sindromul Cri-Du-Chat: profilul clinic și analiza microarray cromozomială la șase pacienți

rezumat

sindromul Cri-du-chat este o afecțiune cromozomială cauzată de ștergerea brațului scurt al cromozomului 5. Severitatea bolii, nivelurile de întârziere intelectuală și de dezvoltare și prognosticul pacientului au fost legate de mărimea și poziția deleției. În scopul stabilirii corelațiilor genotip-fenotip, am aplicat array-CGH pentru a evalua șase pacienți care purtau deleții detectate citogenetic ale brațului scurt al cromozomului 5 care au fost urmăriți la un serviciu comunitar de genetică. Profilurile citogenetice și clinice ale pacienților au fost reevaluate. O revizuire a bazei de date a fost efectuată pentru a prezice gene suplimentare și elemente de reglementare responsabile pentru trăsăturile fenotipice și comportamentale caracteristice ale acestei tulburări. Analiza Array-CGH a permis delimitarea ștergerilor terminale, care au variat ca mărime de la aproximativ 11,2 Mb la 28.6 Mb, cu puncte de întrerupere de la 5p15.2 la 5p13. Un dup suplimentar(8)(p23) (3, 5 Mb), considerat a fi o variație benignă a numărului de copii, a fost, de asemenea, observat la un pacient. Valoarea coeficientului de corelație calculată a indicat prezența unei relații slabe între întârzierea dezvoltării și dimensiunea ștergerii. Fondul Genetic, istoricul familial, factorii epigenetici, polimorfismele cantitative ale locusului trăsăturilor și factorii de mediu pot afecta, de asemenea, fenotipul pacientului și trebuie luați în considerare în corelațiile genotip-fenotip.

1. Introducere

sindromul Cri-du-chat (CDC) (OMIM123450) a fost identificat pentru prima dată în 1963 când a fost descrisă o serie de trei pacienți cu deleții ale brațului scurt al cromozomului 5 . Fenotipurile raportate au inclus plânsul ascuțit, monoton, asemănător pisicii în primii ani de viață, Oferind numele sindromului, pe lângă dismorfismele faciale tipice, tulburările intelectuale și întârzierea dezvoltării. Ștergerile 5p cauzatoare ale acestui sindrom au o incidență de 1 din 50.000 de nașteri vii și pot fi terminale (78%), interstițiale (9%) sau cauzate de translocații dezechilibrate (5%) . În aproximativ 80% din cazuri, aceste ștergeri sunt evenimente de novo .

o regiune critică situată între 5p15.2 și 5p15.3 care este responsabilă pentru fenotipul de ștergere 5p a fost definită de Niebuhr . Eliminarea 5p15.2 a fost raportată a fi responsabilă pentru dismorfismul observat și dizabilitatea intelectuală la acești pacienți și regiunea proximală a 5p15.3 a fost asociat cu strigătul “catlike” și întârzierea vorbirii . Studiile moleculare au confirmat importanța acestor regiuni pentru semnele patognomonice și au permis rafinarea genelor specifice care afectează individual diferite componente ale fenotipului clasic .

Wu și colab. genele candidate analizate pentru strigătul asemănător pisicii în regiunea critică cri-du-chat prin PCR cantitativ. Au fost analizate punctele distale de întrerupere a două deleții interstițiale la doi pacienți cu CDC distincte clinic; un pacient a prezentat strigătul asemănător pisicii, iar celălalt nu. Rezultatele au relevat o genă candidată, FLJ25076 / UBC-E2, cartografiere între punctele de întrerupere care acoperă 5p15.3-5p15.2. Acest segment are o lungime de 640 kb și codifică o enzimă de tip E2 conjugată cu ubiquitină exprimată în țesuturile toracice și ale scalpului.

alte gene care au fost mapate la regiunea critică CDC includ gena semaforinei F (SEMAF), care acoperă cel puțin 10% din regiunea cromozomială ștearsă și gena delta-catenină (CTNND2), care codifică proteine neuronale specifice potențial implicate în dezvoltarea creierului. Aceste gene sunt asociate cu dizabilități intelectuale. S-a constatat că CTNND2 reglează morfogeneza coloanei vertebrale și a sinapselor și funcționează în neuronii hipocampali în timpul dezvoltării și poate contribui la modificări funcționale ale circuitelor neuronale .

în prezenta investigație, am aplicat array-CGH pentru a analiza un grup mic, dar foarte eterogen de șase pacienți cu CDC diagnosticați folosind tehnici citogenetice convenționale. Acest studiu ridică noi întrebări cu privire la corelațiile fenotip-genotip ale acestui sindrom. Este prezentată o revizuire a funcțiilor genelor/locilor situate în regiunea 5p.

2. Materiale și metode

2.1. Selecția eșantionului

acesta a fost un studiu longitudinal colaborativ realizat pe 6 pacienți cu CDC. Majoritatea pacienților au fost urmăriți în ultimii 20 de ani la un serviciu genetic comunitar public în colaborare cu rețeaua braziliană de referință și informații pentru sindromul Microdeletion (RedeBRIM). Pacienții 2, 3, 4 și 5 au fost diagnosticați în primul an de viață, pacientul 1 a fost diagnosticat la vârsta de 5 ani, iar cel mai în vârstă pacient (pacientul 6) a fost diagnosticat la vârsta de 16 ani.

pacienții au fost reevaluați în mod regulat pe parcursul mai multor ani. Evaluările dezvoltării psihomotorii s-au bazat pe observații personale, performanțe școlare și informații despre părinți. Au fost înregistrate abilități și abilități zilnice, cum ar fi limbajul, interacțiunile sociale, concentrarea/atenția, impulsivitatea, controlul motor, percepția și învățarea și memoria. Conform acestor constatări și o adaptare a scalei dezvoltate de Zhang și colab. , gradul de dizabilitate intelectuală la fiecare pacient a fost determinat pe o scară numerică cuprinsă între 0 (neafectat) și 7 (profund afectat). Coeficientul de corelație al lui Pearson () între dimensiunea ștergerii și gradul de dizabilitate intelectuală (ID) a fost determinat pentru fiecare pacient.

2.2. Analiza citogenetică

cariotiparea a fost efectuată pe spread-uri de metafază preparate din probe de sânge periferic. Analiza cromozomilor a fost efectuată după bandarea GTG la o rezoluție de 550 de benzi. Au fost analizate cel puțin 150 de celule de la fiecare pacient.

2.3. Hibridizarea fluorescentă In Situ (FISH)

pentru toți pacienții, ștergerea a fost confirmată folosind o sondă comercială cu două culori pentru regiunea CDC (Cytocell, MAREA BRITANIE). Sonda CTNND2 pentru 5p15.2 (spectru roșu) conține o secvență omologă cu locusul D5S2883 și acoperă ~159 kb din acest locus. Sonda FLJ2507 pentru 5p15.3 (spectru verde) conține secvențe omoloage locilor d5s1637e și D5S2678 și acoperă ambele loci (~194 kb). Sonda NSD1 pentru 5q35 (Regiunea Sotos) a fost utilizată ca control (spectru verde). Au fost analizate cel puțin 30 de celule pe hibridizare.

2.4. Array-CGH

ștergerile au fost mapate de întregul genom array-CGH folosind un microarray pe bază de oligonucleotide de 60 mer cu o rezoluție teoretică de 40 kb ( K, Agilent Technologies Inc. Santa Clara, CA). Etichetarea și hibridizarea au fost efectuate în urma protocoalelor furnizate de Agilent, 2011. Tablourile au fost analizate folosind un scaner microarray (G2600D) și software de extragere a caracteristicilor (versiunea 9.5.1) (ambele de la Agilent Technologies). Analizele de imagine au fost efectuate folosind Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18 cu algoritmul statistic ADM-2 la un prag de sensibilitate de 6.0.

2.5. Consimțământul

participarea la studiu a fost voluntară, iar studiul a fost realizat în conformitate cu standardele etice ale Declarației de la Helsinki din 1964. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar Edgar Santos, Bahia (Protocolul 104/012). Consimțământul scris informat a fost obținut de la părinții pacienților.

3. Rezultate și discuții

dintre pacienți, trei (3, 5 și 6) au fost bărbați, cu vârste cuprinse între 6 și 38 de ani, iar trei (1, 2 și 4) au fost femei, cu vârste cuprinse între 7 și 20 de ani (Figura 1). Principalele constatări clinice pentru pacienți sunt prezentate în tabelul 1. Greutatea lor la naștere a fost cu 2 DS sub medie, cu excepția pacienților 2 (3700 g) și 5 (3410 g). Hipertonia a înlocuit hipotonia la pacienții cu vârsta peste 15 ani, excluzând pacientul 1. Pacientul 6, care avea 38 de ani la momentul acestui studiu, a început să aibă părul gri la vârsta de 20 de ani; în plus, scolioza a fost diagnosticată în timpul adolescenței sale. Pacientul 3, care avea 15 ani, avea părul gri și un grad moderat de scolioză.

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Figura 1

caracteristicile faciale ale celor șase pacienți cu deleție 5P. ((A)–(c)) pacient 1, la vârsta de 20 de ani ; Pacientul 2, la vârsta de 7 ani; și pacientul 3, la vârsta de 15 ani . (d)–(f)) pacientul 4, la vârsta de 15 ani ; pacientul 5, la vârsta de 6 ani ; și pacientul 8, la vârsta de 38 de ani . în ani la momentul imaginii.

au fost evaluate aspectele Cognitive, limbajul, mobilitatea, dexteritatea și gradul de autonomie în activitățile zilnice (Tabelul 2). În ceea ce privește utilizarea limbajului expresiv, pacienții 1, 4 și 5 puteau formula propoziții, dar pacientul 5 avea un vocabular limitat pentru vârsta sa. Ceilalți pacienți au emis doar sunete. Trei dintre pacienți (1, 4 și 5) au mers cu echilibru și dexteritate și au arătat unele abilități motorii fine. Pacientul 3 a prezentat o plimbare caracteristică stângace ca urmare a hipertoniei, iar pacientul 2 (7 ani) a mers cu sprijin și fără echilibru și a avut dificultăți în picioare, preferând să se tragă. Pacientul 6 a avut hipertonie severă și a mers rar. Numai pacienții 1 și 4, a căror afectare intelectuală a fost moderată, au prezentat controlul sfincterului. În ceea ce privește autonomia, pacienții 1, 2, 4 și 5 au putut să se hrănească singuri.

toți pacienții au avut o personalitate prietenoasă, dar au avut dificultăți în acceptarea limitelor și au fost raportate izbucniri de nervozitate atunci când s-au enervat în cel puțin unele perioade din viața lor. Pacienții 1, 4 și 5 au arătat o capacitate excelentă de a interacționa cu colegii lor, cu o bună înțelegere și capacitatea de a se exprima, inclusiv de a se exprima prin vorbire. De asemenea, au putut efectua activități zilnice, cum ar fi îmbrăcarea, pieptănarea părului și mâncarea. Nu puteau citi sau scrie, deși pacienta 1 învățase cum să-și scrie numele. Pacienții 2, 3 și 6 au prezentat cele mai semnificative probleme de comportament, inclusiv hiperactivitate, mișcări repetitive, iritabilitate, atașament la obiecte, auto-mutilare (punerea unei mâini în gât sau mușcarea sau zgârierea) și dificultăți în interacțiunea cu colegii. Nivelurile lor de dizabilitate intelectuală (ID), reflectând fenotipurile lor comportamentale, au variat între 3,5 și 7,0 (Tabelul 2).

toți pacienții au avut o deleție 5P detectabilă citogenetic. Analiza FISH a arătat că subiecții nu aveau translocație sau mozaicism. Profilurile array-CGH au evidențiat deleții suprapuse de 5p15.33-p13 la cei 6 pacienți (Figura 2). În plus, la pacientul 4 a fost detectat un 3,5 Mb dup8p23.3-p23.2.

Figura 2

gene pe 5p15.33-13 cu efecte de haploinsuficiență (bazate pe moștenirea Mendeliană Online la om). Barele orizontale verzi arată extensiile ștergerilor.

o revizuire a genelor și a altor loci mapate în regiunea ștearsă a fost efectuată folosind bazele de date ale genomului uman, cum ar fi moștenirea Mendeliană online la om (OMIM XV) și Enciclopedia elementelor ADN (ENCODE XV). O varietate de elemente ADN, inclusiv gene/loci, elemente care acționează la nivelurile de proteine și ARN și elemente de reglare, au fost prezente în regiunile suprapuse 5P-șterse la cei șase pacienți. Extensiile ștergerilor au variat de la ~11.260 Mb la pacientul 1 până la 28.680 Mb la pacientul 6 (Figura 2, Tabelul 3). Pierderea celui mai mic număr de gene (73 gene/loci) a fost observată la pacientul 1. La ceilalți pacienți, s-au pierdut 86 (pacientul 2), 89 (pacientul 3), 90 (pacientul 4) și 98 (pacienții 5 și 6) gene.

pacienții cu CDC sunt diagnosticați în mod tradițional pe baza manifestărilor clinice și a analizelor convenționale de cromozomi și/sau pești. Analiza citogenetică prin bandă GTG în combinație cu o evaluare clinică detaliată a fost suficientă pentru a diagnostica pacienții prezentați aici. Cu toate acestea, multe studii au demonstrat importanța delimitării punctelor de întrerupere și a extinderii regiunii șterse pentru caracterizarea clinică și determinarea prognosticului și a corelațiilor genotip-fenotip . Tehnici moleculare rafinate, cum ar fi array-CGH, sunt necesare pentru o analiză mai precisă a punctelor de întrerupere, confirmarea regiunilor critice și evaluarea noilor modificări .

CDC-urile sunt cauzate de rearanjări cromozomiale care duc la ștergerea întregului braț scurt al cromozomului 5 sau la o ștergere care cuprinde segmentul 5p15.3 (5-40 Mb) . Deși este o tulburare genomică bine definită, persoanele cu acest sindrom prezintă variabilitate fenotipică și citogenetică. Eterogenitatea genotipică observată la pacienții din acest studiu a fost investigată cu succes prin utilizarea tehnicii array-CGH, care a permis identificarea unor puncte de întrerupere distincte. Mai mult, dimensiunea deleției este asociată cu prezentarea clinică, cu deleții mai mici care duc la fenotipuri mai blânde, așa cum s-a observat la pacientul 1, care a prezentat dismorfism facial ușor și dizabilitate intelectuală ușoară. În special, persoanele cu o ștergere de 5p15 .1 sau care prezintă mozaicism sunt mai puțin afectate.

Haploinsuficiența genelor candidate contigue în regiunea critică este cea mai probabilă cauză a spectrului clasic CDC . Gu și colab. a studiat un sindrom familial de deleție 5P rezultat dintr-o rearanjare cromozomială rară, maternă, complexă și a identificat trei deleții interstițiale în intervalul 5p15.33-p13.3 la o fiică neafectată. Cea mai relevantă din punct de vedere clinic dintre aceste deleții interstițiale a fost o deleție de 5p15.31-p15.33 care a cuprins aproximativ 2.89 Mb și adăpostit 11 gene cunoscute, inclusiv LOC340094, ADAMTS16, KIAA0947, FLJ33360, MED10, UBE2QL1, LOC255167, NSUN2, SRD5A1, PAPD7 și MIR4278. Doar câteva dintre aceste gene au fost pe deplin caracterizate în ceea ce privește funcțiile și asociațiile lor de boli. Astfel de microdeleții pot reprezenta variante de număr de copii benigne nepatogene sau pot duce la manifestări clinice minore neobservabile.

mai multe gene din regiunea 5p, cum ar fi SEMA5A, CTNND2 și TERT, prezintă un interes deosebit, deoarece produsele lor joacă roluri majore în timpul dezvoltării embrionare și neuronale . Aceste trei gene lipseau la pacienții noștri, iar absența lor poate să nu explice afectarea cognitivă mai ușoară observată la pacientul 1. Aceste gene reprezintă probabil doar o parte din fenotipul de ștergere 5p, iar pierderea concomitentă a altor gene din această regiune joacă cu siguranță un rol important în caracteristicile clinice ale pacienților. Prezența ambelor copii ale CTNND2 la pacientul cu ștergerea cri-du-chat mai mică poate explica afectarea cognitivă mai ușoară în comparație cu ceilalți pacienți . De asemenea, au fost raportate mici deleții exonice ale CTNND2 la persoanele cu IQ normal scăzut și probleme de învățare, cu sau fără caracteristici autiste sau întârzieri de dezvoltare .

utilizarea array-CGH ne-a permis, de asemenea, să detectăm o duplicare de 3,5 Mb a cromozomului 8 la pacientul 4, pe lângă ștergerea terminalului 5p. Mai multe studii au sugerat că duplicările 8p23.3 pot fi considerate variante euchromatice fără efecte fenotipice . O duplicare a acestei regiuni a fost detectată anterior folosind pește la un om oligoasthenozoospermic și la mama și fratele său normal și la alți șapte indivizi; au fost prezentate dovezi că duplicarea este o variantă normală și implică același segment de 2, 5 Mb ca cel duplicat la pacient în studiul actual . O limitare a studiului de față a fost incapacitatea noastră de a distinge între de novo și dezechilibrele genomice moștenite din cauza indisponibilității celulelor în suspensie sau a ADN-ului de la părinți. Astfel, nu am putut exclude posibila prezență a unei translocații dezechilibrate care implică cromozomul 8p23.3.

în studiul de față, am descris o serie de șase pacienți cu CDC în diferite stadii de dezvoltare. Acest studiu longitudinal al acestor pacienți a indicat că unele caracteristici ale ștergerii 5p se schimbă odată cu vârsta. Fețele rotunde devin lungi și înguste odată cu înaintarea în vârstă. Plânsul tipic de pisică prezent la naștere la toți pacienții a fost asociat cu întârzierea ulterioară a limbajului și dificultăți în dobândirea limbajului. Cu excepția pacientului 1, care vorbește inteligibil, a fost observată o dizabilitate severă de învățare la toți ceilalți pacienți. Acest fenotip mai blând s-ar fi putut datora ștergerii mai mici a regiunii critice 5p la acest pacient. Pacienții 2, 3 și 5 au fost inițial hipotonici și ulterior au devenit hipertonici, cu dificultăți de mers. Toți pacienții au prezentat eșec de a prospera și statură scurtă. Scolioza și defectele musculo-scheletice au fost brevetate la pacientul 6, care este cel mai vechi din serie și a prezentat semne de îmbătrânire prematură, păr încărunțit și obiceiuri sociale dobândite precar. Acesta a fost cel mai grav afectat pacient și a primit puțină intervenție timpurie și a avut o viață socială limitată.

pacienții cu deleții mai mari cu puncte de întrerupere în regiunile proximale ale 5p14 și 5p13 tind să aibă tulburări cognitive mai semnificative. Cei care au deleții mai mici cu puncte de întrerupere în 5p15.3 prezintă probleme mai puțin semnificative, așa cum se arată la pacientul 1, care a prezentat dismorfisme faciale mai ușoare și un grad scăzut de dizabilitate intelectuală. În special, persoanele cu o ștergere 5p15 .1 sau care prezintă mozaicism sunt mai puțin afectate. Zhang și colab. au efectuat un studiu pe trei familii multigeneraționale care transportă deleții terminale 5p de diferite dimensiuni (variind de la 4,79 la 13,52 Mb) transmise într – o manieră autosomală dominantă și au observat că această deleție familială este o prezentare rară care prezintă variabilitate fenotipică intra-și interfamilială.

gena care codifică telomeraza revers transcriptaza (hTERT) este localizată în 5p15.33, iar ștergerea acesteia poate contribui la modificările fenotipice observate la copiii cu CDC . Adulții cu acest sindrom prezintă o față lungă și îngustă, un strabism divergent, o buză inferioară completă, malocluzie dentară, arcuri supraorbitale proeminente și păr încărunțit prematur . Hipotonia este înlocuită cu hipertonia cu vârsta înaintată, care poate fi legată de dezvoltarea scoliozelor . Alte caracteristici devin mai evidente odată cu vârsta, cum ar fi microcefalia. Pozițiile și aspectul urechilor se pot schimba și odată cu vârsta .

studiile anterioare au arătat că pacienții cu deleție 5p13.3 prezintă tulburări musculo-scheletice mai severe . Pacientul 1 (20 de ani) nu a prezentat hipertonie, iar acest fenotip mai blând a fost asociat cu dimensiunea redusă a ștergerii sale. Deși toți pacienții noștri au prezentat dizabilități intelectuale, au prezentat o mare variabilitate în dezvoltarea psihomotorie și cognitivă. Potrivit lui Cerruti Mainardi și colab. , toți copiii cu monozomie 5p pot învăța să meargă, iar unii se pot hrăni începând cu vârsta de 4 ani. Abilitățile motorii brute sunt prezente la aproximativ 92% dintre acești copii, iar abilitățile motorii fine, cum ar fi utilizarea unui creion, sunt prezente la aproximativ 65%.

înțelegerea limbajului s-a îmbunătățit considerabil la toți pacienții pe parcursul observațiilor. Aceste constatări indică faptul că învățarea ar trebui încurajată zilnic pentru acești pacienți, inclusiv utilizarea limbajului semnelor ca mijloc de comunicare. Cornish și Pigram (1996) au verificat că 25% dintre pacienții CDC sunt capabili să folosească vorbirea pentru a comunica și că 55% folosesc metode nonverbale. Marignier și colab. au raportat o fată cu CDC (ștergere de 12,85 Mb) cu apraxie de vorbire în timpul copilăriei și fără deficit intelectual. Acești autori au ajuns la concluzia că semnele dizabilității intelectuale ar putea fi suprainterpretate din cauza asocierii lor cu limbajul și afectarea gestuală.

comportamentele stereotipice au fost raportate la pacienții cu deleție 5p, care au prezentat grade diferite ale acestor comportamente de-a lungul studiilor. Aceste comportamente includ mișcări repetitive, hiperactivitate, auto-mutilare, agresivitate, încăpățânare, iritabilitate, bucurie bruscă excesivă, atașament și mișcări repetitive care implică obiecte .

în studiul de față, unele comportamente dezadaptative au condus la o asociere cu tulburarea spectrului autist, așa cum s-a observat la pacientul 3. De fapt, acest pacient este tratat la Asociația Părinților și prietenilor copiilor excepționali (APAE) și a arătat progrese în ceea ce privește atenția și stabilirea legăturilor afective. O analiză recentă la nivel de genom a identificat o variantă genetică în 5p14 .1 (rs4307059) care este asociată cu riscul de tulburare a spectrului autist și cu fenotipurile spectrului de comunicare socială în populația generală. Mai mult, un alt studiu de Asociere la nivel de genom a relevat regiuni polimorfe suplimentare în 5p asociate cu dezvoltarea cognitivă, deficitul de atenție, tulburarea de hiperactivitate și comportamentul asemănător autismului .

hiperactivitatea apare mai frecvent la pacienții mai tineri (aproximativ 67% dintre cei cu vârsta cuprinsă între 10 și 15 ani) și poate scădea odată cu maturitatea și intervenția terapeutică . În mod similar, alte probleme de comportament pot fi reduse la minimum printr-un tratament precoce și adecvat.

Zhang și colab. au evaluat caracteristicile clinice ale unei cohorte mari de pacienți cu CDC cu dimensiuni variabile de ștergere și tipuri de aberații cromozomiale. Acești autori au sugerat că prezența ștergerilor în trei regiuni 5p (RMN la MRIII) au efecte diferite asupra apariției dizabilității intelectuale. Am comparat rezultatele pentru cinci pacienți din această investigație (pacienți de la 1 la 5) cu date similare pentru pacienții raportați anterior . Pacientul 6 a fost exclus din această analiză din cauza lipsei unor puncte de întrerupere similare cu cele ale pacienților raportate în studiul realizat de Zhang și colab. . Pe baza rezultatelor pentru pacienții 4 și 5, care se încadrează în afara spectrului fenotipic descris de Zhang și colab. , este clar că alte variabile pot afecta fenotipurile acestor pacienți (Tabelul 4).

deși deleția 5P este un sindrom bine descris clinic și genetic, variabilitatea fenotipică observată în rândul pacienților sugerează că factori modificatori suplimentari, inclusiv factori genetici și de mediu, pot afecta manifestările clinice ale pacienților . Mai mult, deși prezentările clinice asociate cu anomaliile cauzale detectate la pacienții din studiul nostru au fost evaluate cu atenție, este posibil ca examinările fizice detaliate ulterioare să fi putut duce la identificarea unor modificări fenotipice subtile care nu au fost evidente în stadiul actual de dezvoltare al pacienților.

motivele acestor descoperiri paradoxale rămân neclare, dar noile abordări care implică studii de Asociere la nivel de genom și predicții bazate pe bioinformatică ale genelor și elementelor de reglementare și chiar evenimente epigenetice pot permite o mai bună elucidare a corelațiilor genotip-fenotip în CDC.

4. Concluzii

obstacolele asociate cu determinarea corelațiilor genotip-fenotip în evaluarea trăsăturilor complexe, cum ar fi dismorfismele și dezvoltarea cognitivă și psihomotorie, indică faptul că fondul genetic/epigenetic și factorii de mediu trebuie luați în considerare pentru toate variabilele. Haploinsuficiența genelor CDC poate duce la modificări de dezvoltare în țesuturile specifice, iar investigarea profilurilor de Expresie ale genelor candidate în țesuturile fetale poate fi utilă. Cercetările ulterioare privind profilurile de Expresie ale acestor gene pot dezvălui cele care sunt implicate în dezvoltarea fenotipului cri-du-chat și îmbunătățesc corelațiile genotip-fenotip.

puncte suplimentare

resursele de Internet sunt următoarele: enciclopedia elementelor ADN, http://genome.ucsc.edu/ENCODE/ (20 decembrie 2015) și moștenirea Mendeliană online în om (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (20 decembrie 2015).

interese concurente

autorii declară că nu au interese concurente.

mulțumiri

autorii ar dori să mulțumească lui Suely Damasceno pentru colectarea sângelui, Marise Barbosa pentru contactarea pacienților și familiilor pentru colaborarea lor amabilă în toate etapele acestui studiu. Această activitate a fost sprijinită de rețeaua braziliană de referință și informații în sindroamele de Microdeletie (RedeBRIM) (CNPq, Brazilia, Grant 402012/2010-0 și Grant 476783/2013-5) și funda de amparo de Amparo pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (fapergs, Brazilia, Grant 13/2028-6). Mariluce Riegel este finanțat parțial prin grantul CNPq nr. 305454/2014-5.