NCLEX: Antagonistas Colinérgicos

antagonista Colinérgico é um termo geral para os agentes que se ligam ao cholinoceptors (muscarínicos ou nicotínico) e evitar os efeitos da acetilcolina (ACh) e outros agonistas colinérgicos. Os mais úteis clinicamente destes fármacos são os bloqueadores selectivos dos receptores muscarínicos. Eles são comumente conhecidos como agentes anticolinérgicos (um misnomer, como eles antagonizam apenas receptores muscarínicos), agentes antimuscarínicos (terminologia mais precisa), ou parassimpatolíticos. Os efeitos da inervação parassimpática são, portanto, interrompidos, e as ações da estimulação simpática são deixadas sem oposição. Um segundo grupo de medicamentos, os bloqueadores ganglionares, mostra preferência pelos receptores nicotínicos dos gânglios simpatizantes e parassimpáticos. Clinicamente, eles são os menos importantes dos antagonistas colinérgicos. Uma terceira família de compostos, os bloqueadores neuromusculares (na sua maioria antagonistas nicotínicos), interferem com a transmissão de impulsos eferentes aos músculos esqueléticos. Estes agentes são usados como adjuvantes relaxantes musculares esqueléticos na anestesia durante a cirurgia, intubação e vários procedimentos ortopédicos.

Antagonistas Colinérgicos: ANTIMUSCARINIC AGENTES

Foco do tópico: Antagonistas Colinérgicos

Comumente conhecido como drogas anticolinérgicas, esses agentes (por exemplo, atropina e escopolamina) bloco de receptores muscarínicos, causando inibição da muscarínicos funções. Além disso, estas drogas bloqueiam os poucos neurônios simpatizantes excecionais que são colinérgicos, tais como aqueles que inervam as glândulas salivares e sudoríparas. Uma vez que não bloqueiam os receptores nicotínicos, os fármacos anticolinérgicos (mais precisamente, os medicamentos antimuscarínicos) têm pouca ou nenhuma acção nas junções neuromusculares esqueléticas (NMJs) ou nos gânglios autonómicos. Os medicamentos anticolinérgicos são benéficos em uma variedade de situações clínicas.

A. atropina

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atropina é um alcalóide amina beladona terciário com elevada afinidade para os receptores muscarínicos. Liga-se de forma competitiva e impede a ACh de se ligar a esses sítios. A atropina actua tanto centralmente como perifericamente. Suas ações gerais duram cerca de 4 horas, exceto quando colocado topicamente no olho, onde a ação pode durar dias. Os órgãos neuroefectores têm sensibilidade variável à atropina.

1. Acções:

• Olho: a atropina bloqueia a atividade muscarínica no olho, resultando em midríase (dilatação da pupila), falta de resposta à luz, e cicloplegia (incapacidade de se concentrar para a visão próxima). Em doentes com glaucoma de ângulo fechado, a pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente.
• Gastrointestinal (GI): a atropina (como o isómero activo, a l-hiosciamina) pode ser utilizada como um anti-espasmódico para reduzir a actividade do tracto gastrointestinal. Atropina e escopolamina (discutido abaixo) são provavelmente os medicamentos anti-espasmódicos mais potentes disponíveis. Embora a motilidade gástrica seja reduzida, a produção de ácido clorídrico não é significativamente afectada. Assim, a atropina não é eficaz no tratamento da úlcera péptica. Doses de atropina que reduzem espasmos também reduzem a secreção de saliva, acomodação ocular e micção. Estes efeitos diminuem a conformidade com a atropina.Cardiovascular: a atropina produz efeitos divergentes no sistema cardiovascular, dependendo da dose. Em doses baixas, o efeito predominante é uma ligeira diminuição da frequência cardíaca. Este efeito resulta do bloqueio dos receptores M1 nos neurónios pré-puncionais inibitórios (ou pré-sinápticos), permitindo assim um aumento da libertação de ACh. Doses mais elevadas de atropina causam um aumento progressivo da frequência cardíaca, bloqueando os receptores M2 no nódulo sinoatrial.Secreções
• : a atropina bloqueia os receptores muscarínicos nas glândulas salivares, produzindo secura da boca (xerostomia). As glândulas salivares são delicadamente sensíveis à atropina. O suor e as glândulas lacrimais são igualmente afetados.

2. Utilizações terapêuticas:

• Oftálmico: A atropina tópica exerce tanto efeitos midráticos e cicloplégicos, e permite a medição de erros refrativos sem interferência pela capacidade acomodatícia do olho. Os antimuscarínicos de acção mais Curta (ciclopentolato e tropicamida) substituíram largamente a atropina devido à midríase prolongada observada com atropina (7 a 14 dias vs. 6 a 24 horas com outros agentes).
• anti-espasmódico: a atropina é utilizada como agente anti-espasmódico para relaxar o tracto gastrointestinal.
• Cardiovascular: o medicamento é utilizado para tratar bradicardia de etiologias variadas.
• Antisecretor: A atropina é por vezes utilizada como um agente anti-secretor para bloquear secreções nas vias respiratórias superior e inferior antes da cirurgia.
• Antídoto para agonistas colinérgicos: a Atropina é utilizada para o tratamento de organofosforados (inseticidas, gases nervosos) envenenamento, de uma overdose de usada clinicamente anticholinesterases como a fisostigmina, e em alguns tipos de cogumelo envenenamento (de certos cogumelos contêm colinérgicos substâncias que bloqueiam cholinesterases). Doses maciças de atropina podem ser necessárias durante um longo período de tempo para neutralizar os venenos. A capacidade da atropina para entrar no sistema nervoso central (SNC) é de particular importância no tratamento dos efeitos tóxicos centrais das anticolinesterases.

3. Farmacocinética: a atropina é prontamente absorvida, parcialmente metabolizada pelo fígado, e eliminada principalmente na urina. Tem uma semi-vida de cerca de 4 horas.

4. Efeitos adversos: dependendo da dose, a atropina pode causar boca seca, visão turva, “olhos arenosos”, taquicardia, retenção urinária e prisão de ventre. Os efeitos no SNC incluem agitação, confusão, alucinações e delírio, que podem progredir para depressão, colapso dos sistemas circulatório e respiratório e morte. Podem ser utilizadas doses baixas de inibidores da colinesterase,tais como a fisostigmina, para superar a toxicidade da atropina. A atropina pode também induzir retenção urinária incómoda. A droga pode ser perigosa em crianças, porque eles são sensíveis aos seus efeitos, particularmente para o rápido aumento da temperatura corporal que pode provocar.

B. Escopolamina

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escopolamina, outro alcalóide de planta de amina terciária, produz efeitos periféricos semelhantes aos da atropina. No entanto, a escopolamina tem maior acção no SNC (ao contrário da atropina, os efeitos no SNC são observados com doses terapêuticas) e uma maior duração de acção em comparação com a atropina. Tem algumas ações especiais como indicado abaixo.

• acções: a escopolamina é um dos medicamentos mais eficazes contra a doença de Movimento disponíveis. Ele também tem o efeito incomum de bloquear memória de curto prazo. Em contraste com a atropina, a escopolamina produz sedação, mas em doses mais altas, pode produzir excitação. A escopolamina pode produzir euforia e é suscetível a abusos.
• utilizações terapêuticas: o uso terapêutico da escopolamina está limitado à prevenção do enjoo dos movimentos e das náuseas e vómitos pós-operatórios. Para o enjoo do transporte, está disponível como um adesivo tópico que fornece efeitos por até 3 dias. Farmacocinética e efeitos adversos: estes aspectos são semelhantes aos da atropina.

C. Ipratropium e tiotropium

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Ipratropium e tiotropium são derivados quaternários da atropina. Estes fármacos são aprovados como broncodilatadores para o tratamento de manutenção do broncospasmo associado a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). O Ipratropium é também utilizado no tratamento agudo do broncospasmo na asma. Ambos os fármacos são administrados por inalação. Devido às suas cargas positivas, estes medicamentos não entram na circulação sistémica ou no SNC, isolando os seus efeitos no sistema pulmonar. O Tiotropium é administrado uma vez por dia, o que constitui uma grande vantagem em relação ao ipratropium, que requer uma dose até quatro vezes por dia.

D. Tropicamida e ciclopentolato

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estes agentes são utilizados como soluções oftálmicas para a midríase e cicloplegia. A sua duração de acção é inferior à da atropina. A tropicamida produz midríase durante 6 horas e ciclopentolato durante 24 horas.

E. Benztropina e trihexifenidilo

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Benztropina e trihexifenidilo são úteis como adjuvantes de outros agentes antiparkinsónicos para o tratamento da doença de Parkinson e de outros tipos de síndromes parkinsónicos, incluindo sintomas extrapiramidais antipsicóticos.

F. Darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina e cloreto de trospio

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estas drogas sintéticas tipo atropina são usadas para tratar bexiga hiperactiva. Ao bloquear os receptores muscarínicos na bexiga, a pressão intra-ventricular diminui, a capacidade da bexiga aumenta e a frequência das contracções da bexiga diminui. Os efeitos secundários incluem boca seca, obstipação e visão turva, que limitam a tolerabilidade destes agentes se utilizados continuamente. A oxibutinina está disponível como sistema transdérmico (sistema transdérmico tópico), o que é melhor tolerado porque causa menos secura da boca do que as formulações orais. A eficácia global destes medicamentos antimuscarínicos é semelhante.

Antagonistas Colinérgicos: Os bloqueadores ganglionares

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os bloqueadores ganglionares actuam especificamente nos receptores nicotínicos dos gânglios autonómicos parassimpáticos e simpáticos. Alguns também bloqueiam os canais iônicos dos gânglios autônomos. Estas drogas não mostram selectividade para com os gânglios parassimpáticos ou simpáticos e não são eficazes como antagonistas neuromusculares. Assim, estes fármacos bloqueiam toda a produção do sistema nervoso autónomo no receptor nicotínico. Com exceção da nicotina, as outras drogas mencionadas nesta categoria são antagonistas competitivos e não despolarizantes. As respostas dos bloqueadores não despolarizantes são complexas e na maioria imprevisíveis. Portanto, o bloqueio ganglionico raramente é usado terapeuticamente, mas muitas vezes serve como uma ferramenta na farmacologia experimental.

A. nicotina

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um componente do fumo do cigarro, a nicotina , é um veneno com muitas acções indesejáveis. Não tem benefícios terapêuticos e é prejudicial para a saúde. Dependendo da dose, a nicotina despolariza os gânglios autónomos, resultando primeiro em estimulação e depois em paralisia de todos os gânglios. Os efeitos estimuladores são complexos e resultam do aumento da libertação de neurotransmissores, devido aos efeitos nos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Por exemplo, o aumento da libertação de dopamina e norepinefrina pode estar associado ao prazer, bem como à supressão do apetite. A resposta global de um sistema fisiológico é uma soma dos efeitos estimulatórios e inibitórios da nicotina. Estes incluem aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca (devido à libertação do transmissor dos terminais adrenérgicos e da medula supra-renal) e aumento da peristatite e secreções. Em doses mais elevadas, a pressão arterial diminui devido ao bloqueio ganglionário, e a atividade tanto no trato gastrointestinal quanto na musculatura da bexiga cessa.

Antagonistas Colinérgicos: NEUROMUSCULAR-AGENTES de BLOQUEIO

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estes fármacos bloqueiam a transmissão colinérgica entre as terminações dos nervos motores e os receptores nicotínicos no músculo esquelético. Eles possuem algumas semelhanças químicas com a ACh, e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou como agonistas (tipo despolarizante) nos receptores na placa final do NMJ. Os bloqueadores neuromusculares são clinicamente úteis durante a cirurgia para facilitar a intubação traqueal e proporcionar relaxamento muscular completo em doses anestésicas mais baixas, permitindo uma recuperação mais rápida da anestesia e reduzindo a depressão respiratória pós-operatória.

A. bloqueadores não despolarizantes (competitivos)

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a primeira droga conhecida para bloquear o NMJ esquelético foi curare , que caçadores nativos da América do Sul da região amazônica usaram para paralisar presas. Seguiu-se o desenvolvimento da droga tubocurarina, mas foi substituída por outros agentes com menos efeitos adversos, tais como cisatracurium , pancurónio , rocurónio e vecurónio . Os bloqueadores neuromusculares aumentaram significativamente a segurança da anestesia, porque é necessário menos anestésico para produzir relaxamento muscular, permitindo que os pacientes se recuperem rápida e completamente após a cirurgia. Os bloqueadores neuromusculares não devem ser utilizados para substituir a profundidade inadequada da anestesia.

1. Mecanismo de Acção:

• em doses baixas: Os agentes não despolarizantes bloqueiam competitivamente a HCA nos receptores nicotínicos. Ou seja, eles competem com ACh no receptor sem estimulá-lo. Assim, estas drogas impedem a despolarização da membrana da célula muscular e inibem a contração muscular. A sua acção competitiva pode ser superada pela administração de inibidores da colinesterase, tais como a neostigmina e o edrofónio, que aumentam a concentração de ACh na junção neuromuscular. Os anestesistas empregam esta estratégia para encurtar a duração do bloqueio neuromuscular. Além disso, em doses baixas, o músculo responderá à estimulação eléctrica directa de um estimulador nervoso periférico em graus variáveis, permitindo a monitorização da extensão do bloqueio neuromuscular.
• em doses elevadas: os agentes não despolarizantes podem bloquear os canais iónicos do endplato motor. Isto leva a um maior enfraquecimento da transmissão neuromuscular, reduzindo assim a capacidade dos inibidores da colinesterase para reverter as ações dos bloqueadores não despolarizantes. Com bloqueio completo, o músculo não responde à estimulação elétrica direta.

2. Acções: nem todos os músculos são igualmente sensíveis ao bloqueio por agentes competitivos. Músculos pequenos e rapidamente contraindo da face e do olho são mais suscetíveis e são paralisados primeiro, seguidos pelos dedos, membros, pescoço e músculos do tronco. Em seguida, os músculos intercostais são afetados e, por último, o diafragma. Os músculos recuperam de forma inversa.

3. Farmacocinética: todos os bloqueadores neuromusculares são injectados por via intravenosa ou ocasionalmente por via intramuscular, uma vez que não são eficazes por via oral. Estes agentes possuem duas ou mais aminas quaternárias em sua estrutura de anel volumoso que impedem a sua absorção do intestino. Penetram muito mal as membranas e não entram nas células nem atravessam a barreira hemato–encefálica. Muitas das drogas não são metabolizadas, e suas ações são terminadas pela redistribuição. Por exemplo, o pancurónio é excretado inalterado na urina. O cisatracúrio é degradado espontaneamente no plasma e por hidrólise de éster. Os aminoácidos vecurónio e rocurónio são desacetilados no fígado e a sua depuração pode ser prolongada em doentes com doença hepática. Estes medicamentos também são excretados inalterados na bílis. A escolha de um agente depende do início desejado e da duração do relaxamento muscular.

4. Efeitos adversos: em geral, estes agentes são seguros com efeitos secundários mínimos.

5. Interacções medicamentosas:

• inibidores da colinesterase: fármacos como a neostigmina, a fisostigmina, a piridostigmina e o edrofónio podem ultrapassar a acção dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes. No entanto, com o aumento da dosagem, os inibidores da colinesterase podem causar um bloqueio despolarizante como resultado de concentrações elevadas de HCA na membrana endplato. Se o Bloqueador neuromuscular entrou no canal iónico, os inibidores da colinesterase não são tão eficazes na superação do bloqueio.
• anestésicos halogenados: fármacos como o desflurano actuam para melhorar o bloqueio neuromuscular exercendo uma acção estabilizadora no NMJ. Estes agentes sensibilizam o NMJ para os efeitos dos bloqueadores neuromusculares.Antibióticos aminoglicósidos: Medicamentos como a gentamicina e a tobramicina inibem a libertação de ACh dos nervos colinérgicos, competindo com iões de cálcio. Eles sinergizam com pancurônio e outros bloqueadores competitivos, aumentando o bloqueio.
• bloqueadores dos canais de cálcio: estes fármacos podem aumentar o bloqueio neuromuscular dos bloqueadores competitivos.

B. Despolarização agentes

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os bloqueadores despolarizantes funcionam despolarizando a membrana plasmática da fibra muscular, semelhante à acção da ACh. No entanto, estes agentes são mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase (AChE) e pode, portanto, mais persistentemente despolarizar as fibras musculares. Succinilcolina é o único relaxante muscular despolarizante em uso hoje.Mecanismo de acção: a succinilcolina liga-se ao receptor nicotínico e actua como a ACh para despolarizar a junção. Ao contrário da ACh, que é instantaneamente destruída pela AChE, o agente despolarizante persiste em altas concentrações na fissura sináptica, permanecendo ligado ao receptor por um tempo relativamente mais longo e proporcionando estimulação constante do receptor. O agente despolarizante causa, em primeiro lugar, a abertura do canal de sódio associado aos receptores nicotínicos, o que resulta na despolarização do receptor (Fase I). Isto leva a uma contração transitória do músculo (fasciculações). A ligação contínua do agente despolarizante torna o receptor incapaz de transmitir impulsos adicionais. Com o tempo, a despolarização contínua dá lugar à repolarização gradual à medida que o canal de sódio fecha ou é bloqueado. Isto causa uma resistência à despolarização (Fase II) e paralisia flácida.Acções :tal como com os bloqueadores competitivos, os músculos respiratórios ficam paralisados por último. A succinilcolina inicialmente produz fasciculações musculares breves que causam dor muscular. Isto pode ser prevenido através da administração de uma pequena dose de Bloqueador neuromuscular não despolarizante antes da succinilcolina. Normalmente, a duração de ação da succinilcolina é extremamente curta, devido à rápida hidrólise pela pseudocolinesterase plasmática. No entanto, a succinilcolina que chega ao NMJ não é metabolizada pela AChE, permitindo que o agente se ligue aos receptores nicotínicos, e a redistribuição ao plasma é necessária para o metabolismo (os benefícios terapêuticos duram apenas alguns minutos).

utilizações terapêuticas: Devido ao seu rápido início de acção, a succinilcolina é útil quando é necessária intubação endotraqueal rápida durante a indução da anestesia (uma acção rápida é essencial se a aspiração do conteúdo gástrico for evitada durante a intubação). É também utilizado durante o tratamento de choque electroconvulsivo.Farmacocinética :a succinilcolina é injectada por via intravenosa. A sua curta duração de Acção resulta da redistribuição e da rápida hidrólise pela pseudocolinesterase plasmática. Por conseguinte, é por vezes administrado por perfusão contínua para manter uma duração de efeito mais longa. Os efeitos do fármaco desaparecem rapidamente após a interrupção.

5. Efeitos adversos:

• hipertermia: a succinilcolina pode potencialmente induzir hipertermia maligna em doentes susceptíveis.Apneia :a administração de succinilcolina a um doente com deficiência de colinesterase plasmática ou com uma forma atípica da enzima pode levar a uma apneia prolongada devido à paralisia do diafragma. A rápida libertação de potássio pode também contribuir para a apneia prolongada em doentes com desequilíbrios electrolíticos que recebem este fármaco. Em doentes com desequilíbrios electrolíticos que também estejam a receber digoxina ou diuréticos (tais como doentes com insuficiência cardíaca), a succinilcolina deve ser utilizada com precaução ou de forma alguma.Hipercaliemia: a succinilcolina aumenta a libertação de potássio a partir de reservas intracelulares. Isto pode ser particularmente perigoso em pacientes queimados e pacientes com lesões massivas nos tecidos em que o potássio foi rapidamente perdido a partir de dentro das células.