Confrontando l’efficacia della terapia concomitante con la terapia sequenziale come terapia di prima linea di eradicazione di Helicobacter pylori

Abstract

Background. Il declino dei tassi di eradicazione di Helicobacter pylori (H. pylori) con la terapia tripla standard ha portato alla ricerca di nuove terapie per la terapia di prima linea dell’infezione da H. pylori. Obiettivo. Lo scopo dello studio è quello di confrontare l’efficacia della terapia concomitante con la terapia sequenziale come terapia di prima linea di eradicazione di H. pylori. Metodo. Abbiamo esaminato le cartelle cliniche dei pazienti che sono stati confermati per avere H. infezione da pylori e ha ricevuto un trattamento di eradicazione da settembre 2012 a marzo 2015. Il gruppo concomitante è stato trattato con rabeprazolo, amoxicillina, claritromicina e metronidazolo per 7 giorni. Il gruppo sequenziale è stato trattato con rabeprazolo e amoxicillina per 5 giorni e poi rabeprazolo, claritromicina e metronidazolo per altri 5 giorni. Sei settimane dopo il periodo di trattamento, i pazienti in entrambi i gruppi sono stati sottoposti al test del respiro 13C-urea (UBT) per confermare l’eradicazione di H. pylori. Risultato. Il tasso di eradicazione è stato del 90,3% nel gruppo concomitante e dell ‘ 85,5% nel gruppo sequenziale. Tuttavia, i tassi di eradicazione tra i due gruppi non hanno mostrato alcuna differenza statistica (). Conclusione. Non è stata riscontrata alcuna differenza statistica nei tassi di eradicazione tra i due gruppi. Tuttavia, nelle aree in cui la resistenza agli antibiotici è elevata, la terapia concomitante può essere più efficace della terapia sequenziale per l’eradicazione di H. pylori.

1. Introduzione

L’infezione da Helicobacter pylori (H. pylori), la principale causa di ulcera peptica, è un’infezione batterica che può portare a infiammazione e ulcere nel rivestimento dello stomaco e nella parte superiore dell’intestino tenue . È stato dimostrato che il trattamento curativo dell’infezione da H. pylori riduce marcatamente la ricaduta di ulcere peptiche, sanguinamento e cancro gastrico .

In Corea del Sud, la tripla terapia, combinazione di amoxicillina 2,0 g, inibitore della pompa protonica (PPI) e claritromicina 1,0 g o metronidazolo 1,5 g, viene utilizzata come terapia di prima linea di eradicazione di H. pylori. Questa terapia è stata pubblicata per la prima volta nel 1998; la sua linea guida è stata aggiornata per la terapia dell’eradicazione di H. pylori, che è stata pubblicata nel 2013 ed è ancora raccomandata come terapia di prima linea. Tuttavia, con la crescente prevalenza della resistenza antimicrobica, l’efficacia della tripla terapia standard è diminuita al 62,2–75,0%, che è un livello inaccettabile in tutto il mondo . Poiché la resistenza batterica alla claritromicina è la causa principale di questa inefficacia , è necessario stabilire un nuovo regime per la terapia di prima linea dell’eradicazione di H. pylori. Sono stati suggeriti nuovi regimi contenenti inibitori della pompa protonica e tre antibiotici, tra i quali la terapia concomitante e la terapia sequenziale sono i due regimi più popolari in tutto il mondo.

Il regime concomitante è stato introdotto per la prima volta in Giappone e Germania nel 1998 e comprende la terapia quadrupla con terapia tripla standard (PPI, claritromicina, amoxicillina) più metronidazolo. Diversi studi hanno confrontato i tassi di eradicazione della terapia concomitante a seconda della durata del trattamento. Sebbene gli studi iniziali della Germania e del Giappone per la terapia concomitante abbiano raggiunto alti tassi di eradicazione con trattamenti di 5-7 giorni , una meta-analisi di 15 studi ha rivelato risultati migliori con trattamenti più lunghi (7-10 giorni contro 3-5 giorni) . Tuttavia, uno studio di Taiwan ha ridotto la durata della terapia concomitante da 10 giorni a 7 giorni, pur raggiungendo alti tassi di eradicazione. Ciò conclude che una terapia concomitante di 7 giorni ha un grande potenziale per sostituire una terapia tripla di 7 giorni come terapia di prima linea di eradicazione di H. pylori . In Corea del Sud, è standard di utilizzare la terapia concomitante per 7 giorni invece di 10 a 14 giorni, come i tassi di eradicazione con trattamenti di 7 giorni sono alti come quelli con durata più lunga. Un’altra terapia alternativa alla terapia tripla convenzionale è la terapia sequenziale. Il regime sequenziale è stato introdotto per la prima volta in Italia nel 2000 e consiste nella somministrazione di un PPI e amoxicillina per i primi cinque giorni seguiti da un PPI, claritromicina e metronidazolo per i restanti cinque giorni .

Recentemente, diversi studi hanno confrontato l’efficacia della terapia concomitante e sequenziale. Tuttavia, poiché i risultati sono controversi, è difficile applicarlo clinicamente . Poiché la resistenza agli antibiotici sta aumentando rapidamente, sono necessari ulteriori studi che confrontano l’efficacia dei regimi, specialmente in Asia, dove il tasso di infezione da H. pylori è alto. Attraverso questo studio, abbiamo confrontato i tassi di eradicazione della terapia concomitante e sequenziale in una popolazione con elevata resistenza agli antibiotici.

2. Materiali e metodi

2.1. Soggetti

Abbiamo esaminato le cartelle cliniche di pazienti che sono stati confermati per avere gastrite o ulcera peptica con infezione da H. pylori su esofagogastroduodenoscopia e hanno ricevuto il trattamento di eradicazione di H. pylori da settembre 2012 a marzo 2015. I pazienti che hanno iniziato la terapia di eradicazione in giorni dispari sono stati assegnati a un regime concomitante e i pazienti che hanno iniziato la terapia di eradicazione in giorni pari sono stati assegnati a un regime sequenziale. Sei settimane dopo il periodo di trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a 13C-Urea breath test (UBT) per confermare l’eradicazione di H. pylori. Tra 447 pazienti che hanno ricevuto H. trattamento di eradicazione del pylori da settembre 2012 a marzo 2015, abbiamo escluso 5 pazienti che sono stati diagnosticati come maltoma gastrico o polipi, 15 pazienti che hanno interrotto il trattamento di eradicazione da soli e 37 pazienti i cui risultati UBT non erano disponibili. Di conseguenza, in questo studio sono stati arruolati 390 pazienti, 196 pazienti in terapia concomitante e 194 pazienti in terapia sequenziale.

2.2. Metodi

2.2.1. H. eradicazione del pylori

196 pazienti nel gruppo concomitante sono stati trattati con rabeprazolo 40 mg, amoxicillina 2000 mg, claritromicina 1000 mg e metronidazolo 1500 mg per 7 giorni. Gli altri 194 pazienti del gruppo sequenziale sono stati trattati con rabeprazolo 40 mg e amoxicillina 2000 mg per 5 giorni e poi rabeprazolo 40 mg, claritromicina 1000 mg e metronidazolo 1500 mg per altri 5 giorni.

Sei settimane dopo il periodo di trattamento, con almeno 2 settimane di assenza di somministrazione di PPI, i pazienti sono stati sottoposti a UBT per confermare se il trattamento ha avuto successo o meno. In caso di fallimento del trattamento, è stata somministrata una terapia di eradicazione di seconda linea.

2.3. Analisi statistica

I risultati di questo studio sono stati analizzati in una popolazione intention-to-treat e in una popolazione per protocollo. SAS, versione 9.3 per Windows, è stato utilizzato per le analisi statistiche, in cui il tasso di eradicazione è stato analizzato dal test. valori < 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.

3. Risultati

3.1. Caratteristiche dei pazienti

Non c’era differenza () tra l’età media dei gruppi, che erano e anni nei gruppi concomitanti e sequenziali, rispettivamente. I rapporti maschili sono stati del 60,2% nel gruppo concomitante e del 64,4% nel gruppo sequenziale, che non hanno mostrato alcuna differenza (). Ulcere duodenali, ulcere gastriche e gastrite sono state confermate rispettivamente nel 13,2%, 49,5% e 37,2% nel gruppo concomitante e nel 14,4%, 49,5% e 36,1% nel gruppo sequenziale () (Tabella 1).

3.2. Tasso di eradicazione per il trattamento di prima linea

Il tasso di eradicazione di successo del trattamento di prima linea nel gruppo concomitante è stato del 90,3% (177/196) e dell ‘ 85,6% (166/194) nel gruppo sequenziale, senza differenze statistiche tra i due gruppi () (Tabella 2).

3.3. Tasso di eradicazione per il trattamento di seconda linea

I pazienti che hanno avuto un fallimento di eradicazione di prima linea sono stati trattati con una terapia di eradicazione di seconda linea. Sono stati trattati con rabeprazolo 40 mg, tetraciclina 2000 mg, bismuto 1200 mg e metronidazolo 1500 mg per 14 giorni. Il tasso di eradicazione di seconda linea di successo nel gruppo concomitante è stato del 57,1% (8/14) e del 55,0% (11/20) nel gruppo sequenziale () (Tabella 3).

3.4. Tasso di eradicazione per il trattamento di terza linea

I pazienti che hanno manifestato un fallimento di eradicazione di seconda linea sono stati trattati con una terapia di eradicazione di terza linea. Sono stati trattati con rabeprazolo 40 mg, amoxicillina 2000 mg e levofloxacina 500 mg per 14 giorni. I restanti 2 pazienti nel gruppo concomitante sono stati confermati per sperimentare un’eradicazione di successo. Tuttavia, i restanti 4 pazienti nel gruppo sequenziale hanno avuto un fallimento di eradicazione. I tassi di eradicazione sono stati rispettivamente del 100,0% e dello 0,0% nel gruppo concomitante e sequenziale () (Tabella 4).

4. Discussione

In Corea del Sud, il tasso di infezione da H. pylori è del 59,6% negli adulti e il tasso di reinfezione è del 2,9–9,1%, che è superiore rispetto ai paesi occidentali . Eppure il tasso di eradicazione di H. pylori dopo la terapia tripla standard è sostanzialmente diminuito a 62.2-75.0%, che è un livello inaccettabile in tutto il mondo. Pertanto, è necessario cercare nuovi approcci terapeutici per curare H. infezioni da pylori.

Il nostro studio ha mostrato il 90,3% del tasso di eradicazione dopo terapia concomitante e l ‘ 85,5% dopo terapia sequenziale come terapia di prima linea di eradicazione di H. pylori. La somministrazione di un PPI e di 3 antibiotici, somministrati contemporaneamente o in sequenza, ha mostrato un tasso di eradicazione migliore rispetto alla terapia tripla standard. Tuttavia, il tasso di eradicazione della terapia concomitante e sequenziale non ha mostrato alcuna differenza statistica (). I tassi di eradicazione tra i due gruppi non hanno mostrato alcuna differenza statistica anche quando abbiamo suddiviso i dati per età, sesso e diagnosi (Tabelle 5 e 6).

I risultati di studi precedenti che confrontavano l’efficacia della terapia concomitante con la terapia sequenziale per l’eradicazione di H. pylori erano controversi. In uno studio randomizzato controllato, la terapia concomitante ha mostrato un tasso di eradicazione migliore rispetto alla terapia sequenziale (intention-to-treat (ITT), 79,4% rispetto a 70.7%, per protocollo (PP), 94,0% contro 84,4%). Un altro studio randomizzato controllato ha anche mostrato un migliore tasso di eradicazione dopo terapia concomitante, rispetto alla terapia sequenziale (ITT, 87,0% contro 81,0%, PP, 91,0% contro 86,0%) . Tuttavia, molti altri studi non hanno mostrato alcuna differenza nei tassi di eradicazione tra terapia concomitante e sequenziale. In uno studio randomizzato, i tassi di eradicazione mediante analisi ITT erano 80,8% nel gruppo concomitante e 75,6% nel gruppo sequenziale, e le analisi PP erano 81,3% e 76,8%, rispettivamente. Il tasso di eradicazione tra i due gruppi non ha mostrato alcuna differenza significativa . Uno studio randomizzato di 232 pazienti con infezione da H. pylori di Taiwan ha anche dimostrato tassi di eradicazione simili in entrambe le terapie .

I tassi di eradicazione della terapia di seconda linea dei gruppi di terapia concomitante e sequenziale erano entrambi molto bassi, rispettivamente 57,1% e 55,0%. Il regime di trattamento utilizzato nel nostro studio era quello di somministrare rabeprazolo 40 mg, tetraciclina 2000 mg, bismuto 1200 mg e metronidazolo 1500 mg per 14 giorni, che è la terapia di seconda linea più comunemente prescritta in Corea del Sud. Sebbene la resistenza al metronidazolo e alla tetraciclina sia aumentata in Corea del Sud, non è stata trovata alcuna differenza nei tassi standard di eradicazione di seconda linea .

I tassi di eradicazione di terza linea sono stati rispettivamente del 100,0% e dello 0,0% nel gruppo concomitante e sequenziale. Tuttavia, non vi era alcuna differenza statistica tra i due gruppi. Non ci sono ancora linee guida o terapie standard per la terapia di eradicazione di terza linea. Nel nostro studio, abbiamo trattato con rabeprazolo 40 mg, amoxicillina 2000 mg e levofloxacina 500 mg per 14 giorni. Abbiamo selezionato levofloxacina perché le linee guida coreane raccomandano levofloxacina per 14 giorni come terapia di eradicazione di terza linea.

Diversi fattori influenzano l’esito della terapia di eradicazione. Uno studio ha dimostrato che solo la claritromicina e con la resistenza al metronidazolo (doppia) riduce significativamente il tasso di eradicazione di successo dopo la terapia sequenziale. Tuttavia, la doppia resistenza non ha influenzato il tasso di eradicazione dopo terapia concomitante. La presenza di eventi avversi importanti era anche un predittore di eradicazione nel gruppo sequenziale. Per la terapia concomitante, la compliance farmacologica ha influenzato significativamente l’esito dell’efficacia del trattamento . Poiché la resistenza agli antibiotici è un fattore importante che influenza l’esito della terapia di eradicazione, è inevitabile ottenere risultati di eradicazione diversi in aree in cui i tassi di resistenza agli antibiotici sono diversi.

La Corea del Sud è nota per avere un alto tasso di resistenza agli antibiotici. Dal 2009 al 2012, la resistenza alla claritromicina di H. pylori è aumentata dal 7,0% al 16,0%, la resistenza al metronidazolo è aumentata dal 45,1% al 56,3% e anche la doppia resistenza è aumentata dal 16,9% al 23.4% . Il motivo per cui i tassi di eradicazione sono elevati nonostante gli alti tassi di resistenza di H. pylori in Corea del Sud può essere spiegato dall’incoerenza tra i risultati in vitro e in vivo. Poiché i tassi di eradicazione sono influenzati non solo dai tassi di resistenza di H. pylori agli antibiotici, ma anche dalla conformità dei pazienti, la discordanza tra i risultati in vitro e in vivo è inevitabile. Di conseguenza, sebbene il nostro studio non abbia rivelato alcuna differenza statistica nei tassi di eradicazione dopo terapia concomitante e sequenziale, in Corea del Sud, dove la resistenza agli antibiotici è elevata, la terapia concomitante può essere più efficace della terapia sequenziale come terapia di prima linea di eradicazione di H. pylori.

Il nostro studio ha due punti di forza specifici. In primo luogo, abbiamo usato rabeprazolo come PPI per la terapia di eradicazione. Rabeprazolo è noto per essere meno influenzato dal polimorfismo del CYP2C19. Pertanto, utilizzando rabeprazolo, possiamo aspettarci una maggiore influenza del PPI sull’efficacia di H. eradicazione dei pylori rispetto ad altri PPI. In secondo luogo, questo studio è stato completato in un breve periodo di tempo per ridurre al minimo la resistenza agli antibiotici influenzata da altri fattori e reinfezione.

Tuttavia, il nostro studio ha anche alcune limitazioni. In primo luogo, il numero di pazienti arruolati nello studio non era sufficiente a dimostrare la differenza statistica dei tassi di eradicazione tra i due gruppi. Avevamo bisogno di più del doppio o il triplo del numero di pazienti arruolati per dimostrare la differenza. Sebbene il nostro studio non abbia mostrato alcuna differenza statistica dei tassi di eradicazione tra i due gruppi, in generale, il tasso di eradicazione dopo la terapia concomitante sembra essere più alto nella pratica clinica. Ciò può essere spiegato dall’alto tasso di resistenza agli antibiotici in Corea del Sud, che si traduce nel tasso di eradicazione della terapia sequenziale per essere più influenzato. In secondo luogo, è stato utilizzato solo un singolo metodo per rilevare l’infezione da H. pylori. Se sono stati utilizzati due metodi diversi per testare l’infezione da H. pylori, si potrebbero ottenere tassi di eradicazione più accurati. Per superare questa limitazione, sono state effettuate biopsie a quattro diverse mucose gastriche, due all’antro gastrico e due al corpo gastrico. Inoltre, UBT, che ha il 98% del tasso di accuratezza, è stato utilizzato per confermare l’eradicazione di H. pylori. In terzo luogo, i gruppi non sono stati veramente randomizzati, poiché i pazienti sono stati randomizzati a ciascun gruppo per giorni dispari e giorni pari. Tuttavia, pensiamo che questa limitazione fosse inevitabile perché lo studio era retrospettivo. Se lo studio fosse stato condotto in modo prospettico e fosse stata utilizzata una migliore tecnica di randomizzazione, avrebbe potuto produrre risultati migliori.

5. Conclusioni

In conclusione, poiché il tasso di eradicazione della terapia tripla standard è diminuito a un livello inaccettabile, è necessario cercare nuovi approcci terapeutici, in particolare per la terapia di prima linea di eradicazione di H. pylori. La somministrazione di un PPI e di 3 antibiotici, somministrati contemporaneamente o in sequenza, ha mostrato un tasso di eradicazione migliore rispetto alla terapia tripla standard. Sebbene il nostro studio abbia rivelato che non vi è alcuna differenza statistica nei tassi di eradicazione tra i due gruppi, nelle aree in cui la resistenza agli antibiotici è elevata, come in Corea del Sud, la terapia concomitante può essere più efficace della terapia sequenziale per la terapia di prima linea di eradicazione di H. pylori.

Conflitto di interessi

Gli autori non hanno alcun conflitto di interessi da dichiarare.

Riconoscimenti

Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale dell’Università Cattolica (SC15RISI0068). Gli autori ringraziano Sung Eun Jung del Fondo Monetario Internazionale, che ha fornito un grande supporto nell’editing scientifico e ha assistito alla stesura del documento.