Veleszületett mellékvese hiperplázia újszülött szűrése / Endocrinologist adapta, Diabetes y Nutrici Adapn (angol Szerk.)

veleszületett mellékvese hiperplázia (CAH) egy autoszomális recesszív örökletes rendellenesség miatt szteroid termelés enzimhiány. Az összes ilyen hiperplázia kilencvenöt százaléka a 21-ons-hidroxiláz (21OHD, OMIM #201910) hiányának tulajdonítható. A kortizolszintézis csökkenése az ACTH növekedését okozza, a 17-hidroxi-progeszteron (17ohp) felhalmozódásával, amely az enzimatikus blokk pontját megelőző metabolit. Ha az enzimhiány befolyásolja az aldoszteron termelési útját, megváltozik a víz-elektrolit egyensúly. Az enzimatikus blokk növeli a mellékvese androgén szintézisét, amely egy olyan metabolikus út, amelyet ilyen hiány nem befolyásol.1

klinikailag a betegség két formába sorolható: klasszikus és nem klasszikus. A klasszikus formák viszont két prezentációra oszthatók: elektrolitveszteséggel (el) és az egyszerű virilizáló formával (SV).

a korai magzati időszakban a túlzott androgénnövekedés a nők külső nemi szerveinek virilizációjához vezet. A virilizáció mértéke ilyen esetekben változó (Prader osztályozás). Macrogenitosomia alakulhat ki hím magzatokban, bár nem minden esetben.

elektrolit veszteség fordul elő 75% – ánál a klasszikus formája a betegség. Az érintett újszülöttek szenvednek progresszív anorexia, hiánya súlygyarapodás, gyengülése, polyuria, hányás. Hipotóniás dehidráció, kardiogén sokk és halál, ha az állapotot nem ismerik fel megfelelően, és a kezelést azonnal biztosítják. Az elektrolit válság az élet 5.és 10. napja között jelentkezik. A hidrokortizon formájában történő kezelést azonnal el kell kezdeni a glükokortikoidok és mineralokortikoidok fiziológiai szekréciójának helyettesítése és az elektrolitvesztés elkerülése érdekében.

a betegség előfordulása (klasszikus formák) a vizsgált populációtól függően 1/10 000 és 1/20 000 között változik.2

a CAH klasszikus bemutatóinak korai felismerését számos ország újszülött szűrési programjában (NSP) fontolgatják, és a klasszikus NSP felvételi kritériumokon alapul. Ezek a Wilson és Junger által megállapított kritériumok 3 ma is érvényesek, és négy fő pontban foglalhatók össze:

• 1

  a betegség súlyos morbiditást okoz (lehetséges halállal), klinikailag nem könnyen felismerhető az újszülöttkorban.

• 2

  hatékony, azonnali és könnyen alkalmazható kezelés áll rendelkezésre. A megfelelő orvosi beavatkozás csökkenti a morbiditást és a lehetséges kapcsolódó fogyatékosságokat.

• 3

  a betegség gyakorisága viszonylag magas (>1/10,000-1/15,000).

• 4

  szűrési paraméterre, valamint érzékeny és specifikus analitikai eljárásra van szükség, amely egyszerű, megbízható, gyors és olcsó.

az újszülött szűrővizsgálatokat a közegészségügy alapvető elemének tekintik, és arra törekszenek, hogy lehetővé tegyék bizonyos endokrin-anyagcsere-rendellenességek preszimptomatikus azonosítását olyan vizsgálatok alkalmazásával, amelyek a szűrésnek alávetett összes populációra alkalmazhatók. A korai felismerés, a megfelelő orvosi beavatkozás és az azonnali kezelés elkerüli az idegrendszeri károsodást, csökkenti a morbiditást és a mortalitást, és csökkenti az esetleges kapcsolódó fogyatékosságokat.

az újszülött szűrési programokat egyértelműen meg kell határozni a különböző spanyol autonóm közösségek Közegészségügyi politikájában. A közegészségügyi hatóságok döntő szerepet játszanak e programok előmozdításában, a döntések és a tervezés tekintetében, és számos lényeges szempontot figyelembe kell venniük: 1) a szülőknek szóló tájékoztatás a Program célkitűzéseiről, a programba tartozó betegségekről, az elvégzett vizsgálatokról és a szűrés előnyeiről az újszülött csecsemő számára; 2) újszülött szűrő laboratórium rendelkezésre állása; 3) a rendelkezésre álló differenciáldiagnosztikai laboratórium; és 4) Az integráció a klinikai Monitoring egységek teljes és validálja az előnyeit a program. Ezenkívül az NSP-ket globálisan a megfelelő autonóm közösségeknek kell finanszírozniuk.

a CAH korai felismerésének céljai a következők:

• 1

  a betegség súlyos klasszikus formáinak azonosítása, elkerülve a súlyos dehidráció, sokk és halál kialakulását, különösen az elektrolitvesztéssel (EL) rendelkező férfi csecsemőknél.

• 2

  az erősen virilizált nemi szervekkel rendelkező újszülött lányok helytelen nemi megnevezésének elkerülése és az ebből eredő következmények elkerülése érdekében.

• 3

  az egyszerű virilizáló formák (SV) kimutatására a hiperandrogenizáció elkerülése érdekében.

a CAH szűrésének előnyei azt mutatják, hogy:

• 1

  a betegek túlélése javul. Azokban az országokban, ahol az újszülöttek Cah-szűrése nem áll rendelkezésre, a rendellenesség jelentett előfordulása magasabb a lányoknál, mint a fiúknál.4

• 2

  a Hyponatremia, amely hosszú távon mentális fogyatékosságot és tanulási problémákat okoz, elkerülhető.

• 3

  a helytelen nemi megnevezés gyorsabban orvosolható.

a detektálás a beteg sarkából vett kapilláris vérmintákban a 17ohp mérésén alapul, amelyet 48 órás élettartam alatt blottpapírba impregnáltak. A teszt időfelbontású fluoreszcencia immunvizsgálaton alapul (AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Minden laboratóriumnak meg kell határoznia a saját határértékeit az érintett célpopuláció szerint, a terhességi hetek és a nemek szerint rétegezve. Statisztikailag szignifikáns nemi különbségeket figyeltek meg a 17ohp-szintben a koraszülött csecsemőknél.

az elektrolitvesztésben (EL) szenvedő betegek sürgős kezelése klinikai megfigyelési egységet igényel, beleértve az ebben a betegségben jártas gyermekorvosokat, valamint egy intenzív osztályt, ahol a csecsemők szükség esetén befogadhatók.

Spanyolországban a hatékonyság/hatékonyság2 és a költség/hatékonyság vizsgálatok5 bizonyítékot szolgáltattak a CAH szűrésének bevezetésére, bár vannak bizonyos kétségek is.

a szűrés mellett szóló bizonyítékok a következők:

• 1

  a mellékvese válságok elkerülhetők a betegség el formáiban.

• 2

  a helytelen nemi megnevezés elkerülhető.

• 3

  a Hyponatremia kevésbé kifejezett a szűréssel észlelt esetekben.

• 4

  a kórházi felvételi idő lerövidül.

• 5

  a CAH szűrése költséghatékony, mivel hajlandó fizetni 30 000-et (a megszerzett minőséghez igazított életévek).

• 6

  feltételezve, hogy a betegség EL formáinak klinikai érzékenysége 85% – os szűrés hiányában, javasolható a CAH felvétele a spanyol NSP-kbe.

kétségek a szűréssel kapcsolatban:

• 1

  a betegség késleltetési ideje rövid válaszidőt igényel. Azoknak az NSP-knek, amelyek magukban foglalják ezt a betegséget, meg kell felelniük a minőségi előírásoknak és optimalizálniuk kell a válaszidőt, biztosítva, hogy az eset észlelése az élet első hetében (7-8 nap) történjen, hogy a program hatékony legyen.

• 2

  Cut-off pontok és százalékos hamis pozitív eredmények. A minőségi kritériumoknak való megfelelés magában foglalja a terhességi hetek és a nemek szerint meghatározott védett határértékek rendelkezésre állását. Ez lehetővé teszi a hamis pozitív esetek számának csökkentését és a teszt pozitív prediktív értékének növelését.

a mellékvese krízisek miatti halálozási arány a nem szűrt betegeknél 4 és 11,9% között változik.6 a szűrés során észlelt esetek többsége a diagnózis felállításakor már otthon van, az érintett férfiak a legnagyobb kockázatú betegek.

a CAH korai felismerése nemzetközileg ajánlott, 1/++szintű bizonyítékokkal.7

a veleszületett mellékvese hiperplázia az egyik jelölt betegség a 7,8 NSP-be való felvételhez. Spanyolországban a közegészségügy decentralizációja, amelynek megfelelő kompetenciái az autonóm közösségek felelőssége, lehetővé tette az évek során új korai felismerési programok beépítését, amelyek különböznek a szűrésnek alávetett betegségek körétől. A madridi közösség 1990-ben beépítette a CAH korai felismerését az NSP-be. A kezdetektől 2016 decemberéig összesen 1 661 554 újszülöttet elemeztek, 79 klasszikus CAH (EL+SV) eset kimutatásával,a betegség előfordulása 1/21 032 volt.

jelenleg (2017) a CAH szűrését 6 autonóm közösségben vezették be, az összes újszülött 29,8% – át lefedve csecsemők. A spanyol újszülött Szűrőszövetség (Asociaci Enterprises Espa) honlapja 9 beszámol az újszülött Szűrőközpontok tevékenységéről. A CAH szűrés bevezetése és 2016 decembere között (az adatok a weboldalra történő beépítésig) összesen 3 086 015 újszülött csecsemőt elemeztek,a betegség klasszikus formáinak (EL+SV) becsült előfordulása 1/21 732 volt. Ezekben az adatokban bizonyos mértékű alulbecslés lehet, mivel azok a pozitív esetek, amelyek nem mutatnak újszülöttkori klinikai tüneteket (sv formák férfiaknál; lásd alább), nem tartoznak ide.

a CYP21A2 genotipizálás hozzájárulása a veleszületett mellékvese hiperplázia újszülött szűréséhez

a genetikai elemzés a monogénes betegségek diagnosztikai megerősítő eszköze, amelyet erős genotípus/fenotípus korreláció jellemez. Az ilyen elemzés továbbá kizárhatja a betegséget, ha magas diagnosztikai hozam garantálható, bizonytalan értelmezési adatoktól mentesen (lásd a Kiegészítő anyag 1.mellékletét). Amikor a CAH-t beépítették a szűrésbe, molekuláris alapja nem volt teljesen megértve; a CYP21A2 gén (NM_000500) változásait 1990-ben kezdték leírni, 10 feltárva, hogy egy sor változás lehetővé tette a hiányos allélok jellemzését jó genotípus/klinikai korreláció populációnkban is.11 összehasonlítva a 17ohp meghatározásával, amelyet a perinatális időszakban a mellékvese éretlensége, a stresszhelyzetek stb., a genotipizálást segítségként ismerik el a CAH-ban szenvedő betegek kezelésében, az újszülött szűrésével összefüggésben is.12,13

bár a 17ohp az alkalmazott marker, más hibák is kimutathatók, beleértve azokat is, amelyekben az érintett enzimek a metabolit szintjén kívül helyezkednek el. Legalább 8 esetet találtunk Az irodalomban, a legutóbbi 2016-ban jelent meg.14 Ez a kapacitás előnyt jelent, mivel megkönnyíti a CAH más ritkább formáinak kimutatását, bár ez is bizonyítja az analitikai interferencia létezését. A közvetlen immunvizsgálatok hamis pozitív eredményei elismert tény a perinatális mintákban.15,16

recesszív betegség esetén a genotipizálás az esetek >95% – ában kizárja a rendellenességet, feltéve, hogy az az elemzett populáció okozati változásainak legalább 80% – át magában foglalja (két jellemezhető allél, 0,2 0,2=0,04; CFTR

a cisztás fibrózis szűrésében szereplő genotipizálás, a CYP21A2 azzal az előnnyel jár, hogy a gyakori változások korlátozott csoportja (pontváltozások és törlések) nagyobb lefedettséget garantál (>90%), a hordozók kisebb gyakoriságával. A cyp21a2 kellemetlenségei az elemzendő lokusz összetettsége, a nagy teljesítményű technikákhoz való gyenge alkalmazkodóképesség, valamint a konkrét lokusszal kapcsolatos tapasztalatok szükségessége.15,17-22 A CYP21A2 lokusz olyan pszeudogént tartalmaz, amelyet a legtöbb ok-okozati mutáció pre-létezése jellemez, és komplex átrendeződések vannak a normál és a mutált allélokban.

a klinikailag validált gyakori CYP21A2 elváltozásokra irányuló elemzés előnye a bizonytalanság elkerülése (polimorfizmusok és a bizonytalan értelmezés ritka változatai), ezáltal megkönnyítve a betegség kizárását. Biztosítanunk kell a szükséges lefedettséget, különösen a súlyos mutációk tekintetében,18,19,21 az allélek helyes jellemzésével11,17-20 (lásd a Kiegészítő anyag 2.mellékletét).

a CYP21A2 elemzésének hasznosságát bizonyították23 a madridi közösség újszülött Cah-szűrési programjában 76 pozitív eset monitorozásával; 43 olyan beteg, akiknél a betegséget végül elvetették, és akiket átmeneti 17ohp-emelkedésnek minősítettek, negatív eredményeket hozott a CYP21A2 genotipizálásában. A 17ohp meghatározások normalizálását csak 6 hónap után sikerült elérni az esetek 50% – ában, a fennmaradó részben pedig egy év után. A 33 eset közül, amelyekben a CYP21A2 pozitívnak bizonyult, 24 volt a betegség klasszikus formáiban szenvedő beteg, míg 9 szintén CAH eset volt, bár az újszülöttkorban “rejtélyes” jellegű (virilizáló esetek férfiakban és nem klasszikus formák mindkét nemben); a genotipizálás helyesen osztályozta ezeket a betegeket. A szűrés során a pozitív esetek globális sorozatában, amelyeket eddig elemezni tudtunk (176 eset a madridi közösségben, 41 más autonóm közösségekből), 47 felel meg a klasszikus betegség genotípusainak (16 SV) , míg 170 negatívnak bizonyult a klasszikus formák esetében: 25 nem klasszikus prezentáció és 145 negatív eset (6 enyhe elváltozás hordozója, 3 súlyos mutáció hordozója,22 és 6 eset hamis súlyos allélt mutat gén duplikációval, beleértve a P.Gln319X20).

a CYP21A2 genotípus nagyon sok információt nyújt a CAH-ról, és felhasználható az újszülött szűrés pozitív eseteiben (klinikai tünetekkel vagy anélkül) a betegség elvetésére, megerősítésére és osztályozására. Azonban szakértői elemzésre és értelmezésre van szükség, tekintettel a lokusz különleges jellemzőire.