NCLEX: Cholinerge Antagonisten

Cholinerger Antagonist ist ein allgemeiner Begriff für Wirkstoffe, die an Cholinozeptoren (Muskarin oder Nikotin) binden und die Wirkung von Acetylcholin (ACh) und anderen cholinergen Agonisten verhindern. Die klinisch nützlichsten dieser Mittel sind selektive Blocker von Muskarinrezeptoren. Sie sind allgemein bekannt als Anticholinergika (eine falsche Bezeichnung, da sie nur Muskarinrezeptoren antagonisieren), Antimuskarinmittel (genauere Terminologie) oder Parasympatholytika. Die Wirkungen der parasympathischen Innervation werden somit unterbrochen, und die Wirkungen der sympathischen Stimulation bleiben ungehindert. Eine zweite Gruppe von Medikamenten, die Ganglienblocker, zeigt eine Präferenz für die Nikotinrezeptoren der sympathischen und parasympathischen Ganglien. Klinisch sind sie die am wenigsten wichtigen der cholinergen Antagonisten. Eine dritte Familie von Verbindungen, die neuromuskulären Blocker (meist nikotinische Antagonisten), stören die Übertragung von efferenten Impulsen auf die Skelettmuskulatur. Diese Mittel werden als Skelettmuskelrelaxans Adjuvantien in der Anästhesie während der Operation, Intubation und verschiedene orthopädische Verfahren verwendet.

Cholinerge Antagonisten: ANTIMUSKARINMITTEL

Fokusthema: Cholinerge Antagonisten

Diese Mittel (z. B. Atropin und Scopolamin), die allgemein als Anticholinergika bekannt sind, blockieren Muskarinrezeptoren und verursachen eine Hemmung der Muskarinfunktionen. Darüber hinaus blockieren diese Medikamente die wenigen außergewöhnlichen sympathischen Neuronen, die cholinerg sind, wie diejenigen, die Speichel- und Schweißdrüsen innervieren. Da sie Nikotinrezeptoren nicht blockieren, haben die Anticholinergika (genauer gesagt Antimuskarinika) wenig oder keine Wirkung an skelettneuromuskulären Übergängen (NMJs) oder autonomen Ganglien. Die Anticholinergika sind in einer Vielzahl von klinischen Situationen von Vorteil.

A. Atropin

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Atropin ist ein tertiäres Amin-Belladonna-Alkaloid mit hoher Affinität zu Muskarinrezeptoren. Es bindet kompetitiv und verhindert, dass ACh an diese Stellen bindet. Atropin wirkt sowohl zentral als auch peripher. Seine allgemeinen Aktionen dauern ungefähr 4 Stunden, außer wenn sie topisch im Auge platziert werden, wo die Aktion Tage dauern kann. Neuroeffektororgane haben eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber Atropin.

1. Aktionen:

• Auge: Atropin blockiert die Muskarinaktivität im Auge, was zu Mydriasis (Erweiterung der Pupille), Lichtunempfindlichkeit und Zykloplegie (Unfähigkeit, sich auf das Nahsehen zu konzentrieren) führt. Bei Patienten mit Engwinkelglaukom kann der Augeninnendruck gefährlich ansteigen.
• Gastrointestinal (GI): Atropin (als aktives Isomer l-Hyoscyamin) kann als krampflösendes Mittel zur Verringerung der Aktivität des GI-Trakts verwendet werden. Atropin und Scopolamin (siehe unten) sind wahrscheinlich die wirksamsten krampflösenden Medikamente zur Verfügung. Obwohl die Magenmotilität verringert ist, wird die Salzsäureproduktion nicht signifikant beeinflusst. Daher ist Atropin zur Behandlung von Magengeschwüren nicht wirksam. Dosen von Atropin, die Krämpfe reduzieren, reduzieren auch die Speichelsekretion, die Augenakkommodation und das Wasserlassen. Diese Effekte verringern die Compliance mit Atropin.
• Herz-Kreislauf: Atropin hat je nach Dosis unterschiedliche Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System. Bei niedrigen Dosen ist der vorherrschende Effekt eine leichte Abnahme der Herzfrequenz. Dieser Effekt resultiert aus der Blockade der M1-Rezeptoren auf den inhibitorischen präjunktionellen (oder präsynaptischen) Neuronen, wodurch eine erhöhte ACh-Freisetzung ermöglicht wird. Höhere Dosen von Atropin verursachen einen progressiven Anstieg der Herzfrequenz, indem sie die M2-Rezeptoren auf dem Sinusknoten blockieren.
• Sekrete: Atropin blockiert Muskarinrezeptoren in den Speicheldrüsen und führt zu Mundtrockenheit (Xerostomie). Die Speicheldrüsen reagieren äußerst empfindlich auf Atropin. Schweiß und Tränendrüsen sind ähnlich betroffen.

2. Therapeutische Anwendungen:

• Augenheilkunde: Topisches Atropin übt sowohl mydriatische als auch zykloplegische Wirkungen aus und ermöglicht die Messung von Brechungsfehlern ohne Störung durch die Akkommodationsfähigkeit des Auges. Kürzer wirkende Antimuskarinika (Cyclopentolat und Tropicamid) haben Atropin aufgrund einer bei Atropin beobachteten verlängerten Mydriasis weitgehend ersetzt (7 bis 14 Tage gegenüber 6 bis 24 Stunden bei anderen Wirkstoffen).
• Krampflösend: Atropin wird als krampflösendes Mittel zur Entspannung des Magen-Darm-Trakts eingesetzt.
• Kardiovaskulär: Das Medikament wird zur Behandlung von Bradykardie unterschiedlicher Genese eingesetzt.
• Antisekretorisch: Atropin wird manchmal als antisekretorisches Mittel verwendet, um Sekrete in den oberen und unteren Atemwegen vor der Operation zu blockieren.
• Antidot gegen cholinerge Agonisten: Atropin wird zur Behandlung von Organophosphatvergiftungen (Insektizide, Nervengase), Überdosierungen klinisch verwendeter Anticholinesterasen wie Physostigmin und bei einigen Arten von Pilzvergiftungen (bestimmte Pilze enthalten cholinerge Substanzen, die Cholinesterasen blockieren) angewendet. Massive Dosen von Atropin können über einen langen Zeitraum erforderlich sein, um den Giften entgegenzuwirken. Die Fähigkeit von Atropin, in das zentrale Nervensystem (ZNS) einzudringen, ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung zentraler toxischer Wirkungen von Anticholinesterasen.

3. Pharmakokinetik: Atropin wird leicht resorbiert, teilweise von der Leber metabolisiert und hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Es hat eine Halbwertszeit von etwa 4 Stunden.

4. Nebenwirkungen: Abhängig von der Dosis kann Atropin Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, “sandige Augen”, Tachykardie, Harnverhalt und Verstopfung verursachen. Auswirkungen auf das ZNS sind Unruhe, Verwirrung, Halluzinationen und Delirium, die zu Depressionen, Kollaps des Kreislauf- und Atmungssystems und Tod führen können. Niedrige Dosen von Cholinesterasehemmern,wie Physostigmin, können verwendet werden, um die Atropintoxizität zu überwinden. Atropin kann auch zu einer störenden Harnverhaltung führen. Das Medikament kann bei Kindern gefährlich sein, da sie empfindlich auf seine Wirkung reagieren, insbesondere auf einen raschen Anstieg der Körpertemperatur, den es hervorrufen kann.

B. Scopolamin

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Scopolamin , ein weiteres tertiäres Aminpflanzenalkaloid, erzeugt periphere Wirkungen ähnlich denen von Atropin. Scopolamin hat jedoch eine größere Wirkung auf das ZNS (im Gegensatz zu Atropin werden ZNS-Effekte bei therapeutischen Dosen beobachtet) und eine längere Wirkungsdauer im Vergleich zu Atropin. Es hat einige spezielle Aktionen, wie unten angegeben.

• Aktionen: Scopolamin ist eines der wirksamsten Medikamente gegen Reisekrankheit. Es hat auch die ungewöhnliche Wirkung, das Kurzzeitgedächtnis zu blockieren. Im Gegensatz zu Atropin produziert Scopolamin Sedierung, aber bei höheren Dosen kann es Aufregung erzeugen. Scopolamin kann Euphorie erzeugen und ist anfällig für Missbrauch.
• Therapeutische Anwendungen: Die therapeutische Verwendung von Scopolamin beschränkt sich auf die Vorbeugung von Reisekrankheit und postoperativer Übelkeit und Erbrechen. Bei Reisekrankheit ist es als topisches Pflaster erhältlich, das bis zu 3 Tage lang wirkt.
• Pharmakokinetik und Nebenwirkungen: Diese Aspekte ähneln denen von Atropin.

C. Ipratropium und Tiotropium

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Ipratropium und Tiotropium sind quartäre Derivate von Atropin. Diese Mittel sind als Bronchodilatatoren zur Erhaltungstherapie von Bronchospasmen im Zusammenhang mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zugelassen. Ipratropium wird auch in der akuten Behandlung von Bronchospasmus bei Asthma eingesetzt. Beide Mittel werden durch Inhalation abgegeben. Aufgrund ihrer positiven Ladungen gelangen diese Medikamente nicht in den systemischen Kreislauf oder das ZNS und isolieren ihre Wirkung auf das Lungensystem. Tiotropium wird einmal täglich verabreicht, ein großer Vorteil gegenüber Ipratropium, das eine Dosierung von bis zu viermal täglich erfordert.

D. Tropicamid und Cyclopentolat

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Diese Mittel werden als ophthalmische Lösungen für Mydriasis und Cycloplegie verwendet. Ihre Wirkungsdauer ist kürzer als die von Atropin. Tropicamid produziert 6 Stunden lang Mydriasis und 24 Stunden lang Cyclopentolat.

E. Benztropin und Trihexyphenidyl

Schwerpunktthema: Cholinerge Antagonisten

Benztropin und Trihexyphenidyl sind als Zusatzstoffe mit anderen Antiparkinsonmitteln zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und anderer Arten von Parkinson-Syndromen, einschließlich antipsychotisch induzierter extrapyramidaler Symptome, nützlich.

F. Darifenacin, Fesoterodin, Oxybutynin, Solifenacin, Tolterodin und Trospiumchlorid

Fokusthema: Cholinerge Antagonisten

Diese synthetischen atropinähnlichen Arzneimittel werden zur Behandlung der überaktiven Blase eingesetzt. Durch Blockieren von Muskarinrezeptoren in der Blase wird der intravesikale Druck gesenkt, die Blasenkapazität erhöht und die Häufigkeit von Blasenkontraktionen verringert. Nebenwirkungen sind trockener Mund, Verstopfung und verschwommenes Sehen, die die Verträglichkeit dieser Mittel bei kontinuierlicher Anwendung einschränken. Oxybutynin ist als transdermales System (topisches Pflaster) erhältlich, das besser verträglich ist, da es weniger Mundtrockenheit verursacht als orale Formulierungen. Die Gesamtwirksamkeiten dieser Antimuskarinika sind ähnlich.

Cholinerge Antagonisten: GANGLIENBLOCKER

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Ganglienblocker wirken spezifisch auf die Nikotinrezeptoren sowohl parasympathischer als auch sympathischer autonomer Ganglien. Einige blockieren auch die Ionenkanäle der autonomen Ganglien. Diese Medikamente zeigen keine Selektivität gegenüber den parasympathischen oder sympathischen Ganglien und sind als neuromuskuläre Antagonisten nicht wirksam. Somit blockieren diese Medikamente die gesamte Ausgabe des autonomen Nervensystems am Nikotinrezeptor. Mit Ausnahme von Nikotin sind die anderen in dieser Kategorie genannten Medikamente nicht depolarisierende, kompetitive Antagonisten. Die Reaktionen der nichtdepolarisierenden Blocker sind komplex und meist unvorhersehbar. Daher wird die Ganglienblockade selten therapeutisch eingesetzt, dient jedoch häufig als Instrument in der experimentellen Pharmakologie.

A. Nikotin

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Ein Bestandteil des Zigarettenrauchs, Nikotin , ist ein Gift mit vielen unerwünschten Wirkungen. Es ist ohne therapeutischen Nutzen und gesundheitsschädlich. Abhängig von der Dosis depolarisiert Nikotin autonome Ganglien, was zuerst zur Stimulation und dann zur Lähmung aller Ganglien führt. Die stimulierenden Wirkungen sind komplex und resultieren aus einer erhöhten Freisetzung von Neurotransmittern aufgrund von Wirkungen auf sympathische und parasympathische Ganglien. Zum Beispiel kann eine verstärkte Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin mit Vergnügen sowie Appetitunterdrückung verbunden sein. Die Gesamtantwort eines physiologischen Systems ist eine Summe der stimulierenden und hemmenden Wirkungen von Nikotin. Dazu gehören erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz (aufgrund der Freisetzung von Adrenalin aus adrenergen Terminals und aus dem Nebennierenmark) und erhöhte Peristaltik und Sekrete. Bei höheren Dosen sinkt der Blutdruck aufgrund einer Ganglienblockade und die Aktivität sowohl im Magen-Darm-Trakt als auch in der Blasenmuskulatur hört auf.

Cholinerge Antagonisten: NEUROMUSKULÄRE BLOCKER

Fokusthema: Cholinerge Antagonisten

Diese Medikamente blockieren die cholinerge Übertragung zwischen motorischen Nervenenden und den Nikotinrezeptoren am Skelettmuskel. Sie besitzen einige chemische Ähnlichkeiten mit ACh und wirken entweder als Antagonisten (nicht-depolarisierender Typ) oder als Agonisten (depolarisierender Typ) an den Rezeptoren auf der Endplatte des NMJ. Neuromuskuläre Blocker sind während der Operation klinisch nützlich, um die Intubation der Luftröhre zu erleichtern und eine vollständige Muskelentspannung bei niedrigeren Anästhesiedosen zu gewährleisten, was eine schnellere Erholung von der Anästhesie ermöglicht und die postoperative Atemdepression verringert.

A. Nichtdepolarisierende (kompetitive) Blocker

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Das erste Medikament, von dem bekannt war, dass es das Skelett-NMJ blockiert, war Curare , mit dem südamerikanische Ureinwohner des Amazonasgebiets Beute lähmten. Die Entwicklung des Arzneimittels Tubocurarin folgte, wurde jedoch durch andere Mittel mit weniger Nebenwirkungen wie Cisatracurium , Pancuronium , Rocuronium und Vecuronium ersetzt . Die neuromuskulären Blockierungsmittel haben die Sicherheit der Anästhesie signifikant erhöht, da weniger Anästhetikum erforderlich ist, um Muskelentspannung zu erzeugen, so dass sich die Patienten nach der Operation schnell und vollständig erholen können. Neuromuskuläre Blocker sollten nicht verwendet werden, um eine unzureichende Narkosetiefe zu ersetzen.

1. Wirkmechanismus:

• Bei niedrigen Dosen: Nichtdepolarisierende Mittel blockieren kompetitiv ACh an den Nikotinrezeptoren. Das heißt, sie konkurrieren mit ACh am Rezeptor, ohne ihn zu stimulieren. Somit verhindern diese Medikamente die Depolarisation der Muskelzellmembran und hemmen die Muskelkontraktion. Ihre kompetitive Wirkung kann durch Verabreichung von Cholinesterasehemmern wie Neostigmin und Edrophonium überwunden werden, die die Konzentration von ACh im neuromuskulären Übergang erhöhen. Anästhesisten wenden diese Strategie an, um die Dauer der neuromuskulären Blockade zu verkürzen. Darüber hinaus reagiert der Muskel bei niedrigen Dosen in unterschiedlichem Maße auf die direkte elektrische Stimulation durch einen peripheren Nervenstimulator, wodurch das Ausmaß der neuromuskulären Blockade überwacht werden kann.
• Bei hohen Dosen: Nicht-depolarisierende Mittel können die Ionenkanäle der Motorendplatte blockieren. Dies führt zu einer weiteren Schwächung der neuromuskulären Übertragung, wodurch die Fähigkeit von Cholinesterasehemmern verringert wird, die Wirkungen der nichtdepolarisierenden Blocker umzukehren. Bei vollständiger Blockade reagiert der Muskel nicht auf direkte elektrische Stimulation.

2. Aktionen: Nicht alle Muskeln reagieren gleichermaßen empfindlich auf eine Blockade durch Konkurrenzmittel. Kleine, sich schnell zusammenziehende Muskeln des Gesichts und des Auges sind am anfälligsten und werden zuerst gelähmt, gefolgt von den Fingern, Gliedmaßen, Nacken- und Rumpfmuskeln. Als nächstes sind die Interkostalmuskeln betroffen und schließlich das Zwerchfell. Die Muskeln erholen sich umgekehrt.

3. Pharmakokinetik: Alle neuromuskulären Blocker werden intravenös oder gelegentlich intramuskulär injiziert, da sie oral nicht wirksam sind. Diese Mittel besitzen zwei oder mehr quartäre Amine in ihrer sperrigen Ringstruktur, die ihre Absorption aus dem Darm verhindern. Sie dringen sehr schlecht in Membranen ein und dringen nicht in Zellen ein oder passieren die Blut–Hirn-Schranke. Viele der Medikamente werden nicht metabolisiert und ihre Wirkung wird durch Umverteilung beendet. Zum Beispiel wird Pancuronium unverändert im Urin ausgeschieden. Cisatracurium wird spontan im Plasma und durch Esterhydrolyse abgebaut. Die Aminosteroidarzneimittel Vecuronium und Rocuronium werden in der Leber deacetyliert, und ihre Clearance kann bei Patienten mit Lebererkrankungen verlängert sein. Diese Medikamente werden auch unverändert in die Galle ausgeschieden. Die Wahl eines Mittels hängt vom gewünschten Beginn und der Dauer der Muskelentspannung ab.

4. Nebenwirkungen: Im Allgemeinen sind diese Mittel mit minimalen Nebenwirkungen sicher.

5. Arzneimittel-Wechselwirkungen:

• Cholinesterasehemmer: Arzneimittel wie Neostigmin, Physostigmin, Pyridostigmin und Edrophonium können die Wirkung nichtdepolarisierender neuromuskulärer Blocker überwinden. Bei erhöhter Dosierung können Cholinesteraseinhibitoren jedoch einen Depolarisierungsblock infolge erhöhter ACh-Konzentrationen an der Endplattenmembran verursachen. Wenn der neuromuskuläre Blocker in den Ionenkanal eingedrungen ist, sind Cholinesterasehemmer bei der Überwindung der Blockade nicht so wirksam.
• Halogenierte Kohlenwasserstoffanästhetika: Arzneimittel wie Desfluran verstärken die neuromuskuläre Blockade, indem sie eine stabilisierende Wirkung auf das NMJ ausüben. Diese Mittel sensibilisieren das NMJ für die Wirkungen neuromuskulärer Blocker.
• Aminoglykosid-Antibiotika: Medikamente wie Gentamicin und Tobramycin hemmen die ACh-Freisetzung aus cholinergen Nerven, indem sie mit Calciumionen konkurrieren. Sie synergisieren mit Pancuronium und anderen kompetitiven Blockern und verstärken die Blockade.
• Kalziumkanalblocker: Diese Mittel können die neuromuskuläre Blockade von kompetitiven Blockern verstärken.

B. Depolarisierungsmittel

Schwerpunktthema: Cholinerge Antagonisten

Depolarisierende Blockierungsmittel wirken durch Depolarisierung der Plasmamembran der Muskelfaser, ähnlich der Wirkung von ACh. Diese Mittel sind jedoch resistenter gegen den Abbau durch Acetylcholinesterase (AChE) und können somit die Muskelfasern persistenter depolarisieren. Succinylcholin ist das einzige depolarisierende Muskelrelaxans, das heute verwendet wird.

• Wirkmechanismus: Succinylcholin bindet an den Nikotinrezeptor und wirkt wie ACh, um die Verbindung zu depolarisieren. Im Gegensatz zu ACh, das sofort durch AChE zerstört wird, bleibt das Depolarisierungsmittel bei hohen Konzentrationen im synaptischen Spalt bestehen, bleibt relativ länger am Rezeptor haften und sorgt für eine konstante Stimulation des Rezeptors. Das Depolarisierungsmittel bewirkt zunächst die Öffnung des mit den Nikotinrezeptoren assoziierten Natriumkanals, was zu einer Depolarisation des Rezeptors führt (Phase I). Dies führt zu einem vorübergehenden Zucken des Muskels (Faszikulationen). Die fortgesetzte Bindung des Depolarisationsmittels macht den Rezeptor unfähig, weitere Impulse zu übertragen. Mit der Zeit weicht die kontinuierliche Depolarisation einer allmählichen Repolarisation, wenn sich der Natriumkanal schließt oder blockiert. Dies führt zu einer Resistenz gegen Depolarisation (Phase II) und schlaffe Lähmung.
• Aktionen: Wie bei den Wettbewerbsblockern sind die Atemmuskeln zuletzt gelähmt. Succinylcholin erzeugt zunächst kurze Muskelfaszikulationen, die Muskelkater verursachen. Dies kann durch Verabreichung einer kleinen Dosis eines nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockers vor Succinylcholin verhindert werden. Normalerweise ist die Wirkungsdauer von Succinylcholin aufgrund der schnellen Hydrolyse durch Plasma-Pseudocholinesterase extrem kurz. Succinylcholin, das zum NMJ gelangt, wird jedoch nicht durch AChE metabolisiert, so dass das Mittel an Nikotinrezeptoren binden kann, und eine Umverteilung zum Plasma ist für den Metabolismus notwendig (der therapeutische Nutzen hält nur wenige Minuten an).
• Therapeutische Anwendungen: Wegen seines schnellen Wirkungseintritts ist Succinylcholin nützlich, wenn während der Einleitung der Anästhesie eine schnelle endotracheale Intubation erforderlich ist (eine schnelle Wirkung ist unerlässlich, wenn eine Aspiration des Mageninhalts während der Intubation vermieden werden soll). Es wird auch während der Elektroschockbehandlung verwendet.
• Pharmakokinetik: Succinylcholin wird intravenös injiziert. Seine kurze Wirkungsdauer resultiert aus der Umverteilung und schnellen Hydrolyse durch Plasma-Pseudocholinesterase. Daher wird es manchmal durch kontinuierliche Infusion verabreicht, um eine längere Wirkungsdauer aufrechtzuerhalten. Arzneimittelwirkungen verschwinden schnell nach Absetzen.

5. Nebenwirkungen:

• Hyperthermie: Succinylcholin kann bei anfälligen Patienten möglicherweise eine maligne Hyperthermie auslösen.
• Apnoe: Die Verabreichung von Succinylcholin an einen Patienten mit einem Mangel an Plasma-Cholinesterase oder einer atypischen Form des Enzyms kann aufgrund einer Lähmung des Zwerchfells zu einer längeren Apnoe führen. Die schnelle Freisetzung von Kalium kann auch bei Patienten mit Elektrolytstörungen, die dieses Medikament erhalten, zu einer längeren Apnoe beitragen. Bei Patienten mit Elektrolytstörungen, die auch Digoxin oder Diuretika erhalten (wie Patienten mit Herzinsuffizienz), sollte Succinylcholin vorsichtig oder gar nicht angewendet werden.
• Hyperkaliämie: Succinylcholin erhöht die Kaliumfreisetzung aus intrazellulären Speichern. Dies kann besonders gefährlich bei Verbrennungspatienten und Patienten mit massiven Gewebeschäden sein, bei denen Kalium schnell aus den Zellen verloren gegangen ist.