Cri-Du-Chat syndroom: klinisch profiel en chromosomale microarray analyse bij zes patiënten

Abstract

Cri-du-chat syndroom is een chromosomale aandoening veroorzaakt door deletie van de korte arm van chromosoom 5. De ernst van de ziekte, niveaus van intellectuele en ontwikkelingsachterstand, en de patiënt prognose zijn gerelateerd aan de grootte en de positie van de deletie. Met het oog op het vaststellen van genotype-fenotype correlaties, hebben we array-CGH toegepast om zes patiënten te evalueren die cytogenetisch gedetecteerde deleties van de korte arm van chromosoom 5 droegen en die werden gevolgd tijdens een genetica gemeenschapsdienst. De cytogenetische en klinische profielen van de patiënten werden opnieuw geëvalueerd. Een database review werd uitgevoerd om aanvullende genen en regulerende elementen verantwoordelijk voor de karakteristieke fenotypische en gedragskenmerken van deze aandoening te voorspellen. Array-CGH analyse toegestaan voor afbakening van de terminale deleties, die varieerde in grootte van ongeveer 11,2 Mb tot 28.6 Mb, met breekpunten van 5p15. 2 tot 5p13. Een extra dup (8) (P23) (3,5 Mb), beschouwd als een goedaardige variatie in het aantal exemplaren, werd ook waargenomen bij één patiënt. De berekende correlatiecoëfficiënt wees op de aanwezigheid van een zwak verband tussen ontwikkelingsachterstand en deletiegrootte. Genetische achtergrond, familiegeschiedenis, epigenetische factoren, kwantitatieve trait locus polymorfismen en omgevingsfactoren kunnen ook het fenotype van de patiënt beïnvloeden en moeten in de correlaties tussen genotype en fenotype in aanmerking worden genomen.

1. Inleiding

Cri-du-chat syndroom (CDCS) (OMIM123450) werd voor het eerst geïdentificeerd in 1963 toen een reeks van drie patiënten met deleties van de korte arm van chromosoom 5 werd beschreven . De gerapporteerde fenotypen omvatten hoge, monotone, katachtige huilen tijdens de eerste jaren van het leven, die de naam van het syndroom, naast typische gezichtsdysmorfismen, intellectuele stoornis, en ontwikkelingsachterstand. De 5P deleties veroorzaakt door dit syndroom hebben een incidentie van 1 op de 50.000 levendgeborenen en kunnen terminaal (78%), interstitiële (9%), of veroorzaakt door onevenwichtige translocaties (5%) zijn . In ongeveer 80 procent van de gevallen, zijn deze schrappingen de novo gebeurtenissen .

een kritisch gebied gelegen tussen 5p15. 2 en 5p15.3 dat verantwoordelijk is voor het 5P deletiefenotype werd gedefinieerd door Niebuhr . Er is gemeld dat de deletie van 5p15.2 verantwoordelijk is voor het waargenomen dysmorfisme en intellectuele handicap bij deze patiënten, en voor het proximale gebied van 5p15.3 is geassocieerd met de” catlike ” schreeuw en spraakvertraging . Moleculaire studies hebben het belang van deze gebieden voor de pathognomonische tekens bevestigd en hebben voor verfijning van de specifieke genen toegestaan die individueel verschillende componenten van het klassieke fenotype beïnvloeden .

Wu et al. analyseerde kandidaatgenen voor de Catlike cry in de cri-du-chat kritische regio via kwantitatieve PCR. De distale breekpunten van twee interstitiële deleties bij twee klinisch verschillende CDCS-patiënten werden geanalyseerd; de ene patiënt vertoonde de katachtige kreet en de andere niet. De resultaten onthulden een kandidaat gen, FLJ25076 / UBC-E2, mapping tussen de breekpunten verspreid over 5p15.3-5p15.2. Dit segment is 640 kb in lengte, en het codeert een ubiquitine-geconjugeerd E2-type enzym uitgedrukt in thoracale en scalp weefsels.

andere genen die in kaart zijn gebracht op het kritieke gebied van CDCS zijn het semaforine F (SEMAF)-gen , dat ten minste 10% van het verwijderde chromosomale gebied beslaat, en het Delta-catenine (CTNND2) – gen , dat codeert voor specifieke neuronale eiwitten die mogelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van de hersenen. Deze genen worden geassocieerd met een verstandelijke beperking. CTNND2 is gevonden om stekel en synaps morfogenesis te regelen en in hippocampal neuronen tijdens ontwikkeling te functioneren, en het kan tot functionele veranderingen in neurale schakelingen bijdragen .

in dit onderzoek hebben we array-CGH toegepast om een kleine maar zeer heterogene groep van zes CDCS-patiënten te analyseren die gediagnosticeerd werden met behulp van conventionele cytogenetische technieken. Deze studie roept nieuwe vragen op over de fenotype-genotype correlaties van dit syndroom. Een overzicht van de functies van de genen/loci in het 5p-gebied wordt gepresenteerd.

2. Materialen en methoden

2.1. Steekproefselectie

dit was een collaboratief longitudinaal onderzoek uitgevoerd bij 6 CDCS-patiënten. De meeste patiënten werden gedurende de laatste 20 jaar opgevolgd door een publieke genetische dienst in samenwerking met het Braziliaanse netwerk van referentie en informatie voor Microdeletion syndroom (RedeBRIM). Patiënten 2, 3, 4 en 5 werden gediagnosticeerd tijdens het eerste levensjaar, patiënt 1 werd gediagnosticeerd op de leeftijd van 5 jaar en de oudste patiënt (patiënt 6) werd gediagnosticeerd op de leeftijd van 16 jaar.

de patiënten werden regelmatig opnieuw geëvalueerd over een aantal jaren. Psychomotorische ontwikkelingsbeoordelingen waren gebaseerd op persoonlijke observaties, schoolprestaties en ouderinformatie. Dagelijkse vaardigheden en vaardigheden, zoals taal, sociale interacties, concentratie/aandacht, impulsiviteit, motorische controle, perceptie, en leren en geheugen, werden geregistreerd. Volgens deze bevindingen en een aanpassing van de schaal ontwikkeld door Zhang et al. , de mate van intellectuele handicap in elke patiënt werd bepaald op een numerieke schaal variërend van 0 (onaangetast) tot 7 (diep getroffen). Pearson ‘ s correlatiecoëfficiënt () tussen de deletie grootte en de mate van intellectuele handicap (ID) werd bepaald voor elke patiënt.

2.2. Cytogenetische analyse

karyotypering werd uitgevoerd op metafasespreads bereid uit perifere bloedmonsters. Chromosoomanalyse werd uitgevoerd na GTG banding bij een 550-band resolutie. Ten minste 150 cellen van elke patiënt werden geanalyseerd.

2.3. Fluorescentie in Situ hybridisatie (FISH)

bij alle patiënten werd de deletie bevestigd met behulp van een dual-color commerciële sonde voor het CDCS-gebied (Cytocell, UK). De ctnnd2 sonde voor 5p15. 2 (red spectrum) bevat een sequentie homoloog aan de d5s2883 locus en beslaat ~159 kb van deze locus. De flj2507 sonde voor 5p15. 3 (groen spectrum) bevat sequenties homoloog aan de d5s1637e en D5S2678 loci en bestrijkt beide loci (~194 kb). De nsd1-sonde voor 5q35 (Sotos-regio) werd gebruikt als controle (groen spectrum). Ten minste 30 cellen per hybridisatie werden geanalyseerd.

2.4. Array-CGH

de verwijderingen werden in kaart gebracht door whole-genome array-CGH met behulp van een 60-Mer oligonucleotide-gebaseerde microarray met een theoretische resolutie van 40 kb ( K, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA). De etikettering en de kruising werden uitgevoerd na de protocollen die door Agilent, 2011 worden verstrekt. De series werden geanalyseerd met behulp van een microarray scanner (G2600D) en functie extractie software (Versie 9.5.1) (beide van Agilent Technologies). Beeldanalyses werden uitgevoerd met behulp van Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18 met het statistische algoritme ADM-2 bij een gevoeligheidsdrempel van 6.0.

2.5. Toestemming

deelname aan de studie was vrijwillig en de studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de verklaring van Helsinki van 1964. De studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Edgar Santos University Hospital, Bahia (Protocol 104/012). Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de ouders van de patiënten.

3. Resultaten en discussie

bij de patiënten waren drie (3, 5 en 6) mannen, met een leeftijd variërend van 6 tot 38 jaar, en drie (1, 2 en 4) vrouwen, met een leeftijd variërend van 7 tot 20 jaar (figuur 1). De belangrijkste klinische bevindingen voor de patiënten worden weergegeven in Tabel 1. Hun geboortegewicht was 2 SD Onder het gemiddelde, met uitzondering van patiënten 2 (3.700 g) en 5 (3.410 g). Hypertonie verving hypotonie bij patiënten ouder dan 15 jaar, met uitzondering van patiënt 1. Patiënt 6, die 38 jaar oud was op het moment van deze studie, begon grijs haar te hebben op de leeftijd van 20 jaar; bovendien werd scoliose gediagnosticeerd tijdens zijn adolescentie. Patiënt 3, die 15 jaar oud was, had grijs haar en een matige mate van scoliose.

(een)

b)

c)

d)

e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Figuur 1

gelaatstrekken van de zes patiënten met 5p verwijderen. (A)–(c)) patiënt 1, op de leeftijd van 20 ; Patiënt 2, op de leeftijd van 7; en patiënt 3, op de leeftijd van 15 . (d)–(f)) patiënt 4, op de leeftijd van 15 ; patiënt 5, op de leeftijd van 6 ; en patiënt 8, op de leeftijd van 38 . in jaren ten tijde van de foto.

cognitieve aspecten, taal, mobiliteit, behendigheid en de mate van autonomie in de dagelijkse activiteiten werden beoordeeld (Tabel 2). Met betrekking tot het gebruik van expressieve taal konden patiënten 1, 4 en 5 zinnen formuleren, maar patiënt 5 had een beperkte woordenschat voor zijn leeftijd. De andere patiënten hebben alleen geluiden uitgezonden. Drie van de patiënten (1, 4 en 5) liepen met balans en behendigheid en vertoonden een aantal fijne motorische vaardigheden. Patiënt 3 vertoonde een karakteristieke onhandige wandeling als gevolg van hypertonie, en patiënt 2 (7 jaar oud) liep met steun en zonder balans en had moeite met staan, liever zichzelf te slepen. Patiënt 6 had ernstige hypertonie en liep zelden. Alleen patiënten 1 en 4, bij wie de intellectuele stoornis matig was, hadden controle over de sluitspier. Met betrekking tot autonomie konden patiënten 1, 2, 4 en 5 zichzelf voeden.

alle patiënten hadden een vriendelijke persoonlijkheid, maar moeite met het accepteren van grenzen, en uitbarstingen van nervositeit wanneer geïrriteerd werden gemeld gedurende ten minste enkele periodes van hun leven. Patiënten 1, 4 en 5 vertoonden een uitstekend vermogen om te communiceren met hun leeftijdsgenoten, met goed begrip en het vermogen om zichzelf uit te drukken, inclusief het uiten van zichzelf door middel van spraak. Ze waren ook in staat om dagelijkse activiteiten uit te voeren, zoals dressing, kammen hun haar, en Eten. Ze konden niet lezen of schrijven, hoewel patiënt 1 had geleerd hoe haar naam te schrijven. Patiënten 2, 3 en 6 presenteerden zich met de belangrijkste gedragsproblemen, waaronder hyperactiviteit, repetitieve bewegingen, prikkelbaarheid, gehechtheid aan objecten, zelfverminking (een hand in de keel steken of zichzelf bijten of krabben), en moeite met interactie met leeftijdsgenoten. Hun niveaus van intellectuele handicap (ID), die hun gedragsfenotypen weerspiegelen, varieerden van 3,5 tot 7,0 (Tabel 2).

alle patiënten hadden een cytogenetisch detecteerbare 5P deletie. FISH-analyse toonde aan dat de proefpersonen geen translocatie of mozaïek hadden. De array-CGH profielen toonden overlappende deleties van 5p15.33-p13 bij de 6 patiënten (Figuur 2). Daarnaast werd een 3,5 Mb dup8p23.3-p23.2 gedetecteerd bij patiënt 4.

Figuur 2

genen op 5p15. 33-13 met haploinsufficiëntieeffecten (gebaseerd op online Mendeliaanse overerving bij de mens). De groene horizontale balken tonen de omvang van de verwijderingen.

een overzicht van de genen en andere loci in kaart gebracht aan de verwijderde regio werd uitgevoerd met behulp van menselijk genoom databases, zoals de online Mendelian Inheritance in Man (Omim®) en Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE®). Een verscheidenheid van DNA-elementen, met inbegrip van genen / loci, elementen die op de proteã ne en RNA-niveaus handelen, en regelgevende elementen, waren aanwezig in de overlappende 5P-verwijderde gebieden in de zes patiënten. De omvang van de verwijderingen varieerde van ~11.260 Mb bij patiënt 1 tot 28.680 Mb bij patiënt 6 (figuur 2, Tabel 3). Verlies van het minste aantal genen (73 genen/loci) werd waargenomen bij patiënt 1. Bij de andere patiënten verloren 86 (patiënt 2), 89 (patiënt 3), 90 (patiënt 4) en 98 (patiënten 5 en 6) genen.

CDCS-patiënten worden traditioneel gediagnosticeerd op basis van klinische manifestaties en conventionele chromosoom-en/of VISANALYSES. Cytogenetische analyse door GTG banding in combinatie met een gedetailleerde klinische evaluatie was voldoende om de hier gepresenteerde patiënten te diagnosticeren. Nochtans, hebben vele studies het belang van het afbakenen van de breekpunten en de omvang van het geschrapte gebied voor klinische karakterisering en het bepalen van prognose en genotype-fenotype correlaties aangetoond . De verfijnde Moleculaire technieken, zoals array-CGH, zijn vereist voor nauwkeurigere analyse van breekpunten, bevestiging van kritieke gebieden, en de evaluatie van nieuwe veranderingen .

CDCS wordt veroorzaakt door chromosomale herschikkingen die leiden tot deletie van de gehele korte arm van chromosoom 5 of een deletie die het segment 5p15.3 omvat (5-40 Mb) . Hoewel het een welomschreven genomic wanorde is, tonen de individuen met dit syndroom fenotypic en cytogenetische veranderlijkheid. De genotypische heterogeniteit waargenomen bij de patiënten in deze studie werd met succes onderzocht door het gebruik van de array-CGH techniek, die de identificatie van verschillende breekpunten mogelijk maakte. Bovendien wordt de deletiegrootte geassocieerd met de klinische presentatie, met kleinere deleties die leiden tot mildere fenotypen, zoals waargenomen bij patiënt 1, die milde gezichtsdysmorfie en milde intellectuele handicap vertoonde. Met name personen met een schrapping van 5p15.1 of die mozaïek vertonen, worden minder getroffen .

Haploinefficiëntie van aan elkaar grenzende kandidaatgenen in het kritieke gebied is de meest waarschijnlijke oorzaak van het klassieke CDCS-spectrum . Gu et al. bestudeerde een familiaal 5P deletiesyndroom als gevolg van een zeldzame, maternale, complexe chromosomale herschikking en identificeerde drie interstitiële deleties binnen 5p15.33-p13.3 in een onaangetast dochter. De meest klinisch relevante één van deze interstitiële deleties was een deletie van 5p15.31-p15.33 die ongeveer 2 omvatte.89 Mb en bevatte 11 bekende genen, waaronder LOC340094, ADAMTS16, KIAA0947, FLJ33360, MED10, UBE2QL1, LOC255167, NSUN2, SRD5A1, PAPD7 en MIR4278. Slechts enkele van deze genen zijn volledig gekenmerkt met betrekking tot hun functies en ziekte associaties. Dergelijke microdeleties kunnen nietpathogene, goedaardige varianten van het aantal exemplaren vertegenwoordigen of resulteren in onmerkbare, kleine klinische manifestaties.

verschillende genen in het 5p-gebied, zoals SEMA5A, CTNND2 en TERT, zijn van bijzonder belang omdat hun producten een belangrijke rol spelen tijdens de embryonale en neuronale ontwikkeling . Deze drie genen ontbraken in onze patiënten, en hun afwezigheid kan niet verklaren de mildere cognitieve stoornis waargenomen in patiënt 1. Deze genen zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor slechts een deel van het 5P deletie fenotype, en gelijktijdig verlies van andere genen in dit gebied speelt zeker een belangrijke rol in de klinische kenmerken van de patiënten. De aanwezigheid van beide kopieën van CTNND2 bij de patiënt met de kleinere cri-du-chat deletie kan de mildere cognitieve stoornis verklaren in vergelijking met de andere patiënten . Kleine exonische deleties van CTNND2 zijn ook gemeld bij personen met een laag normaal IQ en leerproblemen, met of zonder autistische kenmerken of ontwikkelingsachterstand .

het gebruik van array-CGH stelde ons ook in staat om een 3,5 Mb duplicatie van chromosoom 8 in patiënt 4 te detecteren, naast de 5P terminale deletie. Verschillende studies hebben gesuggereerd dat duplicaties van 8p23.3 kunnen worden beschouwd als euchromatische varianten zonder fenotypische effecten . Een duplicatie van dit gebied werd eerder ontdekt met behulp van FISH bij een oligoasthenozoöspermische man en zijn normale moeder en broer en bij zeven andere individuen; er werd bewijs geleverd dat de duplicatie een normale variant is en hetzelfde 2,5 Mb-segment omvat als het duplicaat bij de patiënt in de huidige studie . Één beperking van de huidige studie was ons onvermogen om tussen de novo en geërfte genomic onevenwichtigheden toe te schrijven aan de onbeschikbaarheid van cellen in opschorting of DNA van de ouders te onderscheiden. Zo konden we de mogelijke aanwezigheid van een onevenwichtige translocatie met chromosoom 8p23.3 niet uitsluiten.

in dit onderzoek hebben we een reeks van zes CDCS-patiënten in verschillende ontwikkelingsstadia beschreven. Deze longitudinale studie van deze patiënten heeft erop gewezen dat sommige kenmerken van 5P deletie met leeftijd veranderen. De ronde facies worden lang en smal met het ouder worden. De typische kattenkreet aanwezig bij de geboorte in alle patiënten werd geassocieerd met latere taal vertraging en moeilijkheid in taalverwerving. Met uitzondering van patiënt 1, die verstaanbaar spreekt, werd bij alle andere patiënten een ernstige leerstoornis waargenomen. Dit mildere fenotype kan te wijten zijn aan de kleinere deletie van het 5P kritieke gebied bij deze patiënt. Patiënten 2, 3 en 5 waren aanvankelijk hypotoon en werden later hypertonisch, met moeite met lopen. Alle patiënten vertoonden een gebrek aan bloei en een korte gestalte. Scoliose en musculoskeletale gebreken werden patent in patiënt 6, die is de oudste van de serie en vertoonde tekenen van vroegtijdige veroudering, grijs haar, en onzeker verworven sociale gewoonten. Dit was de zwaarst getroffen patiënt, en hij had weinig vroege interventie gehad en had een beperkt sociaal leven.

patiënten met grotere deleties met breekpunten in de proximale regio ‘ s van 5p14 en 5p13 hebben meestal een grotere cognitieve stoornis. Degenen die kleinere deleties hebben met breekpunten in 5p15.3 vertonen minder significante problemen, zoals getoond in patiënt 1, die mildere gezichtsdysmorfismen en een lage graad van intellectuele handicap vertoonde. Met name personen met een 5p15.1-verwijdering of die mozaïek vertonen, worden minder getroffen . Zhang et al. hebben een studie uitgevoerd van drie multigenerationele families met 5P terminale deleties van verschillende grootte (variërend van 4,79 tot 13,52 Mb) overgedragen op een autosomaal dominante manier en hebben waargenomen dat deze familiale deletie een zeldzame presentatie is die intra – en interfamiliale fenotypische variabiliteit vertoont.

het gen dat codeert voor telomerase reverse transcriptase (hTERT) bevindt zich in 5p15.33 en de deletie ervan kan bijdragen tot de fenotypische veranderingen die worden waargenomen bij kinderen met CDC ‘ s . Volwassenen met dit syndroom vertonen een lang en smal gezicht, een divergente scheelzien, een volledige onderlip, tandheelkundige malocclusie, prominente supraorbitale bogen, en voortijdig grijs haar . Hypotonie wordt vervangen door hypertonie met toenemende leeftijd, wat gerelateerd kan zijn aan de ontwikkeling van scoliose . Andere kenmerken worden duidelijker met de leeftijd, zoals microcefalie. De posities en het uiterlijk van de oren kunnen ook veranderen met de leeftijd .Eerdere studies hebben aangetoond dat patiënten met 5p13.3 deletie ernstigere aandoeningen van het bewegingsapparaat vertonen . Patiënt 1 (20 jaar oud) vertoonde geen hypertonie, en dit mildere fenotype werd geassocieerd met de kleine omvang van haar deletie. Hoewel al onze patiënten een verstandelijke beperking hadden, vertoonden ze grote variabiliteit in psychomotorische en cognitieve ontwikkeling. Volgens Cerruti Mainardi et al. alle kinderen met 5P monosomie kunnen leren lopen, en sommigen kunnen zichzelf voeden vanaf de leeftijd van 4 jaar. Bij ongeveer 92% van deze kinderen zijn de motorische vaardigheden grofweg aanwezig en bij ongeveer 65% zijn fijne motorische vaardigheden, zoals het gebruik van een potlood, aanwezig .

het taalbegrip verbeterde aanzienlijk bij alle patiënten in de loop van de observaties. Deze bevindingen wijzen erop dat het leren van deze patiënten dagelijks moet worden aangemoedigd, met inbegrip van het gebruik van gebarentaal als communicatiemiddel. Cornish en Pigram (1996) hebben bevestigd dat 25% van de CDCS-patiënten spraak kunnen gebruiken om te communiceren en dat 55% non-verbale methoden gebruikt. Marignier et al. hebben gemeld een meisje met CDCS (12.85 Mb schrapping) met apraxie van spraak tijdens de kindertijd en zonder intellectuele tekort. Deze auteurs hebben geconcludeerd dat de tekenen van een verstandelijke handicap te veel geïnterpreteerd kunnen worden als gevolg van hun associaties met taal-en gebarenstoornis.

stereotiep gedrag is gemeld bij patiënten met 5P deletie, die in verschillende mate van dit gedrag hebben vertoond in de studies. Deze gedragingen omvatten repetitieve bewegingen, hyperactiviteit, zelfverminking, agressiviteit, koppigheid, prikkelbaarheid, overmatige plotselinge vreugde, gehechtheid, en repetitieve bewegingen waarbij objecten .

in deze studie leidden sommige maladaptieve gedragingen tot een associatie met autistische spectrumstoornis, zoals waargenomen bij patiënt 3. In feite wordt deze patiënt behandeld bij de Association of Parents and Friends of Exceptional Children (APAE) en heeft vooruitgang aangetoond met betrekking tot aandacht en het vestigen van affectieve banden. Een recente genoom-brede analyse heeft een genetische variant in 5p14.1 (rs4307059) geà dentificeerd die met het risico van de wanorde van het autismespectrum en met de fenotypes van het sociale communicatiespectrum in de algemene bevolking wordt geassocieerd . Verder, heeft een andere genoom-brede verenigingsstudie extra polymorfe gebieden in 5P in verband gebracht met cognitieve ontwikkeling, aandachtstekort, hyperactiviteitswanorde, en autisme-achtig gedrag .

hyperactiviteit komt vaker voor bij jongere patiënten (ongeveer 67% van de 10 – tot 15-jarigen) en kan afnemen met de volwassenheid en therapeutische interventie . Op dezelfde manier kunnen andere gedragsproblemen worden geminimaliseerd door vroege en geschikte behandeling.

Zhang et al. de klinische kenmerken van een groot cohort CDCS-patiënten met variabele deletiegroottes en typen chromosomale afwijkingen hebben geëvalueerd. Deze auteurs hebben gesuggereerd dat de aanwezigheid van verwijderingen in drie 5P-regio ‘ s (MRI tot MRIII) verschillende effecten hebben op het optreden van intellectuele handicap. We vergeleken de bevindingen voor vijf patiënten uit dit onderzoek (patiënten 1 tot 5) met vergelijkbare gegevens voor eerder gemelde patiënten . Patiënt 6 werd uitgesloten van deze analyse vanwege het ontbreken van breekpunten die vergelijkbaar waren met die van de patiënten die in het onderzoek door Zhang et al werden gemeld. . Gebaseerd op de resultaten voor patiënten 4 en 5, die buiten het fenotypische spectrum vallen zoals beschreven door Zhang et al. het is duidelijk dat andere variabelen de fenotypen van deze patiënten kunnen beïnvloeden (Tabel 4).

hoewel 5P deletie een klinisch en genetisch goed beschreven syndroom is, suggereert de fenotypische variabiliteit die bij patiënten wordt waargenomen dat aanvullende modificerende factoren, waaronder genetische en omgevingsfactoren, de klinische manifestaties van de patiënten kunnen beïnvloeden . Verder, hoewel de klinische presentaties in verband met de gevonden causale afwijkingen bij de patiënten in onze studie zorgvuldig werden geëvalueerd, is het mogelijk dat daaropvolgende gedetailleerde fysieke onderzoeken hebben geresulteerd in de identificatie van subtiele fenotypische veranderingen die niet duidelijk waren in de huidige fase van de ontwikkeling van de patiënten.

de redenen voor deze paradoxale bevindingen blijven onduidelijk, maar nieuwe benaderingen met genoombrede associatiestudies en op bio-informatica gebaseerde voorspellingen van genen en regulerende elementen en zelfs epigenetische gebeurtenissen kunnen een betere opheldering van genotype-fenotype correlaties in CDC ‘ s mogelijk maken.

4. Conclusies

de belemmeringen in verband met de bepaling van genotype-fenotype correlaties bij de evaluatie van complexe eigenschappen, zoals dysmorfismen en cognitieve en psychomotorische ontwikkeling, wijzen erop dat Voor alle variabelen rekening moet worden gehouden met de genetische/epigenetische achtergrond en omgevingsfactoren. Haploinsufficiency van CDCS genen kan in ontwikkelingsveranderingen in specifieke weefsels resulteren, en het onderzoek van de uitdrukkingsprofielen van kandidaatgenen in foetale weefsels kan nuttig zijn. Verder onderzoek naar de uitdrukkingsprofielen van deze genen kan die onthullen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van het cri-du-chat fenotype en de genotype-fenotype correlaties verbeteren.

aanvullende punten

internetbronnen zijn de volgende: Encyclopedia of DNA Elements, http://genome.ucsc.edu/ENCODE/ (20 December 2015), en online Mendelian Inheritance in Man (Omim), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (20 December 2015).

concurrerende belangen

de auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.

Dankbetuigingen

de auteurs danken Suely Damasceno voor de bloedinzameling, Marise Barbosa voor het contact met de patiënten en de families voor hun vriendelijke samenwerking in alle stadia van deze studie. Dit werk werd ondersteund door het Braziliaanse netwerk van referentie en informatie in Microdeletion syndromen (RedeBRIM) (CNPq, Brazilië, subsidie 402012/2010-0 en subsidie 476783/2013-5) en de Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS, Brazilië, subsidie 13/2028-6). Mariluce Riegel wordt gedeeltelijk gefinancierd door CNPq-subsidie nr. 305454/2014-5.