NCLEX: Antagonisti colinergici

L’antagonista colinergico è un termine generale per gli agenti che si legano ai colinocettori (muscarinici o nicotinici) e prevengono gli effetti dell’acetilcolina (ACh) e di altri agonisti colinergici. Il più clinicamente utile di questi agenti sono bloccanti selettivi dei recettori muscarinici. Sono comunemente noti come agenti anticolinergici (un termine improprio, in quanto antagonizzano solo i recettori muscarinici), agenti antimuscarinici (terminologia più accurata) o parasimpatolitici. Gli effetti dell’innervazione parasimpatica sono, quindi, interrotti e le azioni della stimolazione simpatica sono lasciate senza opposizione. Un secondo gruppo di farmaci, i bloccanti gangliari, mostra una preferenza per i recettori nicotinici dei gangli simpatici e parasimpatici. Clinicamente, sono il meno importante degli antagonisti colinergici. Una terza famiglia di composti, gli agenti bloccanti neuromuscolari (principalmente antagonisti nicotinici), interferiscono con la trasmissione di impulsi efferenti ai muscoli scheletrici. Questi agenti sono usati come adiuvanti rilassanti muscolari scheletrici in anestesia durante l’intervento chirurgico, l’intubazione e varie procedure ortopediche.

Antagonisti colinergici: AGENTI ANTIMUSCARINICI

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Comunemente noti come farmaci anticolinergici, questi agenti (ad esempio, atropina e scopolamina) bloccano i recettori muscarinici, causando l’inibizione delle funzioni muscariniche. Inoltre, questi farmaci bloccano i pochi neuroni simpatici eccezionali che sono colinergici, come quelli che innervano le ghiandole salivari e sudoripare. Poiché non bloccano i recettori nicotinici, i farmaci anticolinergici (più precisamente, i farmaci antimuscarinici) hanno poca o nessuna azione alle giunzioni neuromuscolari scheletriche (NMJ) o ai gangli autonomici. I farmaci anticolinergici sono utili in una varietà di situazioni cliniche.

A. Atropina

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L’atropina è un alcaloide belladonna amminico terziario con un’alta affinità per i recettori muscarinici. Si lega in modo competitivo e impedisce ACh di legarsi a quei siti. L’atropina agisce sia centralmente che perifericamente. Le sue azioni generali durano circa 4 ore, tranne quando sono posizionate localmente nell’occhio, dove l’azione può durare per giorni. Gli organi neuroeffettori hanno una sensibilità variabile all’atropina.

1. Azioni:

• Occhio: l’atropina blocca l’attività muscarinica nell’occhio, con conseguente midriasi (dilatazione della pupilla), mancanza di risposta alla luce e cicloplegia (incapacità di concentrarsi per la visione da vicino). Nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, la pressione intraoculare può aumentare pericolosamente.
• Gastrointestinale (GI): Atropina (come isomero attivo, l-hyoscyamine) può essere usato come antispasmodico per ridurre l’attività del tratto gastrointestinale. Atropina e scopolamina (discussi di seguito) sono probabilmente i farmaci antispasmodici più potenti disponibili. Sebbene la motilità gastrica sia ridotta, la produzione di acido cloridrico non è significativamente influenzata. Pertanto, l’atropina non è efficace per il trattamento dell’ulcera peptica. Le dosi di atropina che riducono gli spasmi riducono anche la secrezione di saliva, la sistemazione oculare e la minzione. Questi effetti diminuiscono la conformità con atropina.
• Cardiovascolare: atropina produce effetti divergenti sul sistema cardiovascolare, a seconda della dose. A basse dosi, l’effetto predominante è una leggera diminuzione della frequenza cardiaca. Questo effetto deriva dal blocco dei recettori M1 sui neuroni pre-funzionali inibitori (o presinaptici), consentendo così un aumento del rilascio di ACh. Dosi più elevate di atropina causano un progressivo aumento della frequenza cardiaca bloccando i recettori M2 sul nodo seno-atriale.
• Secrezioni: L’atropina blocca i recettori muscarinici nelle ghiandole salivari, producendo secchezza della bocca (xerostomia). Le ghiandole salivari sono squisitamente sensibili all’atropina. Il sudore e le ghiandole lacrimali sono colpiti allo stesso modo.

2. Usi terapeutici:

• Oftalmico: L’atropina topica esercita effetti sia midriatici che cicloplegici e consente la misurazione degli errori di rifrazione senza interferenze da parte della capacità accomodativa dell’occhio. Gli antimuscarinici ad azione più breve (ciclopentolato e tropicamide) hanno ampiamente sostituito l’atropina a causa della prolungata midriasi osservata con atropina (da 7 a 14 giorni contro 6 a 24 ore con altri agenti).
• Antispasmodico: l’atropina è usata come agente antispasmodico per rilassare il tratto gastrointestinale.
• Cardiovascolare: il farmaco è usato per trattare la bradicardia di varie eziologie.
• Antisecretorio: L’atropina è talvolta usata come agente antisecretorio per bloccare le secrezioni nelle vie respiratorie superiori e inferiori prima dell’intervento chirurgico.
• Antidoto per agonisti colinergici: l’atropina viene utilizzata per il trattamento dell’avvelenamento da organofosfati (insetticidi, gas nervini), del sovradosaggio di anticolinesterasi clinicamente utilizzate come la fisostigmina e in alcuni tipi di avvelenamento da funghi (alcuni funghi contengono sostanze colinergiche che bloccano le colinesterasi). Dosi massicce di atropina possono essere necessarie per un lungo periodo di tempo per contrastare i veleni. La capacità dell’atropina di entrare nel sistema nervoso centrale (SNC) è di particolare importanza nel trattamento degli effetti tossici centrali delle anticolinesterasi.

3. Farmacocinetica: l’atropina viene prontamente assorbita, parzialmente metabolizzata dal fegato ed eliminata principalmente nelle urine. Ha un’emivita di circa 4 ore.

4. Effetti avversi: a seconda della dose, l’atropina può causare secchezza delle fauci, visione offuscata, “occhi sabbiosi”, tachicardia, ritenzione urinaria e stitichezza. Gli effetti sul SNC includono irrequietezza, confusione, allucinazioni e delirio, che possono progredire fino alla depressione, al collasso dei sistemi circolatorio e respiratorio e alla morte. Basse dosi di inibitori della colinesterasi, come la fisostigmina, possono essere utilizzate per superare la tossicità da atropina. L’atropina può anche indurre ritenzione urinaria fastidiosa. Il farmaco può essere pericoloso nei bambini, perché sono sensibili ai suoi effetti, in particolare ai rapidi aumenti della temperatura corporea che può suscitare.

B. Scopolamina

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La scopolamina, un altro alcaloide vegetale amminico terziario, produce effetti periferici simili a quelli dell’atropina. Tuttavia, la scopolamina ha una maggiore azione sul SNC (a differenza dell’atropina, gli effetti sul SNC sono osservati a dosi terapeutiche) e una durata d’azione più lunga rispetto all’atropina. Ha alcune azioni speciali come indicato di seguito.

• Azioni: La scopolamina è uno dei farmaci anti–cinetosi più efficaci disponibili. Ha anche l’effetto insolito di bloccare la memoria a breve termine. A differenza dell’atropina, la scopolamina produce sedazione, ma a dosi più elevate può produrre eccitazione. Scopolamina può produrre euforia ed è suscettibile di abuso.
• Usi terapeutici: L’uso terapeutico della scopolamina è limitato alla prevenzione della cinetosi e della nausea e del vomito postoperatori. Per la cinetosi, è disponibile come cerotto topico che fornisce effetti fino a 3 giorni.
• Farmacocinetica ed effetti avversi: Questi aspetti sono simili a quelli dell ‘ atropina.

C. Ipratropio e tiotropio

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Ipratropio e tiotropio sono derivati quaternari dell’atropina. Questi agenti sono approvati come broncodilatatori per il trattamento di mantenimento del broncospasmo associato a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). L’ipratropio è anche usato nella gestione acuta del broncospasmo nell’asma. Entrambi gli agenti vengono somministrati per inalazione. A causa delle loro cariche positive, questi farmaci non entrano nella circolazione sistemica o nel SNC, isolando i loro effetti sul sistema polmonare. Tiotropio viene somministrato una volta al giorno, un importante vantaggio rispetto ipratropio, che richiede il dosaggio fino a quattro volte al giorno.

D. Tropicamide e ciclopentolato

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Questi agenti sono usati come soluzioni oftalmiche per midriasi e cicloplegia. La loro durata d’azione è più breve di quella dell’atropina. Tropicamide produce midriasi per 6 ore e ciclopentolato per 24 ore.

E. Benztropina e trihexyphenidyl

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Benztropina e trihexyphenidyl sono utili in aggiunta ad altri agenti antiparkinsoniani per trattare la malattia di Parkinson e altri tipi di sindromi parkinsoniane, compresi i sintomi extrapiramidali antipsicotici indotti.

F. Darifenacina, fesoterodina, ossibutinina, solifenacina, tolterodina e trospio cloruro

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Questi farmaci sintetici simili all’atropina sono usati per trattare la vescica iperattiva. Bloccando i recettori muscarinici nella vescica, la pressione intravescicale viene abbassata, la capacità della vescica aumenta e la frequenza delle contrazioni della vescica viene ridotta. Gli effetti collaterali includono secchezza delle fauci, stitichezza e visione offuscata, che limitano la tollerabilità di questi agenti se usati continuamente. L’ossibutinina è disponibile come sistema transdermico (cerotto topico), che è meglio tollerato perché causa meno secchezza delle fauci rispetto alle formulazioni orali. L’efficacia complessiva di questi farmaci antimuscarinici sono simili.

Antagonisti colinergici: BLOCCANTI GANGLIARI

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I bloccanti gangliari agiscono specificamente sui recettori nicotinici di gangli autonomi parasimpatici e simpatici. Alcuni bloccano anche i canali ionici dei gangli autonomici. Questi farmaci non mostrano selettività verso i gangli parasimpatici o simpatici e non sono efficaci come antagonisti neuromuscolari. Pertanto, questi farmaci bloccano l’intera produzione del sistema nervoso autonomo sul recettore nicotinico. Fatta eccezione per la nicotina, gli altri farmaci menzionati in questa categoria sono antagonisti non depolarizzanti e competitivi. Le risposte dei bloccanti non depolarizzanti sono complesse e per lo più imprevedibili. Pertanto, il blocco gangliare è raramente usato terapeuticamente, ma spesso serve come strumento nella farmacologia sperimentale.

A. Nicotina

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Un componente del fumo di sigaretta, la nicotina , è un veleno con molte azioni indesiderabili. È senza beneficio terapeutico ed è deleterio per la salute. A seconda della dose, la nicotina depolarizza i gangli autonomici, con conseguente prima stimolazione e poi paralisi di tutti i gangli. Gli effetti stimolanti sono complessi e derivano da un aumento del rilascio di neurotrasmettitori, dovuto agli effetti sui gangli sia simpatici che parasimpatici. Ad esempio, il rilascio potenziato di dopamina e noradrenalina può essere associato al piacere e alla soppressione dell’appetito. La risposta complessiva di un sistema fisiologico è una somma degli effetti stimolanti e inibitori della nicotina. Questi includono aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca (a causa del rilascio del trasmettitore dai terminali adrenergici e dal midollo surrenale) e aumento della peristalsi e delle secrezioni. A dosi più elevate, la pressione sanguigna diminuisce a causa del blocco gangliare e l’attività sia nel tratto gastrointestinale che nella muscolatura della vescica cessa.

Antagonisti colinergici: AGENTI BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

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Questi farmaci bloccano la trasmissione colinergica tra le terminazioni nervose motorie e i recettori nicotinici sul muscolo scheletrico. Possiedono alcune somiglianze chimiche con ACh e agiscono come antagonisti (tipo non depolarizzante) o come agonisti (tipo depolarizzante) sui recettori sulla piastra terminale del NMJ. I bloccanti neuromuscolari sono clinicamente utili durante l’intervento chirurgico per facilitare l’intubazione tracheale e fornire un completo rilassamento muscolare a dosi anestetiche inferiori, consentendo un recupero più rapido dall’anestesia e riducendo la depressione respiratoria postoperatoria.

A. Bloccanti non depolarizzanti (competitivi)

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Il primo farmaco noto per bloccare l’NMJ scheletrico era il curaro , che i cacciatori nativi sudamericani della regione amazzonica usavano per paralizzare la preda. Lo sviluppo del tubocurarine della droga ha seguito, ma è stato sostituito da altri agenti con meno effetti contrari , quali cisatracurium , pancuronium , rocuronium e vecuronium . Gli agenti bloccanti neuromuscolari hanno aumentato significativamente la sicurezza dell’anestesia, perché è necessario meno anestetico per produrre il rilassamento muscolare, consentendo ai pazienti di recuperare rapidamente e completamente dopo l’intervento chirurgico. I bloccanti neuromuscolari non devono essere usati per sostituire la profondità inadeguata dell’anestesia.

1. Meccanismo d’azione:

• A basse dosi: Gli agenti Nondepolarizing in modo competitivo bloccano ACh ai recettori nicotinic. Cioè, competono con ACh al recettore senza stimolarlo. Pertanto, questi farmaci prevengono la depolarizzazione della membrana cellulare muscolare e inibiscono la contrazione muscolare. La loro azione competitiva può essere superata dalla somministrazione di inibitori della colinesterasi, come la neostigmina e l’edrofonio, che aumentano la concentrazione di ACh nella giunzione neuromuscolare. Gli anestesisti utilizzano questa strategia per ridurre la durata del blocco neuromuscolare. Inoltre, a basse dosi il muscolo risponderà alla stimolazione elettrica diretta da uno stimolatore nervoso periferico a vari gradi, consentendo il monitoraggio dell’entità del blocco neuromuscolare.
• A dosi elevate: agenti non depolarizzanti possono bloccare i canali ionici della piastra terminale del motore. Ciò porta ad un ulteriore indebolimento della trasmissione neuromuscolare, riducendo così la capacità degli inibitori della colinesterasi di invertire le azioni dei bloccanti non depolarizzanti. Con il blocco completo, il muscolo non risponde alla stimolazione elettrica diretta.

2. Azioni: Non tutti i muscoli sono ugualmente sensibili al blocco da parte degli agenti competitivi. I piccoli muscoli del viso e degli occhi che si contraggono rapidamente sono i più sensibili e sono paralizzati per primi, seguiti dalle dita, dagli arti, dal collo e dai muscoli del tronco. Successivamente, i muscoli intercostali sono interessati e, infine, il diaframma. I muscoli si riprendono in modo inverso.

3. Farmacocinetica: Tutti gli agenti bloccanti neuromuscolari vengono iniettati per via endovenosa o occasionalmente per via intramuscolare poiché non sono efficaci per via orale. Questi agenti possiedono due o più ammine quaternarie nella loro struttura ad anello ingombrante che impediscono il loro assorbimento dall’intestino. Penetrano molto male le membrane e non entrano nelle cellule o attraversano la barriera emato–encefalica. Molti dei farmaci non sono metabolizzati e le loro azioni sono terminate dalla ridistribuzione. Ad esempio, il pancuronio viene escreto immodificato nelle urine. Cisatracurio è degradato spontaneamente nel plasma e per idrolisi estere. I farmaci amino steroidi vecuronio e rocuronio sono deacetilati nel fegato e la loro clearance può essere prolungata nei pazienti con malattia epatica. Questi farmaci sono anche escreti invariati nella bile. La scelta di un agente dipende dall’inizio desiderato e dalla durata del rilassamento muscolare.

4. Effetti avversi: In generale, questi agenti sono sicuri con effetti collaterali minimi.

5. Interazioni farmacologiche:

• Inibitori della colinesterasi: farmaci come neostigmina, fisostigmina, piridostigmina ed edrophonium possono superare l’azione dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Tuttavia, con l’aumento del dosaggio, gli inibitori della colinesterasi possono causare un blocco depolarizzante a causa di concentrazioni elevate di ACh sulla membrana della piastra terminale. Se il bloccante neuromuscolare è entrato nel canale ionico, gli inibitori della colinesterasi non sono così efficaci nel superare il blocco.
• Anestetici idrocarburici alogenati: farmaci come il desflurano agiscono per migliorare il blocco neuromuscolare esercitando un’azione stabilizzante al NMJ. Questi agenti sensibilizzano il NMJ agli effetti dei bloccanti neuromuscolari.
• Antibiotici aminoglicosidici: Farmaci come gentamicina e tobramicina inibiscono il rilascio di ACh dai nervi colinergici competendo con gli ioni di calcio. Sinergizzano con pancuronio e altri bloccanti competitivi, migliorando il blocco.
• Calcio-antagonisti: questi agenti possono aumentare il blocco neuromuscolare dei bloccanti competitivi.

B. Agenti depolarizzanti

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Agenti bloccanti depolarizzanti agiscono depolarizzando la membrana plasmatica della fibra muscolare, simile all’azione di ACh. Tuttavia, questi agenti sono più resistenti alla degradazione dell’acetilcolinesterasi (AChE) e possono quindi depolarizzare in modo più persistente le fibre muscolari. La succinilcolina è l’unico rilassante muscolare depolarizzante in uso oggi.

• Meccanismo d’azione: La succinilcolina si lega al recettore nicotinico e agisce come ACh per depolarizzare la giunzione. A differenza dell’ACh, che viene immediatamente distrutto dal DOLORE, l’agente depolarizzante persiste ad alte concentrazioni nella fessura sinaptica, rimanendo attaccato al recettore per un tempo relativamente più lungo e fornendo una stimolazione costante del recettore. L’agente depolarizzante provoca prima l’apertura del canale del sodio associato ai recettori nicotinici, che provoca la depolarizzazione del recettore (Fase I). Ciò porta a una contrazione transitoria del muscolo (fascicolazioni). Il legame continuo dell’agente depolarizzante rende il recettore incapace di trasmettere ulteriori impulsi. Con il tempo, la depolarizzazione continua lascia il posto alla ripolarizzazione graduale quando il canale del sodio si chiude o viene bloccato. Ciò causa una resistenza alla depolarizzazione (fase II) e alla paralisi flaccida.
• Azioni: Come con i bloccanti competitivi, i muscoli respiratori sono paralizzati per ultimi. Succinilcolina inizialmente produce brevi fascicolazioni muscolari che causano dolore muscolare. Questo può essere prevenuto somministrando una piccola dose di bloccante neuromuscolare non depolarizzante prima della succinilcolina. Normalmente, la durata dell’azione della succinilcolina è estremamente breve, a causa della rapida idrolisi da parte della pseudocolinesterasi plasmatica. Tuttavia, la succinilcolina che arriva al NMJ non viene metabolizzata dal DOLORE, consentendo all’agente di legarsi ai recettori nicotinici e la ridistribuzione al plasma è necessaria per il metabolismo (i benefici terapeutici durano solo per pochi minuti).
• Usi terapeutici: A causa della sua rapida insorgenza d’azione, la succinilcolina è utile quando è necessaria una rapida intubazione endotracheale durante l’induzione dell’anestesia (un’azione rapida è essenziale se si vuole evitare l’aspirazione del contenuto gastrico durante l’intubazione). Viene anche usato durante il trattamento dello shock elettroconvulsivo.
• Farmacocinetica: la succinilcolina viene iniettata per via endovenosa. La sua breve durata d’azione deriva dalla ridistribuzione e dalla rapida idrolisi da parte della pseudocolinesterasi plasmatica. Pertanto, a volte viene somministrato per infusione continua per mantenere una maggiore durata dell’effetto. Gli effetti del farmaco scompaiono rapidamente dopo la sospensione.

5. Effetti avversi:

• Ipertermia: la succinilcolina può potenzialmente indurre ipertermia maligna in pazienti sensibili.
• Apnea: La somministrazione di succinilcolina a un paziente carente di colinesterasi plasmatica o che ha una forma atipica dell’enzima può portare ad apnea prolungata a causa della paralisi del diaframma. Il rapido rilascio di potassio può anche contribuire all’apnea prolungata nei pazienti con squilibri elettrolitici che ricevono questo farmaco. Nei pazienti con squilibri elettrolitici che ricevono anche digossina o diuretici (come i pazienti con insufficienza cardiaca) la succinilcolina deve essere usata con cautela o per niente.
• Iperkaliemia: Succinilcolina aumenta il rilascio di potassio dalle riserve intracellulari. Questo può essere particolarmente pericoloso nei pazienti ustionati e nei pazienti con danni tissutali massicci in cui il potassio è stato rapidamente perso dall’interno delle cellule.