Professeur Calum MacRae

Le professeur Calum MacRae, chef de la médecine cardiovasculaire à l’Hôpital Brigham and Women’s et professeur agrégé à la Harvard Medical School parle de sa carrière, de ses influences et de sa dernière grande étape de recherche pour Mark Nicholls

C’est une étape courageuse, et une question à 75 millions de dollars à répondre.

Pour le professeur Calum MacRae, on pourrait soutenir qu’il s’agit peut-être de la plus grande question qu’il abordera dans sa carrière alors que l’initiative “One Brave Idea” tente de trouver une nouvelle solution à un vieux problème et de percer certains des mystères derrière la maladie coronarienne.

Pour le cardiologue et généticien MacRae et son équipe, le projet de 5 ans cherche à ramener les origines de la maladie aux stades embryonnaires de l’existence humaine et à formuler une approche radicalement différente de la maladie coronarienne – peut—être même à se demander si les racines de la maladie coronarienne se trouvent réellement dans le cœur.

Pour MacRae, chef de la médecine cardiovasculaire au Brigham and Women’s Hospital et professeur agrégé à la Harvard Medical School, la subvention de recherche reçue en octobre dernier — et ses objectifs — s’inscrivent confortablement dans la philosophie de son approche plus large. Au cours des dernières étapes de notre entretien, je lui demandais quels conseils il donnerait aux jeunes chercheurs débutant dans le domaine de la cardiologie et sa réponse était instantanée: “s’attaquer à de gros problèmes, des problèmes qui seront encore là au moment de votre retraite”, m’a—t-il dit.

Eh bien, il montre l’exemple en termes d’ampleur du défi !

Pour le Dr MacRae, 54 ans, son intérêt pour la médecine et la science a commencé lors de son éducation sur l’île de Skye, au large de la côte ouest de l’Écosse, où son père, Calum Og MacRae, était médecin généraliste. Il est également reconnaissant d’avoir accompli des professeurs de sciences et de mathématiques à l’école. “En fait, je voyais la médecine comme un moyen d’éviter de choisir entre la physique, la chimie, la biologie et les mathématiques, je voulais pouvoir faire tout cela et la médecine était un très bon lieu pour combiner ces disciplines”, a-t-il poursuivi.

L’accent particulier mis sur la cardiologie est apparu plus tard, lors de sa formation à la Faculté de médecine de l’Université d’Édimbourg — où Michael Oliver et David de Bono “étaient des modèles très impressionnants en cardiologie” — puis à l’Hôpital St George de Londres où il a reçu “une éducation spectaculaire en cardiologie dans toute son ampleur et sa profondeur” en travaillant avec les professeurs John Camm, Bill McKenna, Charles Pumphrey et David Ward.

Les greffiers supérieurs en chirurgie cardiaque et en cardiologie de St George’s ont également été inspirants; Le Dr Iain Simpson, qui est devenu par la suite président de la British Cardiovascular Society, le Dr Mark DeBelder et Bruce Keogh, aujourd’hui directeur médical du NHS.

Cependant, il y avait aussi un autre facteur.

“Quand j’avais environ cinq ou six ans, j’ai eu un murmure”, a-t-il expliqué. “À cette époque, il fallait aller voir des cardiologues qui prenaient des décisions cliniques pour savoir si vous deviez ou non subir un cathétérisme cardiaque, ce qui était à l’époque une procédure à haut risque. Je me souviens d’avoir vu plusieurs cardiologues et d’avoir été impressionné par le fait qu’ils réunissaient l’histoire, et des informations physiques et scientifiques pour arriver à leurs conclusions.’

Diplômé d’Edimbourg en 1985, des stages à l’Infirmerie royale d’Edimbourg et à l’Hôpital général Borders en médecine interne, cardiologie et pédiatrie ont été suivis de séjours à l’Hôpital Hammersmith et à St George’s pour se former en cardiologie.

Après plusieurs années passées à Londres, il se rend en Amérique pour une bourse à la Harvard Medical School dans le laboratoire de génétique cardiovasculaire pionnier de Jon et Christine Seidman, où il épouse la scientifique Dr Susan Kass, puis à l’Hôpital Brigham and Women’s pour une médecine interne plus poussée, et au Massachusetts General Hospital en 1998 pour une formation en cardiologie, attiré en partie par l’opportunité de travailler dans le laboratoire de biologie du développement du professeur Mark Fishman, chef du département de cardiologie du Massachusetts General Hospital, qui a radicalement encadré sa pensée. Il y est resté jusqu’en 2009, date à laquelle il est retourné à Brigham and Women’s, devenant chef de la médecine cardiovasculaire en 2014.

Connu pour ses recherches en génétique humaine et sur le poisson-zèbre, le professeur MacRae s’intéresse à la recherche de nouveaux phénotypes et à la manière dont les résultats de la recherche, y compris les découvertes en génomique, peuvent être systématiquement mis en œuvre dans les soins cliniques. Ses recherches portent sur la biologie et la génomique des maladies cardiovasculaires. Mais il réfléchit à la façon dont le passage à la génétique a été initialement influencé par le travail avec le professeur McKenna et le professeur Seidman — des personnalités largement considérées comme des pionniers dans le domaine de la génétique dans le système cardiovasculaire.

Il a privilégié la génétique en raison de la façon dont elle permet aux chercheurs d’examiner la cause sous-jacente d’un problème et c’est à la suite de ses premières recherches fondamentales qu’il a commencé à suivre la piste selon laquelle si les maladies sont héréditaires, le défaut primaire est présent dès le stade embryonnaire. “Pour vraiment comprendre la maladie sans toutes les conséquences secondaires, vous devez entrer de plus en plus tôt et idéalement dans la biologie du développement de la maladie”, a-t-il déclaré. “C’est l’une des raisons pour lesquelles j’ai combiné la génétique et la biologie du développement “.

Il utilise le modèle du poisson-zèbre dans ses recherches en raison de l’échelle qu’il permet — la possibilité de mener des centaines de milliers d’expériences plutôt que des dizaines d’expériences. En utilisant le poisson zèbre, son équipe combine la biologie cellulaire et moléculaire classique du développement avec la physiologie cellulaire in vivo à haute résolution pour comprendre comment les facteurs génétiques et épigénétiques interagissent pour générer l’organisme final pleinement fonctionnel.

Il a dit: “Après avoir pensé que si la maladie commence quand vous êtes encore en développement, nous pourrons peut-être commencer à identifier des médicaments ou d’autres interventions qui pourraient être utilisées à ce stade. J’ai passé beaucoup de temps à travailler et à réfléchir à la façon de construire des modèles qui nous permettraient d’identifier les voies qui causent des maladies plus tard dans la vie, puis d’utiliser le dépistage chimique à grande échelle pour identifier de nouveaux médicaments “.

Il attribue à son ami et collègue Randy Peterson tout ce qu’il sait sur la biologie chimique. “C’est la direction longitudinale que nous avons prise; essayer d’identifier les gènes qui causent la maladie réelle chez de vraies personnes; puis modéliser exactement le même défaut chez le poisson zèbre ou chez la souris; et puis, à l’aide du poisson-zèbre, chercher des moyens de diagnostiquer la maladie plus tôt ou de la traiter, puis de ramener ces innovations au patient. “Ce dont je suis le plus fier, c’est de combiner les différents éléments de ce que je fais d’une manière qui finira — je l’espère — par conduire à une amélioration de la santé humaine, en me concentrant beaucoup sur les patients. Tout commence et se termine avec le patient, je pense que c’est une partie importante de la recherche médicale.”

Aujourd’hui, en tant que chef de la médecine cardiovasculaire à l’Hôpital Brigham and Women’s Hospital, le professeur MacRae est membre du programme de génétique cardiovasculaire de BWH, qui évalue, diagnostique et gère les soins pour les patients atteints de troubles cardiaques héréditaires. Il est également codirecteur du Centre de médecine génomique BWH.

Le dernier objectif, le projet “One Brave Idea” pour vaincre les maladies coronariennes, est soutenu par un quart de siècle de recherche scientifique sur les arythmies et l’insuffisance cardiaque et le traitement des patients. Il voit MacRae s’efforcer de formuler une approche radicalement différente de l’étude des maladies. Financé par 25 millions de dollars chacun de l’American Heart Association, Verily (anciennement Google Life Sciences) et AstraZeneca, l’espoir est qu’Une idée courageuse produira un moyen de détecter les maladies coronariennes bien avant l’apparition des symptômes, offrant des informations sur les mécanismes, les nouveaux traitements et les thérapies.

“Ce fut l’occasion de partir de zéro de mon point de vue et de déplacer certaines des idées que nous avons eues dans d’autres domaines dans les maladies coronariennes et de les étendre, ce qui nous a permis de repenser la façon dont nous mesurons la maladie chez les patients, puis d’utiliser de nouvelles idées pour essayer d’identifier de nouveaux mécanismes et de nouvelles thérapies.’

‘Avec l’évolution si rapide de la médecine, ce qui est important pour moi, c’est comment pouvons-nous faire des choses complètement différentes dans le domaine de la recherche, qui s’appuient sur ce qui s’est passé auparavant dans les maladies coronariennes, mais adoptent une approche très différente pour essayer de résoudre des problèmes médicaux persistants.’

Loin de la médecine, il aime la randonnée, le jardinage, la pêche à la mouche, les voyages, la lecture et le golf.

Alors quel livre emporterait-il sur une île et pourquoi ?

“J’ai pensé aux livres que j’ai lus qui m’ont influencé, ceux qui m’ont laissé penser pour le reste de ma vie”, a-t-il répondu. “Le plus intéressant — et celui qui m’a le plus influencé, mais que je ne comprends toujours pas complètement — est probablement les Conjectures et les Réfutations: La Croissance des Connaissances scientifiques par Karl Popper. Chaque fois que j’y retourne, j’en tire quelque chose de nouveau.”

Tout en conseillant aux jeunes chercheurs de se concentrer sur “les gros problèmes” sur le terrain, il les exhorte également à avoir une orientation claire pour leur carrière, à organiser les expériences au fur et à mesure qu’ils progressent dans la formation, à assembler des combinaisons de compétences qui les différencieront et à respecter les objectifs de recherche.

“Ne vous modélisez pas trop sur un domaine”, a-t-il ajouté, “mais restez aussi large et général que possible dans vos premières influences, car vous ne devenez plus précis et concentré qu’en vieillissant.’

‘Enfin, de nos jours, vous ne pouvez pas faire de médecine ou de biologie sans être compétent sur le plan informatique ou mathématique. Cela a longtemps été un problème en médecine — les gens ont eu tendance à éviter les mathématiques et les calculs et il est très clair que cela a été au détriment de la médecine et en particulier de la recherche médicale.”

Il est maintenant essentiel que les chercheurs soient capables de faire ensemble des sciences et des calculs cliniques, translationnels ou de base en laboratoire humide, a-t-il déclaré.