porovnání účinnosti souběžné terapie se sekvenční terapií jako první linie eradikace Helicobacter pylori

Abstrakt

pozadí. Pokles míry eradikace Helicobacter pylori (H.pylori) se standardní trojitou terapií vedl k hledání nových terapií pro první linii léčby infekce H. pylori. Cíl. Cílem studie je porovnat účinnost souběžné terapie se sekvenční terapií jako první linie terapie eradikace H. pylori. Metod. Zkontrolovali jsme lékařské záznamy pacientů, u kterých bylo potvrzeno, že mají h. infekce pylori a byla léčena eradikační léčbou od září 2012 do března 2015. Souběžná skupina byla léčena rabeprazolem, amoxicilinem, klarithromycinem a metronidazolem po dobu 7 dnů. Sekvenční skupina byla léčena přípravkem rabeprazol a amoxicilin po dobu 5 dnů a pak rabeprazol, klarithromycin a metronidazol pro dalších 5 dní. Šest týdnů po léčebném období podstoupili pacienti v obou skupinách dechový test 13C-močoviny (UBT) k potvrzení eradikace H.pylori. Test. Míra eradikace byla 90,3% v souběžné skupině a 85,5% v sekvenční skupině. Míra eradikace mezi oběma skupinami však nevykazovala žádný statistický rozdíl (). Uzavření. Nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl v míře eradikace mezi oběma skupinami. V oblastech, kde je rezistence na antibiotika vysoká, však může být souběžná léčba pro eradikaci H.pylori účinnější než sekvenční terapie.

1. Úvod

Helicobacter pylori (H. pylori), hlavní příčinou vředové choroby, je bakteriální infekce, která může vést k zánětu a vředy ve sliznici žaludku a horní části tenkého střeva . Bylo prokázáno, že léčebná léčba infekce H. pylori výrazně snižuje relaps peptických vředů, krvácení a rakoviny žaludku .

V Jižní Koreji, triple terapie, kombinace amoxicilin 2,0 g, inhibitor protonové pumpy (PPI), a klarithromycin 1.0 g nebo metronidazol 1.5 g, je použit jako první linie terapie pro eradikaci H. pylori. Tato terapie byla poprvé publikována v roce 1998, její pokyn byl aktualizován na terapii pro eradikaci H. pylori, která byla zveřejněna v roce 2013 a je stále doporučuje jako terapii první linie. S rostoucí prevalencí antimikrobiální rezistence se však účinnost standardní trojité terapie snížila na 62,2-75,0%, což je celosvětově nepřijatelná úroveň . Protože bakteriální rezistence na klarithromycin je hlavní příčinou této neúčinnosti, je nutné zavést nový režim pro první linii léčby eradikace H. pylori. Byly navrženy nové režimy obsahující inhibitor protonové pumpy a tři antibiotika, z nichž souběžná terapie a sekvenční terapie jsou dva nejoblíbenější režimy na světě.

Konkomitantní režim byl poprvé představen v Japonsku a Německu v roce 1998 a zahrnuje čtyřlůžkový terapie s standardní třílůžkový léčby (PPI, klaritromycin, amoxicilin) plus metronidazol. Několik studií srovnávalo míry eradikace souběžné léčby v závislosti na délce léčby. Přestože počáteční studie z Německa a Japonska pro souběžné léčby dosaženo vysoké míry eradikace, s 5-7 dny léčby , meta-analýza 15 studií odhalily lepší výsledky s delší léčby (7-10 dní versus 3-5 dní) . Studie z Tchaj-wanu však zkrátila trvání souběžné léčby z 10 dnů na 7 dní, přičemž stále dosáhla vysoké míry eradikace. Z toho vyplývá, že 7denní souběžná léčba má velký potenciál nahradit 7denní trojitou terapii jako první linii eradikace H .pylori. V Jižní Koreji je standardní používat souběžnou terapii po dobu 7 dnů místo 10 až 14 dnů, protože míra eradikace při 7denní léčbě je stejně vysoká jako u léčby s delším trváním. Další alternativní terapií k konvenční trojité terapii je sekvenční terapie. Sekvenční režim byl poprvé zaveden v Itálii v roce 2000 a sestává z podávání PPI a amoxicilinu po dobu prvních pěti dnů následovaných PPI, klarithromycinem a metronidazolem po zbývajících pět dní .

v poslední době několik studií porovnávalo účinnost souběžné a sekvenční terapie. Protože jsou však výsledky kontroverzní, je obtížné je klinicky aplikovat . Jako rezistence na antibiotika se zvyšuje rychle, další studie porovnávající účinnost z režimů jsou zapotřebí, zejména v Asii, kde se infekce H. pylori sazba je vysoká. Prostřednictvím této studie jsme porovnávali míry eradikace souběžné a sekvenční terapie v populaci se zavedenou vysokou rezistencí vůči antibiotikům.

2. Materiály a metody

2.1. Předměty

Jsme přezkoumány lékařské záznamy pacientů, kteří byli potvrdili, že mají žaludeční sliznice nebo peptický vřed s H. pylori na ezofagogastroduodenoskopie a obdržel eradikaci H. pylori léčba od září 2012 do Března 2015. Pacienti, kteří zahájili eradikační terapii v lichých dnech, byli zařazeni do souběžného režimu a pacienti, kteří zahájili eradikační terapii v sudých dnech, byli zařazeni do sekvenčního režimu. Šest týdnů po období léčby podstoupili pacienti dechový test 13C-močoviny (UBT) k potvrzení eradikace H.pylori. Mezi 447 pacienty, kteří dostávali h. eradikační léčba pylori od září 2012 do března 2015 jsme vyloučili 5 pacientů, u kterých byla diagnostikována žaludeční Maltom nebo polypy, 15 pacientů, kteří eradikační léčbu sami ukončili, a 37 pacientů, jejichž výsledky UBT nebyly k dispozici. V důsledku toho bylo do této studie zařazeno 390 pacientů, 196 pacientů v souběžné terapii a 194 pacientů v sekvenční terapii.

2.2. Metody

2.2.1. H. pylori Vymýcení

196 pacientů, v současné skupině byli léčeni přípravkem rabeprazol 40 mg, amoxicilin 2000 mg, klaritromycin 1000 mg a metronidazol 1500 mg po dobu 7 dnů. Dalších 194 pacientů ve sekvenční skupiny byli léčeni přípravkem rabeprazol 40 mg a amoxicilin 2000 mg po dobu 5 dnů a pak 40 mg, rabeprazol, klaritromycin 1000 mg, 1500 mg a metronidazol pro dalších 5 dní.

šest týdnů po léčebném období, s nejméně 2 týdny bez podání PPI, pacienti podstoupili UBT, aby potvrdili, zda byla léčba úspěšná nebo ne. V případě selhání léčby byla podána eradikační terapie druhé linie.

2.3. Statistická analýza

výsledky této studie byly analyzovány v populaci se záměrem k léčbě a populaci podle protokolu. SAS, verze 9.3 pro Windows, byla použita pro statistické analýzy,ve kterých byla testem analyzována míra eradikace. hodnoty < 0,05 byly považovány za statisticky významné.

3. Výsledky

3.1. Pacienti Vlastnosti

Tam nebyl žádný rozdíl () mezi průměrnými věky skupin, které byly a let v souběžné a sekvenční skupin, respektive. Mužské poměry byly 60.2% v současné skupiny a 64,4% v sekvenční skupinu, která také neprokázala rozdíl (). Duodenální vředy, žaludeční vředy a gastritida byly potvrzeny u 13,2%, 49,5% a 37,2% v souběžné skupině a u 14,4%, 49,5% a 36,1% v sekvenční skupině () (Tabulka 1).

3.2. Eradikace Sazba pro První Linii Léčby

úspěšné eradikaci rychlost první linii léčby v současné skupina byla 90.3% (177/196) a 85.6% (166/194) v sekvenční skupiny, bez statistického rozdílu mezi oběma skupinami () (Tabulka 2).

3.3. Míra eradikace pro léčbu druhé linie

pacienti, u kterých došlo k selhání eradikace první linie, byli léčeni eradikační terapií druhé linie. Byli léčeni rabeprazolem 40 mg, tetracyklinem 2000 mg, bismutem 1200 mg a metronidazolem 1500 mg po dobu 14 dnů. Úspěšné druhé řady míry eradikace v současné skupina byla 57.1% (8/14) a 55.0% (11/20) v sekvenční skupiny () (Tabulka 3).

3.4. Míra eradikace pro léčbu třetí linie

pacienti, u kterých došlo k selhání eradikace druhé linie, byli léčeni eradikační terapií třetí linie. Byli léčeni rabeprazolem 40 mg, amoxicilinem 2000 mg a levofloxacinem 500 mg po dobu 14 dnů. U zbývajících 2 pacientů v souběžné skupině byla potvrzena úspěšná eradikace. U zbývajících 4 pacientů v sekvenční skupině však došlo k selhání eradikace. Míra eradikace byla 100,0% v souběžné skupině a 0,0% v sekvenční skupině () (Tabulka 4).

4. Diskuse

v Jižní Koreji je míra infekce H. pylori 59,6% u dospělých a míra reinfekce je 2,9-9,1%, což je vyšší než v západních zemích . Přesto se míra eradikace H. pylori po standardní trojité terapii podstatně snížila na 62,2-75,0%, což je celosvětově nepřijatelná úroveň. Proto je nutné hledat nové terapeutické přístupy k léčbě H. pylori infekce.

naše studie ukázala 90,3% míry eradikace po současné léčbě a 85,5% po sekvenční terapii jako první linie eradikace H.pylori. Podání PPI a 3 antibiotika, ať už současně nebo postupně, ukázala lepší eradikace rychlost než standardní třílůžkový terapie. Míra eradikace souběžné a sekvenční terapie však neprokázala žádný statistický rozdíl (). Míra eradikace mezi oběma skupinami neprokázala žádný statistický rozdíl, i když jsme údaje rozdělili podle věku, pohlaví a diagnózy (tabulky 5 a 6).

výsledky předchozích studií srovnávajících účinnost souběžné terapie se sekvenční terapií eradikace H. pylori byly kontroverzní. V randomizované kontrolované studii, současné terapie ukázala lepší míra eradikace než sekvenční terapie (záměr-to-treat (ITT), 79.4% oproti 70.7%, per-protocol (PP), 94,0% oproti 84,4%). Další randomizovaná kontrolovaná studie také ukázala lepší eradikace sazba po souběžné terapie, ve srovnání se sekvenční léčby (ITT, 87.0% versus 81.0%, PP, 91.0% versus 86.0%) . Mnoho dalších studií však neprokázalo žádný rozdíl v míře eradikace mezi souběžnou a sekvenční terapií. V randomizované studie, vymýcení sazby podle ITT analýzy byly 80,8% v současné skupiny a 75,6% v sekvenční skupinu, a PP analýzy byly 81.3% a 76,8%, resp. Míra eradikace mezi oběma skupinami neprokázala žádný významný rozdíl . Randomizovaná studie 232 pacientů infikovaných H. pylori z Tchaj-wanu také prokázala podobné míry eradikace v obou terapiích .

míra eradikace druhé linie léčby souběžných a sekvenčních skupin byla velmi nízká, 57,1% a 55,0%. Léčebný režim použitý v naší studii bylo dát rabeprazole 40 mg, tetracyklin 2000 mg, bismutu 1200 mg a metronidazol 1500 mg po dobu 14 dnů, což je nejvíce obyčejně předepsaný léčba druhé linie v Jižní Koreji. Přestože rezistence na metronidazol a tetracyklin se v Jižní Koreji zvýšila, nebyl zjištěn žádný rozdíl ve standardní míře eradikace druhé linie .

míra eradikace třetí linie byla 100,0% v souběžné skupině a 0,0% v sekvenční skupině. Mezi oběma skupinami však nebyl statistický rozdíl. Stále neexistují žádné pokyny ani standardní terapie pro eradikační terapii třetí linie. V naší studii jsme léčili rabeprazolem 40 mg, amoxicilinem 2000 mg a levofloxacinem 500 mg po dobu 14 dnů. Vybrali jsme levofloxacin, protože korejské pokyny doporučují levofloxacin po dobu 14 dnů jako eradikační terapii třetí linie.

výsledek eradikační terapie ovlivňuje několik faktorů. Studie ukázala, že pouze klarithromycin as metronidazolovou (duální) rezistencí významně snižuje úspěšnou míru eradikace po sekvenční terapii. Duální rezistence však neovlivnila rychlost eradikace po současné léčbě. Přítomnost závažných nežádoucích účinků byla také prediktorem eradikace v sekvenční skupině. Při souběžné léčbě ovlivnila shoda s léčivem významně výsledek účinnosti léčby . Protože antibiotická rezistence je důležitým faktorem, který ovlivňuje výsledek eradikační terapii, je nevyhnutelné, aby získat různé vymýcení výsledky v oblastech, kde se rezistence vůči antibiotikům, ceny jsou různé.

je známo, že Jižní Korea má vysokou míru rezistence na antibiotika. Od roku 2009 do roku 2012, klaritromycin rezistence H. pylori se zvýšil z 7.0% na 16,0%, metronidazol odpor zvýšil z 45.1% na 56,3%, a dual odpor také se zvýšil z 16,9 na 23.4% . Důvod, proč vymýcení sazby jsou vysoké navzdory vysoké míry rezistence H. pylori v Jižní Koreji může být vysvětlen nesoulad mezi in vitro a in vivo výsledky. Jako je vymýcení sazby jsou ovlivněny nejen tím, rezistence H. pylori na antibiotika, ale také u pacientů, soulad, nesoulad mezi in vitro a in vivo výsledků je nevyhnutelné. Jako výsledek, i když naše studie odhalila, žádný statistický rozdíl v eradikaci sazby po souběžné a sekvenční terapie, v Jižní Koreji, kde antibiotické rezistence je vysoká, současná terapie může být efektivnější než sekvenční terapie jako první linie terapie pro eradikaci H. pylori.

naše studie má dvě specifické silné stránky. Nejprve jsme použili rabeprazol jako PPI pro eradikační terapii. Je známo, že rabeprazol je méně ovlivněn polymorfismem CYP2C19. Proto pomocí rabeprazolu můžeme očekávat silnější vliv PPI na účinnost h. eradikace pylori ve srovnání s jinými PPI. Za druhé, tato studie byla dokončena v krátkém časovém období, aby se minimalizovala rezistence na antibiotika ovlivněná jinými faktory a reinfekce.

naše studie má však také určitá omezení. Za prvé, počet pacientů zařazených do studie nestačil k prokázání statistického rozdílu míry eradikace mezi oběma skupinami. K prokázání rozdílu jsme potřebovali více než dvojnásobek nebo trojnásobek počtu zapsaných pacientů. Ačkoli naše studie neprokázala žádný statistický rozdíl míry eradikace mezi oběma skupinami, obecně se zdá, že míra eradikace po současné léčbě je v klinické praxi vyšší. To lze vysvětlit vysokou mírou rezistence na antibiotika v Jižní Koreji, což má za následek větší vliv na míru eradikace sekvenční terapie. Za druhé, k detekci infekce H. pylori byla použita pouze jedna metoda. Pokud by byly použity dvě různé metody k testování infekce H. pylori, bylo by možné získat přesnější míry eradikace. K překonání tohoto omezení byly biopsie provedeny ve čtyřech různých žaludečních sliznicích, dvou v žaludečním antru a dvou v žaludečním těle. Také UBT, který má 98% míry přesnosti, byl použit k potvrzení eradikace H. pylori. Za třetí, skupiny nebyly skutečně randomizovány, protože pacienti byli randomizováni do každé skupiny lichými dny a sudými dny. Domníváme se však, že toto omezení bylo nevyhnutelné, protože studie byla retrospektivní. Pokud byla studie provedena prospektivně a byla použita lepší randomizační technika, mohlo by to přinést lepší výsledky.

5. Závěry

Na závěr, jako míry eradikace standardní třílůžkový terapie klesl na nepřijatelnou úroveň, je nutné, aby hledání nových terapeutických přístupů, zejména pro první-line terapii pro eradikaci H. pylori. Podání PPI a 3 antibiotika, ať už současně nebo postupně, ukázala lepší eradikace rychlost než standardní třílůžkový terapie. Přestože naše studie odhalila, že neexistuje žádný statistický rozdíl v eradikaci sazby mezi dvěma skupinami, v oblastech, kde se rezistence vůči antibiotikům je vysoká, jako v Jižní Koreji, souběžné terapie může být efektivnější než sekvenční terapie v první linii terapie pro eradikaci H. pylori.

střet zájmů

autoři nemají žádný střet zájmů vyhlásit.

Poděkování

Tato studie byla schválena institucionální review board na Katolické Univerzitě (SC15RISI0068). Autoři děkují Sung Eun Jung z Mezinárodního měnového fondu, který poskytl velkou podporu ve vědecké editaci a pomáhal s psaním příspěvku.