小児および青年期における結膜黒色腫：システマティックレビュー

要約

背景：結膜黒色腫は成人ではまれであり、小児ではまれである。 小児および青年における結膜黒色腫の提示、診断および管理戦略ならびにアウトカムを体系的にレビューした。 メソッド:次のデータベースが検索されました: 小児および青年<18歳で発生する結膜黒色腫の症例に対するMedline、Embase、Web of ScienceおよびScopus。 結果:32人の患者(18人の男性)とのセブンティーンの調査は識別されました。 提示時の年齢の中央値は11歳（4-18歳の範囲）であった。 ほとんどの患者は白人であった。 ほとんどの患者は、最近の成長または変化の病歴を有する結膜塊または母斑を呈した。 切除生検では全例に対して診断と管理が行われた。 補助化学療法と放射線療法も用いた。 ある患者は診断時に転移性疾患を有し、3つの転移性疾患（1-10ヶ月の範囲）を発症した。 二つの患者は病気で死亡し、一つは転移性疾患で生きていた。 二人の患者は疾患再発を有していた。 アウトカムは、診断が早期に行われ、”ノータッチ”切除生検が適切な専門家の設定で行われた場合に良好であることが観察された。 結膜黒色腫は小児および青年ではめったに発生しない。 手術は経営の柱です。 転移性疾患では，標本サイズが小さく，フォローアップが限られているため，予後は守られている。

©2019S.Karger AG,Basel

はじめに

結膜黒色腫は珍しい眼悪性腫瘍であり、全眼黒色腫の約5％を占めていますが、ここ数十年で発生率が増加していることが懸念されています。 それは大人の0.012–0.08ごとの100,000の推定発生のuveal黒色腫よりより少なく共通およそ18-40倍であり、ケースの0.68%は14年より若い子供に発生します。 結膜黒色腫は、成人の研究では13-38％の推定死亡率で10％の視力および生命に対する脅威である。

結膜黒色腫は、球根、前鼻結膜または足根結膜、ならびに冠状動脈に発生する可能性があり、de novoまたは原発性後天性黒色症（PAM）または母斑などの色素性病変から生じる。 異型を伴うＰＡＭは，成人における結膜黒色腫への進行の危険性を有する最も重要な前悪性病変である。 小児では、PAMおよび母斑の大部分は良性であり、黒色腫に進行しないと考えられている。 小児結膜腫瘍の大規模なシリーズ（n=806）では、症例の約半分が色素性病変であり、母斑およびPAMがこれらの大部分であり、メラノーマはすべての結膜病変の約2％、全メラノサイト腫瘍の3％であった。 このシリーズで、著者らは、黒色腫が高齢の小児（>15歳）に発生する傾向があり、より大きな基部を有するより厚い病変であり、出血領域がより多く、包嚢嚢胞が少

結膜黒色腫に関する研究とガイドラインは、成人に焦点を当てています。 切除生検（”ノータッチ”技術を使用）は、最適な診断および治療モダリティである。 局所凍結療法または角膜上皮切除術は、必要に応じて術中に行われる。 免疫組織化学染色（S100、HMB-45、MART1、SOX10）は、診断だけでなく、BRAF変異（重要な陰性予後因子と新規チロシンキナーゼ阻害剤のターゲット）のためのテストを確認する しかし、子供のための確立されたガイドラインはないので、管理は成人データから外挿されています。

三次眼腫瘍学ユニットで見られる結膜腫瘍のレトロスペクティブ分析では、すべての結膜黒色腫の3％が20歳未満の患者で発生したことが判明した。 したがって、この状態の若者の最適な管理は重要です。 あるレビューでは、小児（15歳まで）の文献を1965年から2006年にかけて要約し、8例についての詳細な情報を提供したが、結膜黒色腫の有病率は高齢の小児（15-18歳）で最も高いため、レビューは不完全である可能性がある。 皮膚および結膜黒色腫の生物学と管理の理解の進歩に伴い、我々の目的は、体系的に結膜黒色腫と診断された小児および青年のための提示機能と危険因子を決定するために文献をレビューし、使用されている現在の治療モダリティとその結果をレビューし、エビデンスに基づいた要約とケアのための推奨事項を提供することでした。

メソッド

このシステマティックレビューはprospero(CRD42018102779)に前向きに登録されました。 システマティック-レビューおよびメタ分析ステートメントの好ましい報告項目は、このレビューの執筆に従った。

検索戦略

18歳以下の小児および青年における結膜悪性黒色腫に関する出版物を特定するために、Medline、Embase、Web of Science、Scopus（2018年まで）を体系的に検索しました。 グレイ文学はGoogle Scholarを使用して検索されました。 検索戦略は、オンライン補足付録Aに記載されています（すべてのオンラインsupplのために。 材料、参照してくださいwww.karger.com/doi/10.1159/000/497813）。 関連する写本の参照リストも検索された。

包含基準

我々は、診断、治療および転帰に関する情報を提供する小児または青年における結膜悪性黒色腫の任意の言語での研究を含めた。 良性、異形成性またはスピッツ母斑（以前は若年性黒色腫として知られていた）に関する研究は除外され、別の悪性腫瘍に関連する黒色腫も除外された。 研究に18歳以上の人々が含まれていた場合、被験者の大部分は18歳未満でなければならなかったか、18歳未満のサブグループの報告が含まれる必要があ

データ収集と分析

研究選択

無関係で重複した研究を削除した後、残りの論文の抄録がレビューされました。 参照が包含基準を満たしている場合、全文は3人の査読者によってさらなる分析のために検索され、上記の基準に基づいて含まれるか除外された。 矛盾はコンセンサスによって解決された。

データの抽出と合成

以下のデータを抽出しました: 患者の人口統計、提示の歴史と検査、使用される画像モダリティと診断、病理組織学的診断、免疫組織化学と細胞遺伝学、治療モダリティとその合併症、フ 検索された原稿の性質を考えると、メタ分析は行われませんでした。

品質分析

含まれている16の17の研究が症例報告であったため、ケアガイドラインに基づいて著者によって品質評価ツールが作成されました。

結果

検索結果

検索結果とスタディ選択が図1に表示されます。 最初のデータベース検索では、733のタイトルが識別されました。 灰色文献および参照リストの検索後に、さらに6つの参考文献が追加されました。 五十から四の参照とその抄録がスクリーニングされ、41の全文研究がレビューされました。 合計32人の患者を含む全文記事をレビューした後、セブンティーンの研究が適格であった。

含まれた研究

含まれた17件の研究のうち、1件は18人の患者の症例シリーズであり、14件の単一症例報告があり、1件の出版物が結膜黒色腫の2例を報告し、1件の出版物が3例を報告した。 このケースシリーズには、21歳までの若い成人が含まれており、そのうち5人は18歳以上であった。 すべての症例の提示時の年齢の中央値は11歳（範囲0-18;四分位範囲9-14）であった。 表1は症例報告を要約したものである。

研究データ

提示、診断および病期分類

人口統計。 患者は4歳から18歳の間であった。 ケースシリーズでは、33％が男性であり、ケースレポートの12は男性患者を関与させた。 記載されているところでは、結膜黒色腫を呈する様々な民族があったが、主に白色であった（18例の報告、Shieldの症例シリーズの89％）。 その他の民族にはヒスパニック系の子供2人、アフリカ系アメリカ人（シールズのケースシリーズの11%）、アジア系インド人、トルコ人、アジア人が含まれていた。

一つの患者は、出生から色素性病変を提示しました。 他の症例は結膜腫りゅうまたは母斑のいずれかを提示し、そのうち10は病変の成長の病歴を有していた。 病変は、プレゼンテーションの前にいくつかの時間（1ヶ月–14年）のために注目されていた、と4は、サイズの増加についての具体的な懸念のために提示 １ ４例は腫りゅうを伴い，１例はドライアイの症状を報告した。 ３例は色素性乾皮症であった。 シールズのケースシリーズでは、1人の患者は無症候性であり、19は結膜塊または色素性病変の調査のために提示され、一つはドライアイ症状を有していた。

検査所見は様々で、様々なサイズと巨視的な説明がありました。 定義された結節または塊は15の症例報告で発見され、Shieldsの症例シリーズでは、平均黒色腫の厚さは1.5mm（範囲0.3–6mm）であった。 色素沈着は、16の症例報告および症例シリーズの50％に認められた。 一つの黒色腫は潰瘍化し、6例は血管新生結節を報告した。 全例において，生検後に診断に達した。 7例では、角膜または辺縁部も関与していた。 病変は、3例では眼の光コヒーレンス断層撮影またはBスキャン超音波、2例ではPET、4例ではMRI脳および/または軌道、8例ではCTを使用し、4例では脳または軌道に特異的に焦点を当て、4例では首、胸部、腹部および骨盤を4CTで行った。 ガリウム骨スキャンやシンチグラフィーなどの他のステージング技術は、3例で使用された。 Liu、Polat、青柳は、転移性ステージングワークアップの一環として、他のイメージングに加えて、肝臓超音波を使用しました。 切除生検の時点で、3人の患者はまた、センチネルノード切除生検を有し、一つはセンチネルノードの細針吸引生検を有していた。 リンパ節が陽性であった。

十分な情報が提供された場合、最も一般的な臨床腫瘍分類（結膜黒色腫の癌TNMステージングに関するアメリカ合同委員会、第8版に基づく）はct1a（7例）であり、ct1bおよびct1cごとに2例、ct2aおよびct3cごとに3例、Pt1a、5例、pt3aおよび2例であった。 二つの患者は結節性疾患（N1）を報告していたし、1人の患者は転移性疾患（M1）を持っていた。

BRAF変異検査を報告した症例は1例のみであり、陰性であった。 NRASまたはPDL-1を含め、他の遺伝子検査は報告されなかった。

治療

Shieldsの症例シリーズのすべての症例は切除生検で管理されました。 化学療法や放射線療法は用いなかった。 症例報告では、16人が切除生検で治療され、そのうち5人は最初の切除のためのゴールドスタンダード”ノータッチ”技術の使用を報告した。 五例は、正のマージンのために、または”ノータッチ”技術を使用していない最初の切除後の黒色腫の最大切除のために、再切除を必要とした。 術中凍結療法は6例で使用された。 マイトマイシンCは3例で使用され、一つのケースはまた、耳下腺への転移性疾患のための放射線療法を使用しました。 耳下腺リンパ節への転移に対して全身化学療法（シクロホスファミドとダカルバジン）を施行した症例があった。 一つの患者は、継続的な腫瘍の成長と角膜浸潤による脱核を有し、3つは、眼窩外筋肉と涙管装置の浸潤によるもの、重大な疾患負担によるもの、理由が提供されなかったものであった。

アウトカム

症例報告では、最終フォローアップ時に17例が無病であり、フォローアップ期間の中央値は1.5年（6ヶ月-18年の範囲）であった。 同側耳下腺リンパ節への局所再発、耳下腺への局所小線源療法、マイトマイシンc局所およびインターフェロンa2b局所、頚部および耳介前節、肺、肝臓および皮膚への放射線療法で管理された3例が診断後に進行性の全身転移性疾患を有していた。 これらの症例のうち、播種性血管内凝固（原因は記載されていない）からの2日後、および診断後2ヶ月後の進行性疾患からのものであった。 シールズのケースシリーズは、フォローアップ情報を提供していませんでした。

議論/結論

結膜黒色腫は成人ではまれであり、小児および青年ではまれである。 私たちは、報告された32歳未満の18例でこれまでのケースベースの文献の概要を提供してきました。 ほとんどの子供（すべてのケースの中央値年齢11歳）は、色素性または成長する結膜病変を提示し、診断は組織学的に達した。 重要なことに、いくつかの症例は、病変が評価前に長年にわたって存在し、それはサイズの変化または医師の診察を促した病変の性質であったと報告 管理は主に外科的であり、転帰は一般的に陽性であり、ほとんどの症例は最終的なフォローアップで無病であったが、期間は限られていた（中央値1。この小さな一連の症例報告におけるフォローアップの5年）は、この発見が慎重に解釈されるべきであることを意味する。 二人の患者は黒色腫で死亡した。 小児の結膜黒色腫の死亡率は、13〜38％の推定死亡率を有する成人と比較して良好であると思われる。 二つのケースレポートは、10年以上にわたって患者を追跡しました。 三人の子供は、紫外線誘発DNA損傷の不完全な修復によって特徴付けられるまれな遺伝性疾患であり、皮膚癌のリスクが千倍に増加し、症例文献の10％を占めていた。

結膜黒色腫の診断と管理に関する小児特有のガイドラインはないため、成人の文献で示唆されているアプローチは、それぞれの症例に適応されてい 成人のための提案された管理アルゴリズムは、Wongらによって提示されている。 . 症例報告のすべての患者は切除生検を有しており、病理組織学は診断のための金本位であるため、診断および治療の役割を果たす。 “ノータッチ”技術は、上皮脱落を引き起こし、瘢痕化を減少させるために角膜の関与によって示されたときに、凍結療法または角膜上皮切除術（7例で使用）などの他の術中療法を用いて、切除の確立された方法である。 「ノータッチ」技術は、Shieldsらによって最初に記述された。 癌細胞の医原性播種の可能性を最小限に抑えることが重要である。 局所マイトマイシンC、アルキル化剤は、3例で使用されました。 補助剤として使用すると再発を予防するのに有用であることが示されているが、局所的な疾病管理が悪く、手術なしでの再発率が高いため、一次管理単独では推奨されない。 局所化学療法は，切除縁部に異型を伴うＰＡＭがある場合に有用であるが，黒色腫陽性の縁部には再切除が必要である。 ある患者は脱核を有し、3は広範な疾患または腫瘍の眼窩伸展によるexenterationsを有していた。 これらのより広範な手順は、特に軌道上で、より高度な疾患または複数の再発のために予約されています。 放射線療法またはプラーク小線源療法がある症例で用いられ，手術が困難な領域および角膜硬化性疾患の成人に有用であることが示されている。 放射線療法は再発を減少させるが、成人では生存利益を与えない。 小児結膜黒色腫におけるその役割は、限られたデータを考えると、未定義である。

成人結膜黒色腫もまれであり、三次中心の382人の患者で構成される最大の症例シリーズであり、診断時の年齢中央値は62歳であった。 我々のレビュー例と同様に、患者の大部分は白色であり、眼の塊を提示した。 以前の皮膚悪性腫瘍（73人の患者）を有する患者の数が多く、黒色腫の74％がこのシリーズのPAMから生じた。 病変の59％のみが色素沈着しており、これはShieldsの小児症例シリーズ（50％）に似ていますが、ほとんどの患者が色素沈着病変を有していた症例報告データとは異な すべての患者は切除生検で治療した。 成人データでは再発率が高く、シールズの黒色腫シリーズでは106例のうち382例が再発しており、この割合は5例のうち14例が再発した症例報告データに反映されている。 成人シリーズでは、症例の19％が転移を発症し、死亡は20例（5％）で発生した。 このレビューの小児データはフォローアップが短い（シールズの成人シリーズの平均18ヶ月と比較して52ヶ月の中央値）が、報告された死亡率は小児症例（2の19小児症例と20の382成人症例）で大きかった。 Shieldsの小児科シリーズは死亡率データを提供しなかった。

色素性結膜病変は、正確なノータッチ切除生検および専門医の眼病理評価が必要であることを考慮して、専門の眼腫瘍センターで生検する前に眼腫瘍医 眼腫瘍学紹介サービスによって実施された遡及的監査は、非専門的な設定で一次管理を持っていた患者は、疾患制御と生存の面で悪い結果を持っていたことを示しました。 結膜黒色腫は若年者では非常にまれであるが、色素性病変では除外されなければならない診断である。 ここで提示されたいくつかの症例は、異なる初期生検アプローチのために再切除を必要とした。 さらに、OCTおよび共焦点顕微鏡は、診断精度を向上させ、外科的計画を支援することが示唆されているので、色素性結膜病変を有するすべての小児

症例報告では様々な黒色腫の大きさが詳述されているが、シールズの症例シリーズでは、良性病変とは対照的に、いくつかの要因が結膜黒色腫に関連していることが判明した。黒色腫は高齢の患者（>15歳）でより一般的であり、直径が10mmを超える可能性が有意に高かった。 肉眼的特徴に関しては，結膜黒色腫は嚢胞を欠く可能性が高く，出血性血管を有する可能性が高かった。

結膜黒色腫の病期分類も報告された症例で可変であった。 いくつかの研究では、CT、PETおよび/またはMRIを使用して、臨床検査とイメージングの組み合わせを使用しました。 成人の文献では、mriによる脳イメージング、腹部イメージング、特に肝臓（CT、超音波、またはMRIを介した）および胸部イメージング（CT）、またはPET-CTを検討して、節 Wongら。 これは医学的腫瘍学者と一緒に行われるべきであると主張する。

リンパ節の再発は初診から4年以上後に起こる可能性があるため、センチネルノード生検では、腫瘍が2mmを超える厚さまたは直径が10mmを超える、>1有糸分裂像または組織病理学または非辺縁疾患に見られる潰瘍が示される。 PETイメージングは転移性疾患を診断する可能性があるが、局所リンパ節における顕微鏡的疾患の検出にはセンチネルノード生検が必要である。 成人のデータは、結膜黒色腫におけるリンパmetastasisの29％の累積発生率を推定する。 レビューされた症例報告では、3人の患者は提示時にセンチネルノード生検を有し、一つは細かい針吸引生検を有していた。 診断時に結節性疾患が陽性であった。 メラノーマがセンチネルノード生検を受けていない基準を満たしている他の3例があった。 初期管理後のリンパ節腫脹に対して耳下腺リンパ節生検を必要とし，転移性疾患を示した。

二つのケースは、フォローアップと管理のための小児腫瘍医を関与しました。 しかし、意図されたフォローアップの頻度と方法は矛盾していた。 成人の推奨には、毎年の眼科および臨床検査、毎年または隔年の胸部x線写真、神経イメージング（MRIを使用）、肝機能検査、おそらくCTイメージングが含まれます。 X線およびCTイメージ投射が若い患者の放射の重荷を提起するかもしれない間、再発の高い比率は一貫した長期フォローアップの重要性を強調する。 これは目の腫瘍学を専門にする眼科医および小児科か青年の腫瘍学者両方によって理想的に調整され、完全で、学際的な、年齢および開発適切な心配を

BRAF遺伝子変異検査に関する情報を提供したのは一例のみである。 遺伝および分子検査は小児科の結膜の黒色腫のようなまれな敵意の査定で重大で、診断を援助でき、目標とされた管理を提案し、予想を知らせます。 黒色腫における現在の実用的な遺伝的変化には、BRAF、cKITおよびNRASが含まれる。 これらはＭＡＰＫ経路に作用して細胞増殖を促進する。 すべての成人結膜黒色腫の半分までがBRAF変異陽性であり、5分の1がNRAS変異陽性である。 これらの突然変異は相互に排他的である。 BRAFの突然変異陽性の黒色腫はdabrafenibまたはtrametinibのような代理店とNRASが限られた活動の大人の皮膚の黒色腫の試験のbinimetinibと目標とされるが管理することがで Vemurafenibはよい応答のmetastatic大人の結膜の黒色腫で使用されました。 ニボルマブなどのチェックポイント阻害剤による免疫療法は、転移性皮膚黒色腫を有する成人における全体的および無増悪生存期間を有意に改善し、転移性結膜黒色腫を有する成人において完全な応答を誘導した。 これらの薬剤は、他の小児悪性腫瘍において正常かつ安全に使用されているが、黒色腫（結膜または皮膚）を有する小児または青年については堅牢なデー 小児皮膚黒色腫におけるベムラフェニブの第1相試験は、低登録のために早期に放棄された。

小児結膜黒色腫の公表された報告の系統的レビューを提供しました。 Tabanのシステマティックレビューでは、<15歳の小児8例に関する情報が提供されていましたが、18歳までのさらなる症例でこれを拡大し、そのレビューが公開された後から15歳未満の6例を追加しました。 さらに、我々は、最も一般的な提示機能、病理組織学的および臨床病期分類に関する情報を提供し、これらの症例の結果を要約し、このまれな疾患の理解に加 結膜黒色腫を有する小児および青年の治療モダリティの証拠を提供したり、予後を有意に定義したりするには、症例が少なすぎ、前向き試験はない。 フォローアップ期間は症例報告によって異なるため、明確な5年および10年の予後データを定義することはできませんでした。

再発または転移性疾患が報告された場合でも、最終報告されたフォローアップでは大部分の症例が無病であったことに注意することが有望である。 結膜黒色腫は小児および青年ではまれであるという事実を考慮して，小児結膜黒色腫症例の前向き登録簿の確立を提案し，若い患者およびその家族のユニークな医学的および心理社会的ニーズを満たすエビデンスに基づくガイドラインを開発することができるようにした。

倫理声明

著者らは、開示すべき倫理的対立はないと宣言している。

開示声明

著者らは、開示する利益相反がないことを宣言しています。

資金調達元

Nil.

著者の貢献

B.W.R.B.:文献検索を引き受け、データを分析し、最初の草案を書き、進行中の原稿改訂を書いた。 S.C.:データの分析と解釈、原稿の大幅な改訂。 A.M.J.:解釈および原稿の修正への相当な貢献。 M.G.:データの解釈、原稿の改訂。 R.M.C.:データの分析と解釈,実質的な原稿の改訂. A.C.A.:データの分析、原稿の相当な修正。 すべての著者は、提出された最終版を承認しました。

参考文献の後の付録（編集コメント）

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