Professor Calum MacRae

Professor Calum MacRae, chef för kardiovaskulär medicin vid Brigham and Women ‘ s Hospital och docent vid Harvard Medical School talar om sin karriär, influenser och hans senaste stora forskningssteg för att markera Nicholls

det är ett modigt steg och ett med en 75 miljoner dollar fråga att svara på.

för Professor Calum MacRae kan det hävdas att det kanske är den största frågan han kommer att ta upp i sin karriär som ‘One Brave Idea’ – initiativet strävar efter att hitta en ny lösning på ett gammalt problem och avslöja några av mysterierna bakom kranskärlssjukdom.

för kardiolog och genetiker MacRae och hans team syftar det 5-åriga projektet till att dra tillbaka sjukdomsuppkomsten till de embryonala stadierna av mänsklig existens och formulera en radikalt annorlunda inställning till CHD—kanske till och med ifrågasätta om rötterna till kranskärlssjukdom faktiskt ligger i hjärtat.

för MacRae, chef för kardiovaskulär medicin vid Brigham och Women ‘ s Hospital och docent vid Harvard Medical School, fick forskningsbidraget i oktober förra året—och dess mål—sitter bekvämt inom etos av hans bredare tillvägagångssätt. Under de senare stadierna av vår intervju, Jag skulle fråga honom vilka råd han skulle ge till unga forskare som börjar inom kardiologi och hans svar var omedelbar—’ta itu med stora problem, problem som fortfarande kommer att vara där när du går i pension’, han berättade för mig.

Tja, han leder med exempel när det gäller utmaningens omfattning!

för Dr MacRae, 54, började hans intresse för medicin och vetenskap under sin uppväxt på Isle of Skye utanför Skottlands västkust där hans far, Calum Og MacRae, var läkare. Han är också tacksam för att ha åstadkommit naturvetenskapliga och matematiska lärare i skolan. ‘Jag såg faktiskt medicin som ett sätt att försöka undvika att välja mellan fysik, kemi, biologi och matematik, jag ville kunna göra allt detta och medicin var en mycket bra plats att kombinera dessa discipliner’, fortsatte han.

det specifika fokuset på kardiologi uppstod senare under hans utbildning vid University of Edinburgh School of Medicine—där Michael Oliver och David De Bono ‘var mycket imponerande förebilder inom kardiologi’—och sedan på St George ‘s Hospital i London där han fick’ en spektakulär utbildning i kardiologi i all sin bredd och djup ‘ som arbetade med professorerna John Camm, Bill McKenna, Charles Pumphrey och David Ward.

också inspirerande var seniorregistratorerna i hjärtkirurgi och kardiologi vid St George ‘ s; Dr Iain Simpson, som senare blev President för British Cardiovascular Society, Dr Mark DeBelder och Bruce Keogh, nu medicinsk chef för NHS.

det fanns dock en annan faktor också.

‘när jag var ungefär fem eller sex hade jag ett murmur’, förklarade han. På den tiden var du tvungen att gå och träffa kardiologer som skulle fatta kliniska beslut om huruvida du behövde genomgå hjärtkateterisering, vilket vid den tiden var ganska högriskförfarande. Jag minns att jag såg flera kardiologer och blev imponerad av det faktum att de satte ihop historia och fysisk och vetenskaplig information för att komma till sina slutsatser.’

examen från Edinburgh 1985, rotationer vid Edinburgh Royal Infirmary och Borders General Hospital i internmedicin, kardiologi och barnläkare följdes av trollformler på Hammersmith Hospital och St George ‘ s för att träna i kardiologi.

efter flera år i London åkte han till Amerika för ett stipendium vid Harvard Medical School i Jon och Christine Seidmans banbrytande kardiovaskulära genetiklabb, där han gifte sig med forskaren Dr Susan Kass och sedan till Brigham and Women ‘ s Hospital för mer internmedicin och Massachusetts General Hospital 1998 för vidare kardiologiutbildning, lockade delvis av möjligheten att arbeta i utvecklingsbiologilabbet av Professor Mark Fishman, chef för kardiologi vid Massachusetts General Hospital, som radikalt inramade sitt tänkande. Han stannade kvar på fakulteten där fram till 2009, då han återvände till Brigham och Women ‘ s och blev chef för kardiovaskulär medicin 2014.

Professor Macraes kliniska intressen är kända för forskning inom humangenetik och zebrafisk och inkluderar att undersöka nya fenotyper och hur forskningsresultat, inklusive genomiska upptäckter, systematiskt kan implementeras i klinisk vård. Hans forskning fokuserar på biologi och genomik av hjärt-kärlsjukdom. Men han reflekterar över hur övergången till genetik ursprungligen påverkades av att arbeta med Professor McKenna och Professor Seidman—figurer som allmänt betraktas som pionjärer inom genetik i hjärt-kärlsystemet.

han gynnade genetik på grund av hur det gör det möjligt för forskare att titta på den bakomliggande orsaken till ett problem och det var efter hans tidiga grundforskning att han började följa spåret att om sjukdomar ärvs, har den primära defekten varit närvarande från embryostadiet. För att verkligen förstå sjukdomen utan alla sekundära konsekvenser, måste du gå tidigare och tidigare och helst in i utvecklingsbiologin av sjukdomen, sade han. Det var en av anledningarna till att jag kombinerade genetik och utvecklingsbiologi.

han använder zebrafiskmodellen i sin forskning på grund av den skala den tillåter—möjligheten att genomföra hundratusentals experiment snarare än tiotals experiment. Genom att använda zebrafisken kombinerar hans team klassisk utvecklingscell och molekylärbiologi med hög upplösning in vivo cellulär fysiologi för att förstå hur genetiska och epigenetiska faktorer interagerar för att generera den slutliga fullt fungerande organismen.

han sa: ‘efter att ha tänkt att om sjukdomen börjar när du fortfarande utvecklas, kanske vi kan börja identifiera droger eller andra ingrepp som kan användas i det skedet. Jag har spenderat mycket tid på att arbeta med och tänka på hur man bygger modeller som skulle göra det möjligt för oss att identifiera vägar som orsakar sjukdom senare i livet och sedan använda storskalig kemisk screening för att identifiera nya droger.

han krediterar nära vän och kollega Randy Peterson med att lära honom allt han vet om kemisk biologi. ‘Det är den längdriktning vi har tagit; att försöka identifiera de gener som orsakar verklig sjukdom hos riktiga människor; sedan att modellera exakt samma defekt i zebrafisken eller i musen; och sedan för att titta med hjälp av zebrafisk för sätt att antingen diagnostisera sjukdomen tidigare eller att behandla sjukdomen och sedan i slutändan föra dessa innovationer tillbaka till patienten. – Det jag är mest stolt över är att kombinera de olika elementen I det jag gör på ett sätt som i slutändan—hoppas jag—kommer att leda till förbättrad människors hälsa och fokusera mycket på patienter. Allt börjar och slutar med patienten, jag tror att det är en viktig del av medicinsk forskning.’

idag, som chef för kardiovaskulär medicin vid Brigham och Women ‘ s Hospital, är Professor MacRae medlem i BWh: s kardiovaskulära Genetikprogram, som utvärderar, diagnostiserar och hanterar vård för ärftliga hjärtsjukdomspatienter. Han är också meddirektör vid BWH Genomic Medicine Center.

det senaste fokuset,’ One Brave Idea ‘ – projektet för att slå CHD, stöds av ett kvarts sekel av vetenskaplig forskning inom arytmier och hjärtsvikt och behandling av patienter. Det ser MacRae sträva efter att formulera ett radikalt annat sätt att studera sjukdom. Med 25 miljoner dollar vardera från American Heart Association, Verily (tidigare Google Life Sciences) och AstraZeneca, är förhoppningen att en modig ide kommer att skapa ett sätt att upptäcka kranskärlssjukdom långt innan symtom uppstår, vilket ger insikter om mekanismer, nya behandlingar och terapier.

‘ detta var en möjlighet att börja om från början från min synvinkel och flytta några av de tankar vi har haft på andra områden till kranskärlssjukdom och utvidga dem så att vi kan tänka om hur vi mäter sjukdom hos patienter och sedan använda nya insikter för att försöka identifiera nya mekanismer och nya terapier.’

‘ med medicin förändras så snabbt, det som är viktigt för mig är hur kan vi göra saker på forskningsarenan som är helt annorlunda, som bygger på vad som har gått tidigare i kranskärlssjukdom, men tar ett helt annat sätt att försöka lösa ihållande medicinska problem.’

borta från medicin tycker han om vandring, trädgårdsarbete, Flugfiske, resor, läsning och golf.

så vilken bok skulle han ta på en ö och varför?

‘ jag tänkte på de böcker jag har läst som har påverkat mig, de som har lämnat mig att tänka för resten av mitt liv’, svarade han. Förmodligen den mest intressanta—och den som har påverkat mig mest men som jag fortfarande inte helt förstår-är gissningar och Motbevisningar: tillväxten av vetenskaplig kunskap av Karl Popper. Varje gång jag går tillbaka till det får jag något nytt ut av det.’

förutom att ge unga forskare råd att fokusera på’ de stora problemen ‘ på fältet, uppmanar han dem också att ha en tydlig riktning mot sin karriär, organisera erfarenheter när de utvecklas genom träning, montera kombinationer av färdigheter som kommer att skilja dem från varandra och hålla sig till forskningsmål.

‘modellera inte dig själv för mycket på något område’, tillade han, ‘ men håll dig så bred och allmän som möjligt i dina tidiga influenser eftersom du bara blir mer specifik och fokuserad när du blir äldre.’

‘ slutligen, i denna dag och ålder kan du inte göra medicin eller biologi utan att vara beräkningsmässigt eller matematiskt Kompetent. Det har länge varit ett problem inom medicin—människor har tenderat att undvika matematik och beräkning och det är mycket tydligt att det har varit till medicinens nackdel och i synnerhet till medicinsk forskningens nackdel.’

det är nu ett kritiskt krav att forskare kan göra klinisk, translationell eller grundläggande våtlabbvetenskap och beräkning tillsammans, sa han.