Nyfödd screening av medfödd adrenal hyperplasi / Endocrinolog Aci, Diabetes y Nutrici Ubicn (engelska ed.)

medfödd adrenal hyperplasi (CAH) är en autosomal recessiv ärftlig störning på grund av steroidproduktionsenzymbrist. Nittiofem procent av alla sådana hyperplasier är hänförliga till 21-Xiaomi-hydroxylas (21ohd, OMIM #201910) brist. Minskningen i kortisolsyntes orsakar en ökning av ACTH, med ackumulering av 17-hydroxiprogesteron (17ohp), en metabolit som föregår punkten för enzymatisk block. Om enzymbristen påverkar aldosteronproduktionsvägen sker en förändring av vattenelektrolytbalansen. Det enzymatiska blocket ger upphov till en ökning av binjurens androgensyntes, vilket är en metabolisk väg som inte påverkas av en sådan brist.1

kliniskt klassificeras sjukdomen i två former: klassisk och icke-klassisk. De klassiska formerna är i sin tur indelade i två presentationer: med elektrolytförlust (EL) och den enkla viriliserande formen (SV).

en överdriven androgenökning i den tidiga fosterperioden ger upphov till virilisering av de yttre könsorganen hos kvinnor. Graden av virilisering är variabel i sådana fall (Prader-klassificering). Makrogenitosomi kan utvecklas hos manliga foster, men inte i alla fall.

elektrolytförlust förekommer hos 75% av patienterna med klassiska former av sjukdomen. De drabbade nyfödda barnen lider av progressiv anorexi, brist på viktökning, försvagning, polyuri och kräkningar. Hypotonisk dehydrering, kardiogen chock och död resulterar om tillståndet inte erkänns tillräckligt och behandling ges omedelbart. Elektrolytkrisen manifesterar sig mellan DAG 5 och 10 i livet. Behandling i form av hydrokortison bör påbörjas omedelbart för att ersätta den fysiologiska utsöndringen av glukokortikoider och mineralokortikoider och undvika elektrolytförlust.

förekomsten av sjukdomen (klassiska former) varierar mellan 1/10 000 och 1/20 000,beroende på vilken befolkning som beaktas.2

tidig upptäckt av de klassiska presentationerna av CAH övervägs i de nyfödda Screeningprogrammen (NSP) i många länder och baseras på de klassiska NSP-inklusionskriterierna. Dessa kriterier, fastställda av Wilson och Junger,3 förblir giltiga idag och kan sammanfattas i termer av fyra huvudpunkter:

• 1

  sjukdomen orsakar allvarlig sjuklighet (med möjlig död) och är kliniskt inte lätt igenkännlig under nyföddperioden.

• 2

  effektiv, omedelbar och lätt administrerad behandling är tillgänglig. Adekvat medicinsk intervention minskar sjukligheten och eventuella associerade funktionshinder.

• 3

  frekvensen av sjukdomen är relativt hög (>1/10,000-1/15,000).

• 4

  en screeningparameter och ett känsligt och specifikt analytiskt förfarande som är enkelt, pålitligt, snabbt och billigt krävs.

nyfödda screeningprogram betraktas som ett väsentligt inslag i folkhälsan och försöker möjliggöra presymptomatisk identifiering av vissa endokrina metaboliska störningar baserat på användning av test som kan tillämpas på hela befolkningen som utsätts för screening. Tidig upptäckt, adekvat medicinsk intervention och omedelbar behandling undviker neurologiska skador, minskar sjuklighet och dödlighet och minskar möjliga associerade funktionshinder.

nyfödda screeningprogram bör tydligt identifieras i folkhälsopolitiken i de olika spanska autonoma samhällena. Folkhälsomyndigheterna har en avgörande roll i främjandet av dessa program, när det gäller beslut och planering, och måste ta hänsyn till ett antal väsentliga aspekter: 1) tillhandahållande av information riktad till föräldrar om målen, de sjukdomar som ingår i programmet, de utförda testerna och fördelarna med screening för det nyfödda barnet; 2) tillgången till ett nyfött Screeninglaboratorium; 3) tillgängligheten av ett Differentialdiagnoslaboratorium; och 4) integrationen av kliniska övervakningsenheter för att slutföra och validera fördelarna med programmet. Dessutom bör de nationella kontaktpunkterna finansieras globalt av motsvarande autonoma regioner.

målen för tidig upptäckt av CAH är:

• 1

  att identifiera de allvarliga klassiska formerna av sjukdomen, undvika utveckling av svår uttorkning, chock och död, särskilt hos manliga spädbarn med elektrolytförlust (EL).

• 2

  för att undvika felaktig könsbeteckning hos nyfödda flickor med mycket viriliserade könsorgan och de resulterande följderna.

• 3

  att upptäcka enkla viriliserande former (SV) För att undvika hyperandrogeni.

fördelarna med screening för CAH visar att:

• 1

  patientens överlevnad förbättras. I länder där nyfödda screening för CAH inte är tillgänglig är den rapporterade förekomsten av sjukdomen högre hos flickor än hos pojkar.4

• 2

  hyponatremi, som på lång sikt orsakar psykiska funktionshinder och inlärningsproblem, undviks.

• 3

  felaktig könsbestämning kan åtgärdas snabbare.

detektion baseras på mätningen av 17OHP i kapillärblodprover erhållna från patientens häl och impregnerade i blottpapper vid 48 timmars liv. Testet är baserat på tidsupplöst fluorescensimmunanalys (AutoDelfia, PerkinElmer Life Sciences). Varje laboratorium måste etablera sina egna avstängningspunkter enligt den berörda målpopulationen, stratifierad enligt graviditetsveckor och kön. Statistiskt signifikanta könsskillnader i 17ohp-nivåer observeras hos spädbarn födda till termin.

den brådskande hanteringen av patienter med elektrolytförlust (EL) kräver en klinisk övervakningsenhet inklusive barnläkare med expertis inom denna sjukdom, samt en intensivvårdsavdelning där spädbarnen kan tas in, om det behövs.

i Spanien har effekt/effektivitet2-och kostnads – /effektivitetsstudier5 genererat bevis för införandet av screening för CAH, även om det också finns vissa tvivel.

bevisen för screening är följande:

• 1

  Binjurskriser undviks i El-former av sjukdomen.

• 2

  felaktig könsbeteckning undviks.

• 3

  hyponatremi är mindre uttalad i fall som upptäcks genom screening.

• 4

  sjukhusintagningstiden förkortas.

• 5

  Screening för CAH är kostnadseffektivt med tanke på en vilja att betala 30,000 xnumx xnumx xnumx xnumx kg/QALY (kvalitetsjusterade levnadsår).

• 6

  om man antar en klinisk känslighet på 85% för el-formerna av sjukdomen i avsaknad av screening, är det möjligt att rekommendera införandet av CAH i de spanska NSP: erna.

tvivel om screening:

• 1

  latensperioden för sjukdomen kräver en kort responstid. De NSP: er som inkluderar denna sjukdom måste uppfylla kvalitetsstandarderna och optimera svarstiden, vilket säkerställer att falldetektering sker under den första veckan i livet (7-8 dagar) för att programmet ska vara effektivt.

• 2

  brytpunkter och procentuella falskt positiva resultat. Överensstämmelse med kvalitetskriterierna inkluderar tillgången på proprietära avstängningspunkter fastställda enligt graviditetsveckor och kön. Detta gör det möjligt att minska antalet falskt positiva fall och öka testets positiva prediktiva värde.

dödligheten på grund av binjurskriser hos icke-screenade patienter varierar mellan 4 och 11, 9%.6 de flesta fall som upptäcks genom screening är redan hemma när diagnosen fastställs, drabbade män är patienterna med högsta risk.

tidig upptäckt av CAH rekommenderas internationellt med en nivå av bevis på 1/++.7

medfödd adrenal hyperplasi är en av kandidatsjukdomarna för inkludering i7,8 NSP. I Spanien har decentraliseringen av folkhälsan, med motsvarande kompetenser som de autonoma gemenskapernas ansvar, möjliggjort införlivandet under åren av nya program för tidig upptäckt som skiljer sig åt när det gäller utbudet av sjukdomar som utsätts för screening. Gemenskapen i Madrid införlivade tidig upptäckt av CAH till sin NSP 1990. Från början till December 2016 hade totalt 1 661 554 nyfödda barn analyserats, med detektering av 79 fall av klassisk CAH (EL+SV), förekomsten av sjukdomen var 1/21 032.

för närvarande (2017) har screening för CAH införts i 6 autonoma samhällen, som täcker 29, 8% av alla nyfödda spädbarn. Webbplatsen för den spanska nyfödda Screeningföreningen (Asociaci Occlubn Espa Occlubola de Cribado Neonatal) 9 rapporterar aktiviteten hos de nyfödda Screeningcentren. Mellan introduktionen av CAH-screening och December 2016 (data i väntan på införlivande på webbplatsen) hade totalt 3 086 015 nyfödda barn analyserats, med en uppskattad förekomst av de klassiska formerna av sjukdomen (EL+SV) på 1/21 732. Det kan finnas en viss underskattning i dessa data, eftersom positiva fall som inte uppvisar neonatala kliniska manifestationer (SV-former hos män, se nedan) ingår inte.

bidrag från CYP21A2-genotypning till nyfödd screening av medfödd adrenal hyperplasi

genetisk analys är ett diagnostiskt bekräftelseverktyg för monogena sjukdomar som kännetecknas av en stark genotyp/fenotypkorrelation. En sådan analys kan dessutom utesluta sjukdomen om ett högt diagnostiskt utbyte kan garanteras, utan data av osäker Tolkning (se bilaga 1 till tilläggsmaterialet). När CAH införlivades i screening var dess molekylära grund inte helt förstådd; förändringar av CYP21A2-genen (NM_000500) började beskrivas 1990,10 och avslöjade att en serie förändringar möjliggjorde karaktäriseringen av de bristfälliga allelerna med god genotyp/klinisk korrelation i vår befolkning också.11 jämfört med bestämningen av 17OHP, som i perinatalperioden störs av binjurens omogenhet, stresssituationer etc., genotypning erkänns som en hjälp i hanteringen av patienter med CAH, även i samband med nyfödd screening.12,13

även om 17ohp är markören som används, kan andra defekter också detekteras, inklusive de där de implicerade enzymerna ligger utanför metabolitens nivå. Vi har hittat minst 8 fall i litteraturen, den senaste som publicerades 2016.14 denna kapacitet är en fördel, eftersom det underlättar upptäckten av andra sällsynta former av CAH, även om det också är bevis på förekomsten av analytisk störning. Falskt positiva resultat i direkta immunanalyser är ett erkänt faktum i perinatala prover.15,16

i en recessiv sjukdom anses genotypning utesluta störningen i >95% av fallen förutsatt att den omfattar inte mindre än 80% av kausalförändringarna i den analyserade populationen (två alleler som ska karakteriseras, 0,2 kg 0,2=0,04; CFTR

genotypning ingår i screeningen för cystisk fibros, cyp21a2 erbjuder fördelen att ett begränsat batteri av frekventa förändringar (punktförändringar och borttagningar) garanterar större täckning (>90%), med en mindre frekvens av bärare. Olägenheterna med CYP21A2 är komplexiteten hos det locus som ska analyseras, dålig anpassningsförmåga till högpresterande tekniker och behovet av erfarenhet av detta konkreta locus.15,17-22 CYP21A2-lokusen inkluderar en pseudogen som kännetecknas av förekomsten av de flesta kausala mutationer, och det finns komplexa omarrangemang i de normala och muterade allelerna.

en analys riktad mot de kliniskt validerade frekventa cyp21a2-förändringarna erbjuder fördelen att undvika osäkerhet (polymorfismer och sällsynta varianter av osäker tolkning), vilket underlättar uteslutningen av sjukdomen. Vi måste säkerställa den nödvändiga täckningen, särskilt i förhållande till svåra mutationer,18,19,21 med korrekt karakterisering av allelerna11,17-20 (se bilaga 2 till tilläggsmaterialet).

användbarheten av att analysera CYP21A2 demonstrerades23 genom övervakning av 76 positiva fall i det nyfödda screeningprogrammet för CAH i Madrid-gemenskapen; 43 patienter där sjukdomen slutligen kasserades och som klassificerades som övergående 17ohp-höjningar, hade gett negativa resultat i CYP21A2-genotypning. Normalisering av 17ohp-bestämningarna uppnåddes inte förrän efter 6 månader i 50% av fallen och efter ett år i resten. Av de 33 fall där CYP21A2 visade sig vara positiva var 24 patienter med klassiska former av sjukdomen, medan 9 också var CAH-fall, men av en “kryptisk” natur under den nyfödda perioden (viriliserande fall hos män och icke-klassiska former hos båda könen); genotypning hade korrekt klassificerat dessa patienter. I den globala serien av positiva fall vid screening som vi hittills har kunnat analysera (176 fall i Madrid och 41 Från andra autonoma samhällen) motsvarade 47 klassiska sjukdomsgenotyper (16 SV) medan 170 visade sig vara negativa för de klassiska formerna: 25 icke-klassiska presentationer och 145 negativa fall (6 bärare av milda förändringar, 3 bärare av svåra mutationer,22 och 6 fall som presenterar en falsk allvarlig allel med genduplikation inklusive p.Gln319X20).

CYP21A2-genotypen erbjuder mycket information om CAH och kan användas i de positiva fallen av nyfödd screening (med eller utan kliniska manifestationer) för att kassera, bekräfta och klassificera sjukdomen. Expertanalys och tolkning krävs dock med tanke på locus speciella egenskaper.