aiheuttaa ACTH: n lisääntymistä, kun entsymaattisen lohkon pistettä edeltävä metaboliitti 17-hydroksiprogesteroni (17ohp) kertyy. Jos entsyymin puutos vaikuttaa aldosteronin tuotantoreittiin, tapahtuu muutos vesi-elektrolyyttitasapainossa. Entsymaattinen lohko aiheuttaa lisämunuaisen androgeenisynteesin lisääntymisen, joka on metabolinen reitti, johon tällainen puute ei vaikuta.1

kliinisesti tauti luokitellaan kahteen muotoon: klassiseen ja ei-klassiseen. Klassiset muodot puolestaan jaetaan kahteen esitykseen: elektrolyyttihäviöön (EL) ja yksinkertaiseen virilisoivaan muotoon (SV).

liiallinen androgeenin lisäys varhaisessa sikiövaiheessa aiheuttaa naarailla ulkoisten sukuelinten virilisaation. Virilization aste on vaihteleva tällaisissa tapauksissa (Prader luokittelu). Makrogenitosomia voi kehittyä urossikiöillä, joskaan ei kaikissa tapauksissa.

Elektrolyyttikatoa esiintyy 75%: lla potilaista, joilla on sairauden klassinen muoto. Sairastuneet vastasyntyneet kärsivät etenevästä anoreksiasta, painonnousun puutteesta, heikkenemisestä, polyuriasta ja oksentelusta. Hypotoninen kuivuminen, kardiogeeninen sokki ja kuolema johtuvat, jos tilaa ei ole riittävästi tunnistettu ja hoito annetaan välittömästi. Elektrolyyttikriisi ilmenee elämän 5. ja 10. päivän välillä. Hoito hydrokortisonin muodossa on aloitettava välittömästi glukokortikoidien ja mineralokortikoidien fysiologisen erityksen korvaamiseksi ja elektrolyyttihäviön välttämiseksi.

taudin esiintyvyys (klassiset muodot) vaihtelee 1/10 000 ja 1/20 000 välillä riippuen tarkastellusta populaatiosta.2

CAH: n klassisen esitystavan varhaista havaitsemista harkitaan monien maiden Newborn Screening Programs (NSPs) – ohjelmassa, ja se perustuu klassisiin NSP: n mukaanottokriteereihin. Nämä Wilsonin ja Jungerin vahvistamat kriteerit 3 ovat edelleen voimassa tänään, ja ne voidaan tiivistää neljään pääkohtaan:

• 1

  sairaus aiheuttaa vakavaa sairastuvuutta (johon liittyy mahdollinen kuolema), eikä kliinisesti ole helposti tunnistettavissa vastasyntyneisyyskaudella.

• 2

  tehokasta, välitöntä ja helposti annettavaa hoitoa on saatavilla. Riittävä lääketieteellinen toimenpide vähentää sairastavuutta ja mahdollisia siihen liittyviä vammoja.

• 3

  taudin esiintymistiheys on suhteellisen korkea (>1/10,000-1/15,000).

• 4

  tarvitaan seulontaparametri sekä herkkä ja erityinen analyyttinen menettely, joka on yksinkertainen, luotettava, nopea ja edullinen.

vastasyntyneiden seulontaohjelmia pidetään olennaisena osana kansanterveyttä, ja niillä pyritään mahdollistamaan tiettyjen hormonitoiminnan ja aineenvaihdunnan häiriöiden presymptomaattinen tunnistaminen sellaisten testien avulla, joita voidaan soveltaa koko seulonnan kohteena olevaan väestöön. Varhainen toteaminen, riittävä lääketieteellinen hoito ja välitön hoito ehkäisevät neurologisia vaurioita, vähentävät sairastuvuutta ja kuolleisuutta sekä vähentävät mahdollisia liitännäisvammoja.

vastasyntyneiden seulontaohjelmat tulisi määritellä selkeästi Espanjan eri itsehallintoalueiden Kansanterveyspolitiikassa. Kansanterveysviranomaisilla on ratkaiseva rooli näiden ohjelmien edistämisessä päätösten ja suunnittelun osalta, ja niiden on otettava huomioon useita olennaisia näkökohtia: 1) vanhemmille suunnatun tiedon tarjoaminen tavoitteista, ohjelmaan sisältyvistä taudeista, tehdyistä testeistä ja vastasyntyneen seulonnan hyödyistä; 2) vastasyntyneen Seulontalaboratorion saatavuus; 3) differentiaalidiagnostiikkalaboratorion saatavuus; ja 4) kliinisten Seurantayksiköiden integrointi ohjelman etujen täydentämiseksi ja validoimiseksi. Lisäksi vastaavien itsehallintoalueiden olisi rahoitettava kansalliset Rahoituspalvelut globaalisti.

CAH: n varhaisen toteamisen tavoitteet ovat:

• 1

  tunnistaa vakavia klassisia muotoja taudin, välttää kehitystä vakava kuivuminen, sokki ja kuolema, erityisesti urospuolisten imeväisten elektrolyyttihäiriö (EL).

• 2

  jotta vältettäisiin väärä sukupuolinimitys vastasyntyneillä tytöillä, joilla on erittäin virilized sukupuolielimet ja siitä johtuvat jälkiseuraukset.

• 3

  tunnistaa yksinkertaisia virilizing muotoja (SV), jotta vältetään hyperandrogenization.

seulonnan hyödyt CAH: lle osoittavat, että:

• 1

  potilaan selviytyminen paranee. Maissa, joissa vastasyntyneiden seulontaa CAH: n varalta ei ole saatavilla, häiriön raportoitu esiintyvyys on suurempi tytöillä kuin pojilla.4

• 2

  Hyponatremia, joka pitkällä aikavälillä aiheuttaa kehitysvammoja ja oppimisvaikeuksia, vältetään.

• 3

  virheellinen sukupuolimerkintä voidaan korjata nopeammin.

toteaminen perustuu 17ohp: n mittaamiseen kapillaariverinäytteistä, jotka on otettu potilaan kannasta ja kyllästetty blottauspaperilla 48 tunnin eliniällä. Testi perustuu ajallisesti ratkaistuun fluoresenssi-immunomääritykseen (AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Kunkin laboratorion on määritettävä kohdepopulaation mukaan omat leikkauspisteensä, jotka on stratifioitu raskausviikkojen ja sukupuolen mukaan. Tilastollisesti merkitseviä sukupuolieroja 17ohp-pitoisuuksissa on havaittu imeväisikäisillä, jotka ovat syntyneet täysi-ikäisiksi.

elektrolyyttihäiriötä (EL) sairastavien potilaiden kiireellinen hoito edellyttää kliinistä Seurantayksikköä, johon kuuluu tämän taudin hoitoon perehtyneitä lastenlääkäreitä, sekä tehohoitoyksikköä, johon lapset voidaan tarvittaessa ottaa.

Espanjassa tehdyistä tehokkuus/vaikuttavuus2-ja kustannus/vaikuttavuustutkimuksista5 on saatu näyttöä CAH: n seulonnan käyttöönotosta, vaikka epäilyksiäkin on.

näyttö seulonnan puolesta on seuraava:

• 1

  Lisämunuaiskriisejä vältetään taudin EL-muodoissa.

• 2

  virheellistä sukupuolinimitystä vältetään.

• 3

  hyponatremia on vähäisempää seulonnalla havaituissa tapauksissa.

• 4

  sairaalan vastaanottoaika lyhenee.

• 5

  CAH: n seulonta on kustannustehokasta, koska halukkuus maksaa 30 000€/QALY (laatukorjattu elinvuosi saatu).

• 6

  olettaen, että taudin EL-muotojen kliininen herkkyys on 85 prosenttia ilman seulontaa, on mahdollista suositella CAH: n sisällyttämistä Espanjan kansallisiin terveyspalveluihin.

seulontaan liittyvät epäilyt:

• 1

  taudin latenssiaika vaatii lyhyen vasteajan. Ne NSPs, jotka sisältävät tämän taudin on täytettävä laatuvaatimukset ja optimoida vasteaika, varmistaa, että tapaus havaitseminen tapahtuu ensimmäisellä viikolla elämän (7-8 päivää), jotta ohjelma on tehokas.

• 2

  Cut-off-pisteet ja väärien positiivisten tulosten prosenttiosuus. Laatukriteerien noudattamiseen kuuluu raskausviikkojen ja sukupuolen mukaan määritettyjen suljettujen raja-arvojen saatavuus. Näin voidaan vähentää väärien positiivisten tapausten määrää ja lisätä testin positiivista ennustearvoa.

seulomattomien potilaiden lisämunuaiskriiseistä johtuva kuolleisuus vaihtelee 4-11, 9 prosentin välillä.6 useimmissa tapauksissa havaittu seulonta ovat jo kotona, kun diagnoosi on vahvistettu, vaikuttaa miehillä on potilailla suurin riski.

CAH: n varhaista toteamista suositellaan kansainvälisesti siten, että todistustaso on 1/++.7

synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu on yksi ehdotetuista taudeista, jotka sisällytetään in7, 8 NSPs: ään. Espanjassa kansanterveyden hajauttaminen, johon liittyvät toimivaltuudet kuuluvat itsehallintoalueille, on mahdollistanut uusien varhaisen toteamisen ohjelmien sisällyttämisen vuosien kuluessa.ohjelmat eroavat toisistaan seulottavien tautien osalta. Madridin yhteisö sisällytti CAH: n varhaisen havaitsemisen NSP: ään vuonna 1990. Sen alusta joulukuuhun 2016, yhteensä 1,661,554 vastasyntynyttä oli analysoitu, jossa todettiin 79 tapausta klassisen CAH (EL+SV), taudin esiintyvyys on 1/21,032.

tällä hetkellä (2017) CAH: n seulonta on otettu käyttöön 6 itsehallintoalueella, jotka kattavat 29,8 prosenttia kaikista vastasyntyneistä. Espanjan vastasyntyneiden Seulontayhdistyksen (Asociación Española de Cribado Neonatal )verkkosivuilla 9 kerrotaan vastasyntyneiden Seulontakeskusten toiminnasta. Cah-seulonnan käyttöönoton ja joulukuun 2016 (tiedot odottavat sisällyttämistä verkkosivustolle) välisenä aikana yhteensä 3,086,015 vastasyntynyttä oli analysoitu, ja taudin klassisen muodon (EL+SV) arvioitu esiintyvyys oli 1/21, 732. Näissä tiedoissa saattaa olla tiettyä aliarviointia, koska positiivisia tapauksia, joissa ei ilmene vastasyntyneen kliinisiä oireita (SV-muotoja miehillä, KS.jäljempänä), ei oteta mukaan.

Cyp21a2: n genotyypin määritys synnynnäisen lisämunuaisen hyperplasian vastasyntyneen seulontaan

geneettinen analyysi on diagnostinen vahvistusväline monogeenisille sairauksille, joille on ominaista vahva genotyyppi-fenotyyppinen korrelaatio. Tällainen analyysi voi lisäksi sulkea taudin pois, jos voidaan taata suuri diagnostinen tuotto, jossa ei ole tulkinnanvaraisia tietoja (ks.lisäaineiston Liite 1). Kun Cah sisällytettiin seulontaan, sen molekyylipohjaa ei täysin ymmärretty; cyp21a2-geenin (NM_000500) muutoksia alettiin kuvata vuonna 1990,10 paljastaen, että sarja muutoksia mahdollisti puutteellisten alleelien luonnehtimisen hyvällä genotyypillä/kliinisellä korrelaatiolla myös väestössämme.11 verrattuna 17ohp: n määrittämiseen, joka perinataalikaudella häiritsee lisämunuaisen kypsymättömyyttä, stressitilanteita jne., genotyypitys tunnustetaan avuksi Cah-potilaiden hoidossa, myös vastasyntyneiden seulonnan yhteydessä.12,13

vaikka käytetty merkkiaine on 17OHP, voidaan havaita myös muita vikoja, mukaan lukien ne, joissa siihen liittyvät entsyymit sijaitsevat metaboliitin tason ulkopuolella. Olemme löytäneet kirjallisuudessa ainakin 8 tapausta, joista viimeisin on julkaistu vuonna 2016.14 tämä kapasiteetti on etu, koska se helpottaa muiden harvinaisempien CAH: n muotojen havaitsemista, vaikka se on myös todiste analyyttisten häiriöiden olemassaolosta. Väärät positiiviset tulokset suorissa immunomäärityksissä ovat tunnustettu tosiasia perinataalinäytteissä.15,16

resessiivisessä sairaudessa genotyypin määrityksen katsotaan sulkevan pois häiriön >95%: ssa tapauksista edellyttäen, että se käsittää vähintään 80%: n syy-seuraussuhteen muutoksista analysoidussa populaatiossa (kaksi alleelia, 0, 2×0, 2=0, 04; CFTR

genotyypin määritys, joka sisältyy kystisen fibroosin seulontaan, cyp21a2: n etuna on, että rajallinen määrä toistuvia muutoksia (pistemuutoksia ja poistoja) takaa suuremman kattavuuden (>90%) ja harvemman kantajien esiintymistiheyden. Cyp21a2: n hankaluuksia ovat analysoitavan lokuksen monimutkaisuus, huono sopeutumiskyky korkean suorituskyvyn tekniikoihin ja tämän konkreettisen lokuksen kokemustarve.15,17-22 Cyp21a2-lokukseen kuuluu pseudogeeni, jolle on ominaista useimpien kausaalisten mutaatioiden esiolemus, ja normaaleissa ja mutatoituneissa alleeleissa tapahtuu monimutkaisia uudelleenjärjestelyjä.

kliinisesti validoituihin toistuviin cyp21a2-muutoksiin kohdistetun analyysin etuna on epävarmuuden välttäminen (polymorfismit ja harvinaiset tulkinnanvaraiset muunnokset), mikä helpottaa taudin poissulkemista. Meidän on varmistettava vaadittu kattavuus, erityisesti vakavien mutaatioiden 18, 19,21 osalta, joissa alleles 11, 17-20 on määritelty oikein (KS.lisäaineiston Liite 2).

cyp21a2: n analysoinnin hyödyllisyys osoitettiin 23 seuraamalla 76 positiivista tapausta Madridin yhteisön CAH: n vastasyntyneiden seulontaohjelmassa; 43 potilasta, joilla tauti lopulta hylättiin ja jotka luokiteltiin ohimeneväksi 17ohp: n nousuksi, oli antanut negatiivisen tuloksen cyp21a2: n genotyypityksessä. 17ohp: n määritysten normalisointi saavutettiin vasta 6 kuukauden kuluttua 50 prosentissa tapauksista ja yhden vuoden kuluttua lopuissa. Niistä 33 tapauksesta, joissa cyp21a2 osoittautui positiiviseksi, 24 oli potilaita, joilla oli taudin klassisia muotoja, ja 9 oli myös Cah-tapauksia, joskin neonataalikauden “kryptisiä” tapauksia (virilizing-tapauksia miehillä ja ei-klassisia muotoja molemmilla sukupuolilla); genotyypin määritys oli luokitellut nämä potilaat oikein. Seulontatapausten maailmanlaajuisesta sarjasta, jonka olemme tähän mennessä analysoineet (176 tapausta Madridin yhteisössä ja 41 muilta Itsehallintoalueilta), 47 vastasi klassisen taudin genotyyppejä (16 SV), kun taas 170 osoittautui negatiivisiksi klassisen taudin muodoille.: 25 ei-klassista esitystä ja 145 negatiivista tapausta (6 lievien muutosten kantajaa, 3 vaikeiden mutaatioiden kantajaa,22 ja 6 tapausta, joissa esiintyy väärä vaikea alleeli, johon liittyy geenien monistuminen, mukaan lukien p.Gln319X20).

cyp21a2-genotyyppi tarjoaa paljon tietoa CAH: sta, ja sitä voidaan käyttää positiivisissa tapauksissa vastasyntyneillä tehdyissä seulonnoissa (kliinisistä ilmenemismuodoista riippumatta) taudin hävittämiseksi, vahvistamiseksi ja luokittelemiseksi. Paikkakunnan erityispiirteet huomioon ottaen tarvitaan kuitenkin asiantuntevaa analyysiä ja tulkintaa.