Syndrome Cri-Du-Chat: Profil clinique et Analyse des puces chromosomiques chez six Patients

Résumé

Le syndrome Cri-du-chat est un trouble chromosomique causé par une délétion du bras court du chromosome 5. La gravité de la maladie, les niveaux de retard intellectuel et de développement et le pronostic du patient ont été liés à la taille et à la position de la délétion. Dans le but d’établir des corrélations génotype-phénotype, nous avons appliqué array-CGH pour évaluer six patients porteurs de délétions détectées par cytogénétique du bras court du chromosome 5 qui ont été suivis lors d’un service communautaire de génétique. Les profils cytogénétiques et cliniques des patients ont été réévalués. Une revue de la base de données a été réalisée pour prédire des gènes et des éléments régulateurs supplémentaires responsables des traits phénotypiques et comportementaux caractéristiques de ce trouble. L’analyse de tableau-CGH a permis de délimiter les suppressions terminales, dont la taille variait d’environ 11,2 Mo à 28.6 Mo, avec des points d’arrêt de 5p15.2 à 5p13. Une dup supplémentaire(8) (p23) (3,5 Mo), considérée comme une variation bénigne du nombre de copies, a également été observée chez un patient. La valeur du coefficient de corrélation calculée indiquait la présence d’une relation faible entre le retard de développement et la taille de la délétion. Les antécédents génétiques, les antécédents familiaux, les facteurs épigénétiques, les polymorphismes de locus de caractères quantitatifs et les facteurs environnementaux peuvent également affecter le phénotype du patient et doivent être pris en compte dans les corrélations génotype-phénotype.

1. Introduction

Le syndrome de Cri-du-chat (CDCS) (OMIM123450) a été identifié pour la première fois en 1963 lorsqu’une série de trois patients présentant des délétions du bras court du chromosome 5 a été décrite. Les phénotypes rapportés comprenaient des pleurs aigus, monotones et semblables à des chats pendant les premières années de la vie, fournissant le nom du syndrome, en plus des dysmorphismes faciaux typiques, de la déficience intellectuelle et du retard de développement. Les délétions 5p responsables de ce syndrome ont une incidence de 1 naissance vivante sur 50 000 et peuvent être terminales (78%), interstitielles (9%) ou causées par des translocations déséquilibrées (5%). Dans environ 80% des cas, ces suppressions sont des événements de novo.

Une région critique située entre 5p15.2 et 5p15.3 responsable du phénotype de délétion 5p a été définie par Niebuhr. Il a été rapporté que la délétion de 5p15.2 était responsable du dysmorphisme et de la déficience intellectuelle observés chez ces patients, ainsi que de la région proximale de 5p15.3 a été associé au cri “semblable à un chat” et au retard de la parole. Des études moléculaires ont confirmé l’importance de ces régions pour les signes pathognomoniques et ont permis d’affiner les gènes spécifiques qui affectent individuellement différents composants du phénotype classique.

Wu et coll. analyse des gènes candidats pour le cri semblable à un chat dans la région critique du cri-du-chat par PCR quantitative. Les points d’arrêt distaux de deux délétions interstitielles chez deux patients atteints de CDCS cliniquement distincts ont été analysés; un patient a présenté un cri semblable à un chat et l’autre non. Les résultats ont révélé un gène candidat, FLJ25076/UBC-E2, cartographiant entre les points d’arrêt couvrant 5p15.3-5p15.2. Ce segment a une longueur de 640 kb et code une enzyme de type E2 conjuguée à l’ubiquitine exprimée dans les tissus thoraciques et du cuir chevelu.

D’autres gènes qui ont été mappés à la région critique du CDCS comprennent le gène de la sémaphorine F (SEMAF), couvrant au moins 10% de la région chromosomique délétée, et le gène de la delta-caténine (CTNND2), qui code pour des protéines neuronales spécifiques potentiellement impliquées dans le développement du cerveau. Ces gènes sont associés à une déficience intellectuelle. CTNND2 a été trouvé pour réguler la morphogenèse de la colonne vertébrale et des synapses et pour fonctionner dans les neurones de l’hippocampe pendant le développement, et il peut contribuer à des altérations fonctionnelles des circuits neuronaux.

Dans la présente étude, nous avons appliqué array-CGH pour analyser un groupe restreint mais très hétérogène de six patients atteints de CDCS diagnostiqués à l’aide de techniques cytogénétiques conventionnelles. Cette étude soulève de nouvelles questions concernant les corrélations phénotype-génotype de ce syndrome. Une revue des fonctions des gènes / loci situés dans la région 5p est présentée.

2. Matériaux et méthodes

2.1. Sélection de l’échantillon

Il s’agissait d’une étude longitudinale collaborative menée sur 6 patients atteints de CDCS. La plupart des patients ont été suivis au cours des 20 dernières années dans un service génétique communautaire public en collaboration avec le Réseau Brésilien de Référence et d’Information sur le syndrome de Microdélétion (RedeBRIM). Les patients 2, 3, 4 et 5 ont été diagnostiqués au cours de la première année de vie, le patient 1 a été diagnostiqué à l’âge de 5 ans et le patient le plus âgé (patient 6) a été diagnostiqué à 16 ans.

Les patients ont été régulièrement réévalués sur plusieurs années. Les évaluations du développement psychomoteur étaient basées sur des observations personnelles, des performances scolaires et des informations sur les parents. Les capacités et compétences quotidiennes, telles que le langage, les interactions sociales, la concentration / attention, l’impulsivité, le contrôle moteur, la perception, l’apprentissage et la mémoire, ont été enregistrées. Selon ces résultats et une adaptation de l’échelle développée par Zhang et al. , le degré de déficience intellectuelle chez chaque patient a été déterminé sur une échelle numérique allant de 0 (non affecté) à 7 (profondément affecté). Le coefficient de corrélation de Pearson () entre la taille de la délétion et le degré de déficience intellectuelle (ID) a été déterminé pour chaque patient.

2.2. L’analyse cytogénétique

du caryotypage a été réalisée sur des tartinades de métaphase préparées à partir d’échantillons de sang périphérique. L’analyse chromosomique a été réalisée après la bande GTG à une résolution de 550 bandes. Au moins 150 cellules de chaque patient ont été analysées.

2.3. Hybridation In Situ par fluorescence (FISH)

Pour tous les patients, la délétion a été confirmée à l’aide d’une sonde commerciale bicolore pour la région CDCS (Cytocell, Royaume-Uni). La sonde CTNND2 pour 5p15.2 (spectre rouge) contient une séquence homologue au locus D5S2883 et couvre ~159 kb de ce locus. La sonde FLJ2507 pour 5p15.3 (spectre vert) contient des séquences homologues aux loci D5S1637E et D5S2678 et couvre ces deux loci (~194 kb). La sonde NSD1 pour 5q35 (région Sotos) a été utilisée comme témoin (spectre vert). Au moins 30 cellules par hybridation ont été analysées.

2.4. Array-CGH

Les délétions ont été cartographiées par array-CGH à génome entier à l’aide d’une puce à base d’oligonucléotides de 60 mer avec une résolution théorique de 40 kb (K, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, Californie). Le marquage et l’hybridation ont été effectués selon les protocoles fournis par Agilent, 2011. Les tableaux ont été analysés à l’aide d’un scanner à puces (G2600D) et d’un logiciel d’extraction de fonctionnalités (version 9.5.1) (tous deux d’Agilent Technologies). Des analyses d’images ont été effectuées à l’aide d’Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18 avec l’algorithme statistique ADM-2 à un seuil de sensibilité de 6.0.

2.5. Consentement

La participation à l’étude était volontaire et l’étude a été menée conformément aux normes éthiques de la Déclaration d’Helsinki de 1964. L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de l’Hôpital universitaire Edgar Santos de Bahia (Protocole 104/012). Le consentement éclairé écrit a été obtenu des parents des patients.

3. Résultats et discussion

Parmi les patients, trois (3, 5 et 6) étaient des hommes, âgés de 6 à 38 ans, et trois (1, 2 et 4) étaient des femmes, âgées de 7 à 20 ans (Figure 1). Les principaux résultats cliniques pour les patients sont présentés dans le tableau 1. Leur poids à la naissance était inférieur de 2 SD à la moyenne, à l’exception des patients 2 (3 700 g) et 5 (3 410 g). L’hypertonie a remplacé l’hypotonie chez les patients âgés de plus de 15 ans, à l’exclusion du patient 1. Le patient 6, qui avait 38 ans au moment de cette étude, a commencé à avoir les cheveux grisonnants à l’âge de 20 ans; de plus, une scoliose a été diagnostiquée pendant son adolescence. Le patient 3, âgé de 15 ans, avait les cheveux grisonnants et un degré modéré de scoliose.

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Figure 1

Traits faciaux des six patients avec délétion 5p. ((a) – (c)) Patient 1, à l’âge de 20 ans ; Patient 2, à l’âge de 7 ans; et Patient 3, à l’âge de 15 ans. ((d) – (f)) Patient 4, à l’âge de 15 ans; Patient 5, à l’âge de 6 ans; et Patient 8, à l’âge de 38 ans. en années au moment de la photo.

Les aspects cognitifs, le langage, la mobilité, la dextérité et le degré d’autonomie dans les activités quotidiennes ont été évalués (tableau 2). En ce qui concerne l’utilisation du langage expressif, les patients 1, 4 et 5 pouvaient formuler des phrases, mais le patient 5 avait un vocabulaire limité pour son âge. Les autres patients n’émettaient que des sons. Trois des patients (1, 4 et 5) ont marché avec équilibre et dextérité et ont montré des capacités motrices fines. Le patient 3 présentait une marche maladroite caractéristique à la suite d’une hypertonie, et le patient 2 (7 ans) marchait avec soutien et sans équilibre et avait des difficultés à se tenir debout, préférant se traîner. Le patient 6 avait une hypertonie sévère et marchait rarement. Seuls les patients 1 et 4, dont la déficience intellectuelle était modérée, présentaient un contrôle du sphincter. En ce qui concerne l’autonomie, les patients 1, 2, 4 et 5 ont pu se nourrir.

Tous les patients avaient une personnalité amicale, mais des difficultés à accepter les limites, et des poussées de nervosité lorsqu’ils étaient agacés ont été signalées pendant au moins certaines périodes de leur vie. Les patients 1, 4 et 5 ont montré une excellente capacité à interagir avec leurs pairs, avec une bonne compréhension et la capacité de s’exprimer, y compris par la parole. Ils étaient également capables d’effectuer des activités quotidiennes, telles que s’habiller, se peigner les cheveux et manger. Ils ne savaient ni lire ni écrire, bien que la patiente 1 ait appris à écrire son nom. Les patients 2, 3 et 6 présentaient les problèmes de comportement les plus importants, notamment l’hyperactivité, les mouvements répétitifs, l’irritabilité, l’attachement aux objets, l’automutilation (mettre une main dans la gorge ou se mordre ou se gratter) et la difficulté à interagir avec leurs pairs. Leurs niveaux de déficience intellectuelle (ID), reflétant leurs phénotypes comportementaux, variaient de 3,5 à 7,0 (tableau 2).

Tous les patients présentaient une délétion 5p détectable par cytogénétique. L’analyse des poissons a révélé que les sujets ne possédaient ni translocation ni mosaïcisme. Les profils array-CGH ont révélé des suppressions chevauchantes de 5p15.33-p13 chez les 6 patients (figure 2). De plus, un dup8p23.3-p23.2 de 3,5 Mb a été détecté chez le patient 4.

Figure 2

Gènes sur 5p15.33-13 avec effets d’haploinsuffisance (basés sur l’Héritage Mendélien en ligne chez l’Homme). Les barres horizontales vertes montrent l’étendue des suppressions.

Un examen des gènes et autres loci mappés à la région supprimée a été effectué à l’aide de bases de données sur le génome humain, telles que l’Héritage Mendélien en ligne chez l’Homme (OMIM®) et l’Encyclopédie des éléments de l’ADN (ENCODE®). Une variété d’éléments d’ADN, y compris des gènes / loci, des éléments qui agissent au niveau des protéines et de l’ARN et des éléments régulateurs, étaient présents dans les régions délétées du 5p qui se chevauchent chez les six patients. L’étendue des suppressions variait de ~ 11 260 Mo chez le patient 1 à 28 680 Mo chez le patient 6 (Figure 2, tableau 3). La perte du plus petit nombre de gènes (73 gènes/loci) a été observée chez le patient 1. Chez les autres patients, les gènes 86 (Patient 2), 89 (Patient 3), 90 (Patient 4) et 98 (Patients 5 et 6) ont été perdus.

Les patients atteints de CDCS sont traditionnellement diagnostiqués sur la base des manifestations cliniques et des analyses conventionnelles des chromosomes et / ou des POISSONS. Une analyse cytogénétique par bandes GTG associée à une évaluation clinique détaillée a suffi à diagnostiquer les patients présentés ici. Cependant, de nombreuses études ont démontré l’importance de la délimitation des points d’arrêt et de l’étendue de la région délétée pour la caractérisation clinique et la détermination du pronostic et des corrélations génotype-phénotype. Des techniques moléculaires raffinées, telles que array-CGH, sont nécessaires pour une analyse plus précise des points d’arrêt, la confirmation des régions critiques et l’évaluation de nouvelles altérations.

Le CDCS est causé par des réarrangements chromosomiques conduisant à la délétion de tout le bras court du chromosome 5 ou à une délétion englobant le segment 5p15.3 (5-40 Mo). Bien qu’il s’agisse d’un trouble génomique bien défini, les personnes atteintes de ce syndrome présentent une variabilité phénotypique et cytogénétique. L’hétérogénéité génotypique observée chez les patients dans cette étude a été étudiée avec succès grâce à l’utilisation de la technique array-CGH, qui a permis d’identifier des points d’arrêt distincts. De plus, la taille des délétions est associée à la présentation clinique, avec des délétions plus petites conduisant à des phénotypes plus légers, comme observé chez le patient 1, qui présentait un léger dysmorphisme facial et une légère déficience intellectuelle. En particulier, les personnes avec une suppression de 5p15.1 ou qui présentent un mosaïcisme sont moins touchées.

L’haploinsuffisance de gènes candidats contigus dans la région critique est la cause la plus probable du spectre CDCS classique. Gu et coll. a étudié un syndrome de délétion 5p familiale résultant d’un réarrangement chromosomique complexe rare, maternel et a identifié trois délétions interstitielles dans 5p15.33-p13.3 chez une fille non affectée. La plus cliniquement pertinente de ces délétions interstitielles était une délétion de 5p15.31-p15.33 qui englobait environ 2.89 Mb et hébergeaient 11 gènes connus, dont LOC340094, ADAMTS16, KIAA0947, FLJ33360, MED10, UBE2QL1, LOC255167, NSUN2, SRD5A1, PAPD7 et MIR4278. Seuls quelques-uns de ces gènes ont été entièrement caractérisés en ce qui concerne leurs fonctions et leurs associations de maladies. De telles microdélétions peuvent représenter des variantes bénignes non pathogènes du nombre de copies ou entraîner des manifestations cliniques mineures et imperceptibles.

Plusieurs gènes de la région 5p, tels que SEMA5A, CTNND2 et TERT, présentent un intérêt particulier car leurs produits jouent un rôle majeur au cours du développement embryonnaire et neuronal. Ces trois gènes manquaient chez nos patients, et leur absence pourrait ne pas expliquer la déficience cognitive plus légère observée chez le patient 1. Ces gènes ne représentent probablement qu’une partie du phénotype de délétion 5p, et la perte concomitante d’autres gènes dans cette région joue certainement un rôle important dans les caractéristiques cliniques des patients. La présence des deux copies de CTNND2 chez le patient avec la délétion cri-du-chat plus petite peut expliquer la déficience cognitive plus légère par rapport aux autres patients. De petites délétions exoniques de CTNND2 ont également été rapportées chez des personnes ayant un QI normal faible et des problèmes d’apprentissage, avec ou sans caractéristiques autistes ou retard de développement.

L’utilisation de array-CGH nous a également permis de détecter une duplication de 3,5 Mo du chromosome 8 chez le patient 4, en plus de la délétion terminale 5p. Plusieurs études ont suggéré que les duplications de 8p23.3 peuvent être considérées comme des variantes euchromatiques sans effets phénotypiques. Une duplication de cette région a déjà été détectée à l’aide de POISSONS chez un homme oligoasthénozoospermique et sa mère et son frère normaux et chez sept autres individus; la preuve a été présentée que la duplication est une variante normale et implique le même segment de 2,5 Mo que celui dupliqué chez le patient dans l’étude actuelle. L’une des limites de la présente étude était notre incapacité à faire la distinction entre les déséquilibres génomiques de novo et héréditaires en raison de l’indisponibilité de cellules en suspension ou d’ADN des parents. Ainsi, nous ne pouvions pas exclure la présence possible d’une translocation déséquilibrée impliquant le chromosome 8p23.3.

Dans la présente étude, nous avons décrit une série de six patients atteints de CDCS à différents stades de développement. Cette étude longitudinale de ces patients a indiqué que certaines caractéristiques de la délétion 5p changent avec l’âge. Le faciès rond devient long et étroit avec l’âge. Le cri typique du chat présent à la naissance chez tous les patients était associé à un retard du langage et à une difficulté d’acquisition du langage. À l’exception du patient 1, qui parle intelligemment, un trouble d’apprentissage grave a été observé chez tous les autres patients. Ce phénotype plus doux peut être dû à la plus petite délétion de la région critique 5p chez ce patient. Les patients 2, 3 et 5 étaient initialement hypotoniques puis sont devenus hypertoniques, avec des difficultés à marcher. Tous les patients présentaient un échec de croissance et une petite taille. La scoliose et les défauts musculo-squelettiques étaient patents chez le patient 6, qui est le plus ancien de la série et présentait des signes de vieillissement prématuré, de cheveux grisonnants et d’habitudes sociales acquises de manière précaire. C’était le patient le plus gravement touché, et il avait reçu peu d’interventions précoces et avait une vie sociale limitée.

Les patients présentant des délétions plus importantes avec des points d’arrêt dans les régions proximales de 5p14 et 5p13 ont tendance à avoir des troubles cognitifs plus importants. Ceux qui ont des suppressions plus petites avec des points d’arrêt en 5p15.3 présentent des problèmes moins importants, comme le montre le patient 1, qui présentait des dysmorphismes faciaux plus légers et un faible degré de déficience intellectuelle. En particulier, les personnes avec une suppression 5p15.1 ou qui présentent un mosaïcisme sont moins touchées. Zhang et coll. ont mené une étude de trois familles multigénérationnelles portant des délétions terminales 5p de tailles différentes (allant de 4,79 à 13,52 Mo) transmises de manière autosomique dominante et ont observé que cette délétion familiale est une présentation rare présentant une variabilité phénotypique intra- et interfamiliale.

Le gène codant pour la transcriptase inverse de la télomérase (hTERT) est situé en 5p15.33, et sa délétion peut contribuer aux changements phénotypiques observés chez les enfants atteints de CDCS. Les adultes atteints de ce syndrome présentent un visage long et étroit, un strabisme divergent, une lèvre inférieure pleine, une malocclusion dentaire, des arcades supra-orbitales proéminentes et des cheveux grisonnants prématurément. L’hypotonie est remplacée par une hypertonie avec l’âge, qui peut être liée au développement de la scoliose. D’autres caractéristiques deviennent plus apparentes avec l’âge, comme la microcéphalie. Les positions et l’apparence des oreilles peuvent également changer avec l’âge.

Des études antérieures ont montré que les patients atteints de délétion 5p13.3 présentaient des troubles musculo-squelettiques plus graves. La patiente 1 (20 ans) ne présentait pas d’hypertonie, et ce phénotype plus doux était associé à la petite taille de sa délétion. Bien que tous nos patients présentaient une déficience intellectuelle, ils présentaient une grande variabilité dans le développement psychomoteur et cognitif. Selon Cerruti Mainardi et al. , tous les enfants atteints de monosomie 5p peuvent apprendre à marcher et certains peuvent se nourrir à partir de 4 ans. La motricité globale est présente chez environ 92% de ces enfants, et la motricité fine, telle que l’utilisation d’un crayon, est présente chez environ 65%.

La compréhension du langage s’est considérablement améliorée chez tous les patients au cours des observations. Ces résultats indiquent que l’apprentissage devrait être encouragé quotidiennement pour ces patients, y compris l’utilisation de la langue des signes comme moyen de communication. Cornish et Pigram (1996) ont vérifié que 25% des patients atteints de CDCS sont capables d’utiliser la parole pour communiquer et que 55% utilisent des méthodes non verbales. Marignier et coll. ont signalé une fille avec CDCS (suppression de 12,85 Mo) avec une apraxie de la parole pendant l’enfance et sans déficit intellectuel. Ces auteurs ont conclu que les signes de déficience intellectuelle pourraient être surinterprétés en raison de leurs associations avec le langage et la déficience gestuelle.

Des comportements stéréotypés ont été rapportés chez des patients présentant une délétion de 5p, qui ont montré des degrés variables de ces comportements selon les études. Ces comportements comprennent les mouvements répétitifs, l’hyperactivité, l’auto-mutilation, l’agressivité, l’entêtement, l’irritabilité, la joie soudaine excessive, l’attachement et les mouvements répétitifs impliquant des objets.

Dans la présente étude, certains comportements inadaptés ont conduit à une association avec un trouble du spectre autistique, tel qu’observé chez le patient 3. En effet, ce patient est traité à l’Association des Parents et Amis d’Enfants Exceptionnels (APAE) et a montré des progrès en matière d’attention et d’établissement de liens affectifs. Une analyse récente à l’échelle du génome a identifié une variante génétique dans 5p14.1 (rs4307059) qui est associée au risque de trouble du spectre de l’autisme et aux phénotypes du spectre de la communication sociale dans la population générale. En outre, une autre étude d’association à l’échelle du génome a révélé des régions polymorphes supplémentaires dans 5p associées au développement cognitif, au déficit de l’attention, au trouble d’hyperactivité et au comportement de type autisme.

L’hyperactivité survient plus fréquemment chez les patients plus jeunes (environ 67% des 10 à 15 ans), et elle peut diminuer avec la maturité et l’intervention thérapeutique. De même, d’autres problèmes de comportement peuvent être minimisés grâce à un traitement précoce et approprié.

Zhang et coll. ont évalué les caractéristiques cliniques d’une grande cohorte de patients atteints de CDCS avec des tailles de délétions variables et des types d’aberrations chromosomiques. Ces auteurs ont suggéré que la présence de suppressions dans trois régions 5p (IRM à MRIII) avait des effets différents sur la survenue d’une déficience intellectuelle. Nous avons comparé les résultats pour cinq patients de cette enquête (Patients de 1 à 5) avec des données similaires pour des patients précédemment rapportés. Le patient 6 a été exclu de cette analyse en raison de l’absence de points d’arrêt similaires à ceux des patients rapportés dans l’étude par Zhang et al. . Sur la base des résultats pour les patients 4 et 5, qui sortent du spectre phénotypique décrit par Zhang et al. , il est clair que d’autres variables peuvent affecter les phénotypes de ces patients (tableau 4).

Bien que la délétion 5p soit un syndrome cliniquement et génétiquement bien décrit, la variabilité phénotypique observée chez les patients suggère que d’autres facteurs modificateurs, y compris des facteurs génétiques et environnementaux, peuvent avoir un impact sur les manifestations cliniques des patients. De plus, bien que les présentations cliniques associées aux anomalies causales détectées chez les patients dans notre étude aient été soigneusement évaluées, il est possible que des examens physiques détaillés ultérieurs aient pu aboutir à l’identification de changements phénotypiques subtils qui n’étaient pas évidents au stade de développement actuel des patients.

Les raisons de ces résultats paradoxaux restent floues, mais de nouvelles approches impliquant des études d’association à l’échelle du génome et des prédictions basées sur la bio-informatique des gènes et des éléments régulateurs et même des événements épigénétiques pourraient permettre une meilleure élucidation des corrélations génotype-phénotype dans les CDC.

4. Conclusions

Les obstacles associés à la détermination des corrélations génotype-phénotype dans l’évaluation de traits complexes, tels que les dysmorphismes et le développement cognitif et psychomoteur, indiquent que le contexte génétique / épigénétique et les facteurs environnementaux doivent être pris en compte pour toutes les variables. L’haploinsuffisance des gènes CDCS peut entraîner des altérations du développement dans des tissus spécifiques, et l’étude des profils d’expression des gènes candidats dans les tissus fœtaux peut être utile. D’autres recherches sur les profils d’expression de ces gènes pourraient révéler ceux qui sont impliqués dans le développement du phénotype cri-du-chat et améliorer les corrélations génotype-phénotype.

Points supplémentaires

Les ressources Internet sont les suivantes: Encyclopédie des éléments de l’ADN, http://genome.ucsc.edu/ENCODE/ (20 décembre 2015) et Héritage Mendélien en ligne chez l’Homme (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (20 décembre 2015).

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier Suely Damasceno pour la collecte de sang, Marise Barbosa pour avoir contacté les patients et les familles pour leur aimable collaboration à toutes les étapes de cette étude. Ce travail a été soutenu par le Réseau Brésilien de Référence et d’Information sur les Syndromes de Microdélétion (RedeBRIM) (CNPq, Brésil, Subvention 402012/2010-0 et Subvention 476783/2013-5) et la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS, Brésil, Subvention 13/2028-6). Mariluce Riegel est partiellement financée par la subvention no 305454/2014-5 du CNPq.