Cri-Du-Chat-Syndrom: Klinisches Profil und chromosomale Microarray-Analyse bei sechs Patienten

Zusammenfassung

Das Cri-du-Chat-Syndrom ist eine Chromosomenstörung, die durch eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 5 verursacht wird. Der Schweregrad der Erkrankung, das Ausmaß der intellektuellen und Entwicklungsverzögerung sowie die Patientenprognose wurden mit der Größe und Position der Deletion in Verbindung gebracht. Mit dem Ziel, Genotyp-Phänotyp-Korrelationen herzustellen, Wir haben Array-CGH angewendet, um sechs Patienten mit zytogenetisch nachgewiesenen Deletionen des kurzen Arms von Chromosom zu bewerten 5 die bei einem Genetik-Zivildienst verfolgt wurden. Die zytogenetischen und klinischen Profile der Patienten wurden neu bewertet. Eine Datenbanküberprüfung wurde durchgeführt, um zusätzliche Gene und regulatorische Elemente vorherzusagen, die für die charakteristischen phänotypischen und Verhaltensmerkmale dieser Störung verantwortlich sind. Die Array-CGH-Analyse ermöglichte die Abgrenzung der Terminal-Deletionen, deren Größe zwischen etwa 11,2 MB und 28 MB lag.6 Mb, mit Haltepunkten von 5p15.2 bis 5p13. Ein zusätzlicher dup(8)(p23) (3,5 Mb), der als gutartige Variation der Kopienzahl angesehen wird, wurde ebenfalls bei einem Patienten beobachtet. Der berechnete Korrelationskoeffizientenwert zeigte das Vorhandensein einer schwachen Beziehung zwischen Entwicklungsverzögerung und Deletionsgröße an. Genetischer Hintergrund, Familienanamnese, epigenetische Faktoren, quantitative Merkmalslocus-Polymorphismen und Umweltfaktoren können ebenfalls den Phänotyp des Patienten beeinflussen und müssen bei Genotyp-Phänotyp-Korrelationen berücksichtigt werden.

1. Einleitung

Das Cri-du-Chat-Syndrom (CDCS) (OMIM123450) wurde erstmals 1963 identifiziert, als eine Reihe von drei Patienten mit Deletionen des kurzen Arms von Chromosom 5 beschrieben wurde . Zu den berichteten Phänotypen gehörten hohes, monotones, katzenartiges Weinen in den ersten Lebensjahren, das den Namen des Syndroms angibt, zusätzlich zu typischen Gesichtsdysmorphismen, intellektueller Beeinträchtigung und Entwicklungsverzögerung. Die für dieses Syndrom ursächlichen 5p-Deletionen treten bei 1 von 50.000 Lebendgeburten auf und können terminal (78%), interstitiell (9%) oder durch unausgeglichene Translokationen (5%) verursacht sein . In etwa 80 Prozent der Fälle handelt es sich bei diesen Deletionen um De-Novo-Ereignisse .

Eine kritische Region zwischen 5p15.2 und 5p15.3, die für den 5p-Deletionsphänotyp verantwortlich ist, wurde von Niebuhr definiert. Es wurde berichtet, dass die Deletion von 5p15.2 für den beobachteten Dysmorphismus verantwortlich ist und geistige Behinderung bei diesen Patienten und der proximalen Region von 5p15.3 wurde mit der “katzenartigen” Schrei- und Sprachverzögerung in Verbindung gebracht . Molekulare Studien haben die Bedeutung dieser Regionen für die pathognomonischen Zeichen bestätigt und die Verfeinerung der spezifischen Gene ermöglicht, die verschiedene Komponenten des klassischen Phänotyps individuell beeinflussen .

Wu et al. analysierte Kandidatengene für den katzenartigen Schrei in der kritischen Region cri-du-chat mittels quantitativer PCR. Die distalen Haltepunkte zweier interstitieller Deletionen bei zwei klinisch unterschiedlichen CDCS-Patienten wurden analysiert; Ein Patient zeigte den katzenartigen Schrei, der andere nicht. Die Ergebnisse zeigten ein Kandidatengen, FLJ25076 / UBC-E2, das zwischen den Haltepunkten von 5p15.3-5p15.2 abgebildet wurde. Dieses Segment ist 640 kb lang und kodiert für ein Ubiquitin-konjugiertes Enzym vom E2-Typ, das in Brust- und Kopfhautgeweben exprimiert wird.

Andere Gene, die auf die kritische CDCS-Region abgebildet wurden, umfassen das Semaphorin F (SEMAF) -Gen , das mindestens 10% der gelöschten Chromosomenregion umfasst, und das Delta-Catenin (CTNND2) -Gen , das spezifische neuronale Proteine kodiert, die möglicherweise an der Gehirnentwicklung beteiligt sind. Diese Gene sind mit geistiger Behinderung verbunden. Es wurde festgestellt, dass CTNND2 die Morphogenese von Wirbelsäule und Synapse reguliert und während der Entwicklung in Hippocampusneuronen funktioniert, und es kann zu funktionellen Veränderungen in neuronalen Schaltkreisen beitragen .

In der vorliegenden Untersuchung haben wir Array-CGH angewendet, um eine kleine, aber sehr heterogene Gruppe von sechs CDCS-Patienten zu analysieren, die mit konventionellen zytogenetischen Techniken diagnostiziert wurden. Diese Studie wirft neue Fragen zu den Phänotyp-Genotyp-Korrelationen dieses Syndroms auf. Eine Überprüfung der Funktionen der Gene / Loci in der 5p-Region wird vorgestellt.

2. Materialien und Methoden

2.1. Stichprobenauswahl

Dies war eine kollaborative Längsschnittstudie, die an 6 CDCS-Patienten durchgeführt wurde. Die meisten Patienten wurden in den letzten 20 Jahren in einem öffentlichen genetischen Dienst in Zusammenarbeit mit dem brasilianischen Referenz- und Informationsnetzwerk für das Mikrodeletionssyndrom (RedeBRIM) nachbeobachtet. Die Patienten 2, 3, 4 und 5 wurden im ersten Lebensjahr diagnostiziert, Patient 1 im Alter von 5 Jahren und der älteste Patient (Patient 6) im Alter von 16 Jahren.

Die Patienten wurden regelmäßig über mehrere Jahre neu bewertet. Die psychomotorischen Entwicklungsbewertungen basierten auf persönlichen Beobachtungen, Schulleistungen und Elterninformationen. Tägliche Fähigkeiten und Fertigkeiten wie Sprache, soziale Interaktionen, Konzentration / Aufmerksamkeit, Impulsivität, motorische Kontrolle, Wahrnehmung sowie Lernen und Gedächtnis wurden aufgezeichnet. Nach diesen Erkenntnissen und einer von Zhang et al. wurde der Grad der geistigen Behinderung bei jedem Patienten auf einer numerischen Skala von 0 (nicht betroffen) bis 7 (stark betroffen) bestimmt. Pearsons Korrelationskoeffizient () zwischen der Deletionsgröße und dem Grad der geistigen Behinderung (ID) wurde für jeden Patienten bestimmt.

2.2. Zytogenetische Analyse

Die Karyotypisierung wurde an Metaphasenaufstrichen durchgeführt, die aus peripheren Blutproben hergestellt wurden. Die Chromosomenanalyse wurde nach GTG-Banding mit einer Auflösung von 550 Banden durchgeführt. Mindestens 150 Zellen von jedem Patienten wurden analysiert.

2.3. Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH)

Für alle Patienten wurde die Deletion mit einer zweifarbigen kommerziellen Sonde für die CDCS-Region (Cytocell, UK) bestätigt. Die CTNND2-Sonde für 5p15.2 (rotes Spektrum) enthält eine Sequenz, die zum D5S2883-Locus homolog ist und ~ 159 kb dieses Locus abdeckt. Die FLJ2507-Sonde für 5p15.3 (grünes Spektrum) enthält Sequenzen, die homolog zu den Loci D5S1637E und D5S2678 sind, und deckt beide Loci ab (~ 194 kb). Als Kontrolle wurde die NSD1-Sonde für 5q35 (Sotos-Region) verwendet (grünes Spektrum). Mindestens 30 Zellen pro Hybridisierung wurden analysiert.

2.4. Array-CGH

Die Deletionen wurden mittels whole-genome array-CGH unter Verwendung eines 60-mer Oligonukleotid-basierten Microarrays mit einer theoretischen Auflösung von 40 kb (K, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA). Markierung und Hybridisierung wurden nach den von Agilent, 2011, bereitgestellten Protokollen durchgeführt. Die Arrays wurden mit einem Microarray-Scanner (G2600D) und einer Feature-Extraktionssoftware (Version 9.5.1) (beide von Agilent Technologies) analysiert. Bildanalysen wurden mit Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18 mit dem statistischen Algorithmus ADM-2 bei einer Sensitivitätsschwelle von 6 durchgeführt.0.

2.5. Zustimmung

Die Teilnahme an der Studie war freiwillig und die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Standards der Helsinki-Erklärung von 1964 durchgeführt. Die Studie wurde von der Ethikkommission des Edgar Santos University Hospital, Bahia, genehmigt (Protokoll 104/012). Die schriftliche Einverständniserklärung wurde von den Eltern der Patienten eingeholt.

3. Ergebnisse und Diskussion

Unter den Patienten waren drei (3, 5 und 6) Männer im Alter von 6 bis 38 Jahren und drei (1, 2 und 4) Frauen im Alter von 7 bis 20 Jahren (Abbildung 1). Die wichtigsten klinischen Befunde für die Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Ihr Geburtsgewicht lag 2 SD unter dem Mittelwert, mit Ausnahme der Patienten 2 (3.700 g) und 5 (3.410 g). Die Hypertonie ersetzte die Hypotonie bei den Patienten, die älter als 15 Jahre waren, ausgenommen Patient 1. Patient 6, der zum Zeitpunkt dieser Studie 38 Jahre alt war, begann im Alter von 20 Jahren ergraute Haare zu haben; Zusätzlich wurde Skoliose während seiner Adoleszenz diagnostiziert. Patient 3, der 15 Jahre alt war, hatte ergraute Haare und einen mäßigen Grad an Skoliose.

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Abbildung 1

Gesichtszüge der sechs Patienten mit 5p-Deletion. ((a) – (c)) Patient 1 im Alter von 20 Jahren ; Patient 2 im Alter von 7 Jahren und Patient 3 im Alter von 15 Jahren . ((d)– (f)) Patient 4 im Alter von 15 Jahren , Patient 5 im Alter von 6 Jahren und Patient 8 im Alter von 38 Jahren . in Jahren zum Zeitpunkt des Bildes.

Kognitive Aspekte, Sprache, Mobilität, Geschicklichkeit und der Grad der Autonomie bei täglichen Aktivitäten wurden bewertet (Tabelle 2). In Bezug auf die Verwendung der Ausdruckssprache konnten die Patienten 1, 4 und 5 Sätze formulieren, aber Patient 5 hatte ein begrenztes Vokabular für sein Alter. Die anderen Patienten gaben nur Geräusche ab. Drei der Patienten (1, 4 und 5) gingen mit Gleichgewicht und Geschicklichkeit und zeigten einige feinmotorische Fähigkeiten. Patient 3 zeigte einen charakteristischen unbeholfenen Gang als Folge von Hypertonie, und Patient 2 (7 Jahre alt) ging mit Unterstützung und ohne Gleichgewicht und hatte Schwierigkeiten zu stehen, zog es vor, sich selbst zu ziehen. Patient 6 hatte eine schwere Hypertonie und ging selten. Nur Patienten 1 und 4, deren intellektuelle Beeinträchtigung mäßig war, zeigten eine Sphinkterkontrolle. In Bezug auf die Autonomie konnten sich die Patienten 1, 2, 4 und 5 selbst ernähren.

Alle Patienten hatten eine freundliche Persönlichkeit, aber Schwierigkeiten, Grenzen zu akzeptieren, und Nervosität, wenn sie verärgert waren, wurde zumindest in einigen Phasen ihres Lebens berichtet. Die Patienten 1, 4 und 5 zeigten eine ausgezeichnete Fähigkeit, mit Gleichaltrigen zu interagieren, mit gutem Verständnis und der Fähigkeit, sich auszudrücken, einschließlich des Ausdrucks durch Sprache. Sie waren auch in der Lage, tägliche Aktivitäten wie Ankleiden, Kämmen ihrer Haare und Essen durchzuführen. Sie konnten weder lesen noch schreiben, obwohl Patientin 1 gelernt hatte, ihren Namen zu schreiben. Die Patienten 2, 3 und 6 wiesen die wichtigsten Verhaltensprobleme auf, darunter Hyperaktivität, sich wiederholende Bewegungen, Reizbarkeit, Anhaftung an Objekte, Selbstverstümmelung (eine Hand in den Hals stecken oder sich beißen oder kratzen) und Schwierigkeiten bei der Interaktion mit Gleichaltrigen. Ihre geistigen Behinderungen (ID), die ihre Verhaltensphänotypen widerspiegelten, reichten von 3,5 bis 7,0 (Tabelle 2).

Alle Patienten wiesen eine zytogenetisch nachweisbare 5p-Deletion auf. Die Fischanalyse ergab, dass die Probanden keine Translokation oder Mosaikbildung aufwiesen. Die Array-CGH-Profile zeigten überlappende Deletionen von 5p15.33-p13 bei den 6 Patienten (Abbildung 2). Zusätzlich wurde bei Patient 4 ein 3,5 Mb dup8p23.3-p23.2 nachgewiesen.

Abbildung 2

Gene auf 5p15.33-13 mit Haploinsuffizienzeffekten (basierend auf der Online-Mendelschen Vererbung beim Menschen). Die grünen horizontalen Balken zeigen die Ausmaße der Löschungen an.

Eine Überprüfung der Gene und anderer Loci, die der gelöschten Region zugeordnet sind, wurde unter Verwendung von Humangenomdatenbanken wie der Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®) und Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE®) durchgeführt. Eine Vielzahl von DNA-Elementen, einschließlich Genen / Loci, Elementen, die auf Protein- und RNA-Ebene wirken, und regulatorischen Elementen, waren in den überlappenden 5p-deletierten Regionen der sechs Patienten vorhanden. Die Ausmaße der Deletionen reichten von ~ 11.260 MB bei Patient 1 bis 28.680 MB bei Patient 6 (Abbildung 2, Tabelle 3). Der Verlust der geringsten Anzahl von Genen (73 Gene / Loci) wurde bei Patient 1 beobachtet. Bei den anderen Patienten gingen 86 (Patient 2), 89 (Patient 3), 90 (Patient 4) und 98 (Patienten 5 und 6) Gene verloren.

CDCS-Patienten werden traditionell auf der Grundlage klinischer Manifestationen und konventioneller Chromosomen- und / oder FISH-Analysen diagnostiziert. Die zytogenetische Analyse durch GTG-Banding in Kombination mit einer detaillierten klinischen Bewertung war ausreichend, um die hier vorgestellten Patienten zu diagnostizieren. Viele Studien haben jedoch die Bedeutung der Abgrenzung der Haltepunkte und des Ausmaßes der gelöschten Region für die klinische Charakterisierung und Bestimmung der Prognose und der Genotyp-Phänotyp-Korrelationen gezeigt . Verfeinerte molekulare Techniken wie Array-CGH sind für eine genauere Analyse von Haltepunkten, die Bestätigung kritischer Regionen und die Bewertung neuer Veränderungen erforderlich .

CDCS wird durch chromosomale Umlagerungen verursacht, die zur Deletion des gesamten kurzen Arms von Chromosom 5 oder einer Deletion des 5p15.3-Segments (5-40 Mb) führen . Obwohl es sich um eine genau definierte genomische Störung handelt, zeigen Personen mit diesem Syndrom phänotypische und zytogenetische Variabilität. Die in dieser Studie bei den Patienten beobachtete genotypische Heterogenität wurde erfolgreich durch die Verwendung der Array-CGH-Technik untersucht, die die Identifizierung verschiedener Haltepunkte ermöglichte. Darüber hinaus ist die Deletionsgröße mit dem klinischen Erscheinungsbild verbunden, wobei kleinere Deletionen zu milderen Phänotypen führen, wie bei Patient 1 beobachtet, der einen leichten Gesichtsdysmorphismus und eine leichte geistige Behinderung aufwies. Insbesondere Personen mit einer Deletion von 5p15.1 oder Mosaiken sind weniger betroffen .

Haploinsuffizienz von zusammenhängenden Kandidatengenen in der kritischen Region ist die wahrscheinlichste Ursache für das klassische CDCS-Spektrum . In: Gu et al. untersuchte ein familiäres 5p-Deletionssyndrom, das aus einer seltenen, mütterlichen, komplexen chromosomalen Umlagerung resultierte, und identifizierte drei interstitielle Deletionen innerhalb von 5p15.33-p13.3 bei einer nicht betroffenen Tochter. Die klinisch relevanteste dieser interstitiellen Deletionen war eine Deletion von 5p15.31-p15.33, die ungefähr 2 umfasste.89 Mb und beherbergte 11 bekannte Gene, einschließlich LOC340094, ADAMTS16, KIAA0947, FLJ33360, MED10, UBE2QL1, LOC255167, NSUN2, SRD5A1, PAPD7 und MIR4278. Nur wenige dieser Gene wurden hinsichtlich ihrer Funktionen und Krankheitsassoziationen vollständig charakterisiert. Solche Mikrodeletionen können nichtpathogene gutartige Kopienzahlvarianten darstellen oder zu unbemerkbaren, geringfügigen klinischen Manifestationen führen.

Mehrere Gene in der 5p-Region, wie SEMA5A, CTNND2 und TERT, sind von besonderem Interesse, da ihre Produkte eine wichtige Rolle bei der embryonalen und neuronalen Entwicklung spielen . Diese drei Gene fehlten bei unseren Patienten, und ihre Abwesenheit erklärt möglicherweise nicht die mildere kognitive Beeinträchtigung, die bei Patient 1 beobachtet wurde. Diese Gene machen wahrscheinlich nur einen Teil des 5p-Deletionsphänotyps aus, und der gleichzeitige Verlust anderer Gene in dieser Region spielt sicherlich eine wichtige Rolle für die klinischen Merkmale der Patienten. Das Vorhandensein beider Kopien von CTNND2 bei dem Patienten mit der kleineren Cri-du-Chat-Deletion kann die mildere kognitive Beeinträchtigung im Vergleich zu den anderen Patienten erklären . Kleine exonische Deletionen von CTNND2 wurden auch bei Personen mit niedrigem normalen IQ und Lernproblemen mit oder ohne autistische Merkmale oder Entwicklungsverzögerung berichtet .

Die Verwendung von Array-CGH ermöglichte es uns auch, eine 3,5-Mb-Duplikation von Chromosom 8 bei Patient 4 zusätzlich zur 5p-terminalen Deletion nachzuweisen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Duplikationen von 8p23.3 als euchromatische Varianten ohne phänotypische Effekte angesehen werden können . Eine Duplikation dieser Region wurde zuvor unter Verwendung von FISH bei einem oligoasthenozoospermischen Mann und seiner normalen Mutter und seinem normalen Bruder sowie bei sieben anderen Personen nachgewiesen; Es wurde nachgewiesen, dass die Duplikation eine normale Variante ist und dasselbe 2, 5-Mb-Segment umfasst, das bei dem Patienten in der aktuellen Studie dupliziert wurde . Eine Einschränkung der vorliegenden Studie war unsere Unfähigkeit, zwischen de novo und vererbten genomischen Ungleichgewichten aufgrund der Nichtverfügbarkeit von Zellen in Suspension oder DNA von den Eltern zu unterscheiden. Daher konnten wir das mögliche Vorhandensein einer unausgeglichenen Translokation mit Chromosom 8p23.3 nicht ausschließen.

In der vorliegenden Studie haben wir eine Reihe von sechs CDCS-Patienten in verschiedenen Entwicklungsstadien beschrieben. Diese Längsschnittstudie dieser Patienten hat gezeigt, dass sich einige Merkmale der 5p-Deletion mit dem Alter ändern. Die runden Fazies werden mit zunehmendem Alter lang und schmal. Der typische Katzenschrei bei der Geburt bei allen Patienten war mit einer anschließenden Sprachverzögerung und Schwierigkeiten beim Spracherwerb verbunden. Mit Ausnahme von Patient 1, der verständlich spricht, wurde bei allen anderen Patienten eine schwere Lernbehinderung beobachtet. Dieser mildere Phänotyp könnte auf die geringere Deletion der kritischen 5p-Region bei diesem Patienten zurückzuführen sein. Die Patienten 2, 3 und 5 waren anfangs hypoton und wurden später hypertonisch, mit Schwierigkeiten beim Gehen. Alle Patienten zeigten Gedeihstörungen und Kleinwuchs. Skoliose und muskuloskelettale Defekte wurden bei Patient 6 beobachtet, der der älteste der Serie ist und Anzeichen vorzeitiger Alterung, ergrauter Haare und prekär erworbener sozialer Gewohnheiten zeigte. Dies war der am stärksten betroffene Patient, und er hatte wenig frühzeitige Intervention erhalten und hatte ein begrenztes soziales Leben.

Patienten mit größeren Deletionen mit Haltepunkten in den proximalen Regionen von 5p14 und 5p13 neigen zu einer signifikanteren kognitiven Beeinträchtigung. Diejenigen, die kleinere Deletionen mit Haltepunkten in 5p15.3 aufweisen, weisen weniger signifikante Probleme auf, wie bei Patient 1 gezeigt, der mildere Gesichtsdysmorphismen und einen geringen Grad an geistiger Behinderung aufwies. Insbesondere Personen mit einer 5p15.1-Deletion oder Mosaiken sind weniger betroffen . Zhang et al. haben eine Studie an drei Mehrgenerationenfamilien durchgeführt, die 5p-terminale Deletionen unterschiedlicher Größe (von 4, 79 bis 13, 52 Mb) trugen, die autosomal dominant übertragen wurden, und haben beobachtet, dass diese familiäre Deletion eine seltene Präsentation ist, die eine intra- und interfamiliäre phänotypische Variabilität aufweist.

Das Gen, das für die Telomerase-Reverse-Transkriptase (hTERT) kodiert, befindet sich in 5p15.33 und seine Deletion kann zu den phänotypischen Veränderungen beitragen, die bei Kindern mit CDCS beobachtet werden . Erwachsene mit diesem Syndrom zeigen ein langes und schmales Gesicht, einen divergierenden Strabismus, eine volle Unterlippe, Zahnfehlstellungen, hervorstehende supraorbitale Bögen und vorzeitig ergrautes Haar . Hypotonie wird mit zunehmendem Alter durch Hypertonie ersetzt, was mit der Entwicklung von Skoliose zusammenhängen kann . Andere Merkmale werden mit zunehmendem Alter deutlicher, wie Mikrozephalie. Die Positionen und das Aussehen der Ohren können sich auch mit dem Alter ändern .

Frühere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit 5p13.3-Deletion schwerere Erkrankungen des Bewegungsapparates aufweisen . Patient 1 (20 Jahre alt) zeigte keine Hypertonie, und dieser mildere Phänotyp war mit der geringen Größe ihrer Deletion verbunden. Obwohl alle unsere Patienten eine geistige Behinderung aufwiesen, zeigten sie eine große Variabilität in der psychomotorischen und kognitiven Entwicklung. Nach Cerruti Mainardi et al. , alle Kinder mit 5p Monosomie können laufen lernen, und einige können sich ab 4 Jahren ernähren. Grobmotorische Fähigkeiten sind bei etwa 92% dieser Kinder vorhanden, und feinmotorische Fähigkeiten, wie die Verwendung eines Bleistifts, sind bei etwa 65% vorhanden .

Das Sprachverständnis verbesserte sich bei allen Patienten im Verlauf der Beobachtungen erheblich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Lernen für diese Patienten täglich gefördert werden sollte, einschließlich der Verwendung der Gebärdensprache als Kommunikationsmittel. Cornish und Pigram (1996) haben bestätigt, dass 25% der CDCS-Patienten in der Lage sind, Sprache zur Kommunikation zu verwenden, und dass 55% nonverbale Methoden anwenden. Marignier et al. haben ein Mädchen mit CDCS (12.85 MB-Löschung) mit Apraxie der Rede während der Kindheit und ohne intellektuelles Defizit berichtet. Diese Autoren sind zu dem Schluss gekommen, dass die Anzeichen einer geistigen Behinderung aufgrund ihrer Assoziationen mit sprachlichen und gestischen Beeinträchtigungen überinterpretiert werden könnten.

Stereotypisches Verhalten wurde bei Patienten mit 5p-Deletion berichtet, die in verschiedenen Studien unterschiedliche Grade dieses Verhaltens zeigten. Zu diesen Verhaltensweisen gehören sich wiederholende Bewegungen, Hyperaktivität, Selbstverstümmelung, Aggressivität, Sturheit, Reizbarkeit, übermäßige plötzliche Freude, Anhaftung und sich wiederholende Bewegungen mit Objekten .

In der vorliegenden Studie führten einige maladaptive Verhaltensweisen zu einer Assoziation mit einer autistischen Spektrumstörung, wie bei Patient 3 beobachtet. Tatsächlich wird dieser Patient bei der Vereinigung der Eltern und Freunde außergewöhnlicher Kinder (APAE) behandelt und hat Fortschritte in Bezug auf Aufmerksamkeit und den Aufbau affektiver Bindungen gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte genomweite Analyse hat eine genetische Variante in 5p14.1 (rs4307059) identifiziert, die mit dem Risiko einer Autismus-Spektrum-Störung und mit Phänotypen des sozialen Kommunikationsspektrums in der Allgemeinbevölkerung verbunden ist . Darüber hinaus hat eine weitere genomweite Assoziationsstudie zusätzliche polymorphe Regionen in 5p aufgedeckt, die mit kognitiver Entwicklung, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung und Autismus-ähnlichem Verhalten assoziiert sind .

Hyperaktivität tritt häufiger bei jüngeren Patienten auf (etwa 67% der 10- bis 15-Jährigen) und kann mit zunehmender Reife und therapeutischer Intervention abnehmen . In ähnlicher Weise können andere Verhaltensprobleme durch eine frühzeitige und geeignete Behandlung minimiert werden.

Zhang et al. haben die klinischen Merkmale einer großen Kohorte von CDCS-Patienten mit variablen Deletionsgrößen und Arten von Chromosomenaberrationen bewertet. Diese Autoren haben vorgeschlagen, dass das Vorhandensein von Deletionen in drei 5p-Regionen (MRI bis MRIII) unterschiedliche Auswirkungen auf das Auftreten von geistiger Behinderung hat. Wir verglichen die Ergebnisse für fünf Patienten aus dieser Untersuchung (Patienten 1 bis 5) mit ähnlichen Daten für zuvor berichtete Patienten . Patient 6 wurde von dieser Analyse ausgeschlossen, da ähnliche Haltepunkte wie bei den in der Studie von Zhang et al. . Basierend auf den Ergebnissen für Patienten 4 und 5, die außerhalb des von Zhang et al. es ist klar, dass andere Variablen die Phänotypen dieser Patienten beeinflussen können (Tabelle 4).

Obwohl die 5p-Deletion ein klinisch und genetisch gut beschriebenes Syndrom ist, deutet die bei Patienten beobachtete phänotypische Variabilität darauf hin, dass zusätzliche modifizierende Faktoren, einschließlich genetischer und Umweltfaktoren, die klinischen Manifestationen der Patienten beeinflussen können . Obwohl die klinischen Darstellungen im Zusammenhang mit den bei den Patienten in unserer Studie festgestellten kausalen Anomalien sorgfältig ausgewertet wurden, ist es möglich, dass nachfolgende detaillierte körperliche Untersuchungen zur Identifizierung subtiler phänotypischer Veränderungen geführt haben, die im gegenwärtigen Entwicklungsstadium der Patienten nicht offensichtlich waren.

Die Gründe für diese paradoxen Befunde bleiben unklar, aber neue Ansätze, die genomweite Assoziationsstudien und bioinformatische Vorhersagen von Genen und regulatorischen Elementen und sogar epigenetischen Ereignissen beinhalten, können eine bessere Aufklärung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen in CDCS ermöglichen.

4. Schlussfolgerungen

Die Hindernisse, die mit der Bestimmung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei der Bewertung komplexer Merkmale wie Dysmorphismen und kognitiver und psychomotorischer Entwicklung verbunden sind, weisen darauf hin, dass der genetische / epigenetische Hintergrund und die Umweltfaktoren für alle Variablen berücksichtigt werden müssen. Haploinsuffizienz von CDCS-Genen kann zu Entwicklungsveränderungen in bestimmten Geweben führen, und die Untersuchung der Expressionsprofile von Kandidatengenen in fötalen Geweben kann nützlich sein. Weitere Untersuchungen zu den Expressionsprofilen dieser Gene können diejenigen aufdecken, die an der Entwicklung des Cri-du-chat-Phänotyps beteiligt sind, und die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen verbessern.

Zusätzliche Punkte

Internet-Ressourcen sind wie folgt: Encyclopedia of DNA Elements, http://genome.ucsc.edu/ENCODE/ (Dezember 20, 2015) und Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (Dezember 20, 2015).

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Danksagung

Die Autoren danken Suely Damasceno für die Blutentnahme, Marise Barbosa für die Kontaktaufnahme mit den Patienten und den Familien für ihre freundliche Zusammenarbeit in allen Phasen dieser Studie. Diese Arbeit wurde vom brasilianischen Referenz- und Informationsnetzwerk für Mikrodeletionssyndrome (RedeBRIM) (CNPq, Brasilien, Grant 402012/2010-0 und Grant 476783/2013-5) und der Fundação de Amparo à Pesquisa unterstützt do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS, Brasilien, Grant 13/2028-6). Mariluce Riegel wird teilweise gefördert durch CNPq Grant no. 305454/2014-5.