bivirkninger)

i forbindelse med seponering af behandlingen

nitten procent (537/2897) af patienter med venlafaksin i fase 2-og fase 3-depressionsstudier ophørte behandlingen på grund af en bivirkning. De mere almindelige hændelser (1%) i forbindelse med seponering og anses for at være lægemiddelrelaterede (dvs., de hændelser, der er forbundet med frafald med en hastighed, der er cirka to gange eller større for venlafaksin sammenlignet med placebo) inkluderet:

CNS	Venlafaxine	Placebo
Somnolence	3%	1%
Insomnia	3%	1%
Dizziness	3%	–
Nervousness	2%	–
Dry mouth	2%	–
Anxiety	2%	1%
Gastrointestinal
Nausea	6%	1%
urogenitale
unormal ejakulation*	3%	–
andet
hovedpine	3%	1%
asteni	2%	–
Svedende	2%	–
* procenter baseret på antallet af mænd. – mindre end 1%

incidens i kontrollerede forsøg

almindeligt observerede bivirkninger i kontrollerede kliniske forsøg

de hyppigst observerede bivirkninger forbundet med brugen af venlafaksin tabletter, USP (incidens på 5% eller derover) og ikke set med en tilsvarende incidens blandt placebobehandlede patienter (dvs. incidens for venlafaksin tabletter, USP mindst det dobbelte af for placebo), afledt af 1% incidens tabellen nedenfor, var:

• asteni,
• sved,
• kvalme,
• obstipation,
• anoreksi,
• opkastning,
• somnolens,
• mundtørhed,
• svimmelhed,
• nervøsitet,
• angst,
• tremor og
• sløret syn
• unormal ejakulation/orgasme og impotens hos mænd.

bivirkninger, der forekom med en forekomst på 1% eller mere blandt Venlafaksintabletter, USP-behandlede patienter

den følgende tabel opregner bivirkninger, der forekom med en forekomst på 1% eller mere, og var hyppigere end i placebogruppen, blandt venlafaksintabletter, USP-behandlede patienter, der deltog i kortvarige (4 til 8 uger) placebokontrollerede forsøg, hvor patienter blev administreret doser i et interval på 75 til 375 mg/dag. Denne tabel viser procentdelen af patienter i hver gruppe, der havde mindst en episode af en begivenhed på et tidspunkt under deres behandling. Rapporterede bivirkninger blev klassificeret ved hjælp af en standard COSTART-baseret Ordbogsterminologi.

den ordinerende læge skal være opmærksom på, at disse tal ikke kan bruges til at forudsige forekomsten af bivirkninger i løbet af sædvanlig medicinsk praksis, hvor patientkarakteristika og andre faktorer adskiller sig fra dem, der var fremherskende i de kliniske forsøg. Tilsvarende kan de citerede frekvenser ikke sammenlignes med tal opnået fra andre kliniske undersøgelser, der involverer forskellige behandlinger, anvendelser og efterforskere. De citerede tal giver imidlertid den ordinerende læge noget grundlag for at estimere det relative bidrag fra lægemiddel-og ikke-lægemiddelfaktorer til bivirkningsincidensen i den undersøgte befolkning.

tabel 2: Incidens i 4 til 8 ugers placebokontrollerede kliniske Forsøg1

kropssystem / foretrukken Term	effekt (n=1033)	Placebo (n=609)
krop som helhed
hovedpine	25%	24%
asteni	12%	6%
infektion	6%	5%
kulderystelser	3%	–
Bryst smerte	2%	1%
traumer	2%	1%
kardiovaskulær
Vasodilatation	4%	3%
forhøjet blodtryk / hypertension	2%	–
takykardi	2%	–
postural hypotension	1%	–
dermatologisk
Svedende	12%	3%
Udslæt	3%	2%
Pruritus	1%	–
Mave-Tarm-Kanalen
Kvalme	37%	11%
Forstoppelse	15%	7%
Anoreksi	11%	2%
Diarre	8%	7%
Opkastning	6%	2%
Dyspepsi	5%	4%
flatulens	3%	2%
metabolisk
vægttab	1%	–
nervesystemet
søvnighed	23%	9%
mundtørhed	22%	11%
svimmelhed	19%	7%
søvnløshed	18%	10%
nervøsitet	13%	6%
angst	6%	3%
Tremor	5%	1%
unormale drømme	4%	3%
hypertoni	3%	2%
paræstesi	3%	2%
nedsat Libido	2%	–
Agitation	2%	–
forvirring	2%	1%
tænker unormalt	2%	1%
depersonalisering	1%	–
Depression	1%	–
urinretention	1%	–
trækninger	1%	–
Respiration
Gabe	3%	–
særlige sanser
sløret syn	6%	2%
smag perversion	2%	–
Tinnitus	2%	–
Mydriasis	2%	–
urogenitale System
unormal ejakulation / orgasme	12%2	– 2
impotens	6%2	– 2
urinfrekvens	3%	2%
nedsat vandladning	2%	–
Orgasme forstyrrelse	2%3	– 3
1 Hændelser rapporteret af mindst 1% af patienterne behandlet med USP er inkluderet og afrundes til nærmeste %. Bivirkninger, som var lig med eller mindre end placebo, er ikke anført i tabellen, men omfattede følgende: mavesmerter, smerter, rygsmerter, flu-syndrom, feber, hjertebanken, øget appetit, myalgi, artralgi, amnesi, hypestesi, rhinitis, pharyngitis, sinusitis, øget hoste og dysmenorrhea3. – forekomst mindre end 1%. 2 incidens baseret på antal mandlige patienter. 3 incidens baseret på antal kvindelige patienter.

dosisafhængighed af bivirkninger

en sammenligning af bivirkningsrater i et fastdosisstudie, der sammenlignede venlafaksintabletter, USP 75, 225 og 375 mg/dag med placebo, viste en dosisafhængighed for nogle af de mere almindelige bivirkninger forbundet med venlafaksintabletter, anvendelse af USP, som vist i nedenstående tabel. Reglen for inkludering af hændelser var at opregne dem, der forekom med en forekomst på 5% eller mere for mindst en af venlafaksingrupperne, og for hvilke forekomsten var mindst to gange placebo-forekomsten for mindst en venlafaksintabletter, USP-gruppe.

test for potentielle dosisforhold for disse hændelser (Cochran – Armitage-Test med et kriterium for nøjagtig 2-sidet p-værdi 0,05) foreslog en dosisafhængighed for flere bivirkninger på denne liste, herunder:

• kulderystelser,
• hypertension,
• anoreksi,
• kvalme,
• agitation,
• svimmelhed,
• somnolens,
• tremor,
• gaben,
• sved og
• unormal ejakulation.

tabel 3: Forekomst af bivirkninger i et Dosissammenligningsforsøg

Body System / foretrukken Term		effectors
	Placebo (n=92)	75 (n=89)	225 (n=89)	375 (n=88)
krop som helhed
mavesmerter	3.30%	3.40%	2.20%	8.00%
asteni	3.30%	16.90%	14.60%	14.80%
Kulderystelser	1.10%	2.20%	5.60%	6.80%
Infektion	2.20%	2.20%	5.60%	2.30%
Kardiovaskulære System
Hypertension	1.10%	1.10%	2.20%	4.50%
Vasodilatation	0.00%	4.50%	5.60%	2.30%
Fordøjelsessystemet
Anoreksi	2.20%	14.60%	13.50%	17.00%
Dyspepsi	2.20%	6.70%	6.70%	4.50%
Kvalme	14.10%	32.60%	38.20%	58.00%
Opkastning	1.10%	7.90%	3.40%	6.80%
Nervesystemet
Agitation	0.00%	1.10%	2.20%	4.50%
angst	4.30%	11.20%	4.50%	2.30%
svimmelhed	4.30%	19.10%	22.50%	23.90%
søvnløshed	9.80%	22.50%	20.20%	13.60%
nedsat Libido	1.10%	2.20%	1.10%	5.70%
nervøsitet	4.30%	21.30%	13.50%	12.50%
søvnighed	4.30%	16.90%	18.00%	26.10%
Tremor	0.00%	1.10%	2.20%	10.20%
åndedrætssystem
Gabe	0.00%	4.50%	5.60%	8.00%
hud og vedhæng
Svedende	5.40%	6.70%	12.40%	19.30%
Special Senses
Abnormality of accommodation	0.00%	9.10%	7.90%	5.60%
Urogenital System
Abnormal ejaculation/orgasm	0.00%	4.50%	2.20%	12.50%
Impotence	0.00%	5.80%	2.10%	3.60%
(antal mænd)	(n=63)	(n=52)	(n=48)	(n=56)

tilpasning til visse bivirkninger

over en periode på 6 uger var der tegn på tilpasning til nogle bivirkninger ved fortsat behandling (f.eks. svimmelhed og kvalme), men mindre til andre virkninger (f. eks. unormal ejakulation og mundtørhed).

vitale tegnændringer

USP-behandling (gennemsnit over alle dosisgrupper) i kliniske forsøg var forbundet med en gennemsnitlig stigning i pulsfrekvensen på ca.3 slag pr. minut sammenlignet med ingen ændring for placebo. I en undersøgelse med fleksibel dosis med doser i området 200 til 375 mg/dag og gennemsnitlig dosis større end 300 mg/dag blev den gennemsnitlige puls øget med ca.2 slag pr. minut sammenlignet med et fald på ca. 1 slag pr. minut for placebo.

i kontrollerede kliniske studier var USP forbundet med gennemsnitlige stigninger i diastolisk blodtryk i området fra 0,7 til 2,5 mm Hg i gennemsnit over alle dosisgrupper sammenlignet med gennemsnitlige fald i området fra 0,9 til 3,8 mm Hg for placebo. Der er dog en dosisafhængighed for stigning i blodtrykket.

laboratorieændringer

af serumkemi-og hæmatologiparametrene, der blev overvåget under kliniske forsøg med venlafaksin-tabletter, USP, blev der kun set en statistisk signifikant forskel med placebo for serumcholesterol. I præmarketeringsforsøg, behandling med venlafaksin tabletter, var USP forbundet med en gennemsnitlig endelig stigning i total cholesterol på 3 mg/dL.

patienter behandlet med venlafaksin tabletter, USP i mindst 3 måneder i placebokontrollerede 12 måneders forlængelsesforsøg havde en gennemsnitlig endelig stigning i total kolesterol på 9,1 mg/dL sammenlignet med et fald på 7,1 mg/dl blandt placebobehandlede patienter. Denne stigning var varighedsafhængig i undersøgelsesperioden og havde tendens til at være større ved højere doser. Klinisk relevante stigninger i serumcholesterol, defineret som 1) en endelig stigning i serumcholesterol på behandling = 50 mg/dL fra baseline og til en værdi = 261 mg/dL eller 2) en gennemsnitlig stigning i serumcholesterol på behandling = 50 mg/dL fra baseline og til en værdi = 261 mg/dl, blev registreret hos 5,3% af de patienter, der blev behandlet med venlafaksin, og 0,0% af de placebobehandlede patienter.

EKG-ændringer

i en analyse af EKG ‘ er opnået hos 769 patienter behandlet med venlafaksin tabletter, USP og 450 patienter behandlet med placebo i kontrollerede kliniske forsøg var den eneste statistisk signifikante forskel, der blev observeret for hjertefrekvens, dvs.en gennemsnitlig stigning fra baseline på 4 slag pr. I en undersøgelse med fleksibel dosis med doser i området 200 til 375 mg/dag og gennemsnitlig dosis større end 300 mg/dag var den gennemsnitlige ændring i hjerterytmen 8,5 slag pr.minut sammenlignet med 1,7 slag pr. minut for placebo.

andre hændelser observeret under Præmarketeringsevalueringen af Venlafaksin

under præmarketeringsvurderingen blev flere doser af venlafaksintabletter, USP administreret til 2897 patienter i fase 2-og fase 3-studier. Desuden blev flere doser administreret til 705 patienter i fase 3 major depressive disorder-studier og USP administreret til 96 patienter. Under sin vurdering før markedsføring blev der også administreret flere doser af kapsler med forlænget frigivelse til 1381 patienter i fase 3 GAD-studier og 277 patienter i fase 3-studier med Social angstlidelse.

betingelserne og varigheden af eksponering for venlafaksin i begge udviklingsprogrammer varierede meget og omfattede (i overlappende kategorier) åbne og dobbeltblinde studier, ukontrollerede og kontrollerede studier, ambulante studier, fastdosis-og titreringsundersøgelser. Uheldige hændelser forbundet med denne eksponering blev registreret af kliniske efterforskere ved hjælp af terminologi efter eget valg. Derfor er det ikke muligt at give et meningsfuldt skøn over andelen af individer, der oplever bivirkninger uden først at gruppere lignende typer uheldige begivenheder i et mindre antal standardiserede begivenhedskategorier.

i de følgende tabeller blev rapporterede bivirkninger klassificeret ved hjælp af en standard Costartbaseret Ordbogsterminologi. De viste frekvenser repræsenterer derfor andelen af de 5356 patienter, der blev udsat for flere doser af begge formuleringer af venlafaksin, som oplevede en hændelse af den type, der blev citeret ved mindst en lejlighed, mens de fik venlafaksin. Alle rapporterede hændelser er inkluderet undtagen dem, der allerede er anført i tabel 2, og de hændelser, hvor en lægemiddelårsag var Fjern. Hvis costartbetegnelsen for en begivenhed var så Generel, at den var uinformativ, blev den erstattet med et mere informativt udtryk. Det er vigtigt at understrege, at selvom de rapporterede hændelser opstod under behandling med venlafaksin, var de ikke nødvendigvis forårsaget af det.

hændelser er yderligere kategoriseret efter kropssystem og opført i rækkefølge efter faldende hyppighed ved hjælp af følgende definitioner: hyppige bivirkninger defineres som dem, der forekommer ved en eller flere lejligheder hos mindst 1/100 patienter; sjældne bivirkninger er dem, der forekommer hos 1/100 til 1/1000 patienter; sjældne hændelser er dem, der forekommer hos færre end 1/1000 patienter.

krop som helhed

hyppig

• utilsigtet skade,
• brystsmerter substernal,
• nakkesmerter

sjælden

• ansigtsødem,
• forsætlig skade,
• utilpashed,
• moniliasis,
• nakkestivhed,
• bækkensmerter,
• lysfølsomhedsreaktion,
• selvmordsforsøg,
• abstinenssyndrom

sjælden

• appendicitis,
• bakteriæmi,
• carcinoma,
• cellulitis.

kardiovaskulær system

hyppig

• migræne

sjælden

• angina pectoris,
• arytmi,
• ekstrasystoler,
• hypotension,
• perifer vaskulær lidelse (hovedsageligt kolde fødder og/eller kolde hænder),
• synkope,
• thrombophlebitis

sjælden

• aortaaneurisme,
• arteritis,
• første grads atrioventrikulær blok,
• bigeminy,
• bradykardi,
• bundtgrenblok,
• kapillær skrøbelighed,
• kardiovaskulær lidelse (mitralventil og kredsløbsforstyrrelse),
• cerebral iskæmi,
• koronararteriesygdom,
• kongestiv hjertesvigt,
• hjertestop,
• mukokutan blødning,
• myokardieinfarkt,
• bleghed.

Digestive system

Frequent

• eructation

Infrequent

• bruxism,
• colitis,
• dysphagia,
• tongue edema,
• esophagitis,
• gastritis,
• gastroenteritis,
• gastrointestinal ulcer,
• gingivitis,
• glossitis,
• rectal hemorrhage,
• hemorrhoids,
• melena,
• oral moniliasis,
• stomatitis,
• mouth ulceration

Rare

• cheilitis,
• cholecystitis,
• cholelithiasis,
• duodenitis,
• esophageal spasm,
• hematemesis,
• gastrointestinal hemorrhage,
• gum hemorrhage,
• hepatitis,
• ileitis,
• jaundice,
• intestinal obstruction,
• parotitis,
• periodontitis,
• proctitis,
• increased salivation,
• soft stools,
• tongue discoloration.

Endocrine system

Rare

• goiter,
• hyperthyroidism,
• hypothyroidism,
• thyroid nodule,
• thyroiditis.

Hemic and lymphatic system

Frequent

• ecchymosis

Infrequent

• anemia,
• leukocytosis,
• leukopenia,
• lymphadenopathy,
• thrombocythemia,
• thrombocytopenia;

sjælden

• basofili,
• øget blødningstid,
• cyanose,
• eosinofili -,
• lymfocytose,
• multipelt myelom,
• lilla.

metabolisk og ernæringsmæssig

hyppig

• ødem,
• vægtøgning

sjælden

• forhøjet alkalisk phosphatase,
• dehydrering,
• hypercholesteræmi,
• hyperglykæmi,
• hyperlipæmi,
• hypokalæmi,
• SGOT (AST) øget,
• SGPT (alat) øget,
• tørst

sjælden

• alkoholintolerance,
• bilirubinæmi,
• bun øget,
• kreatinin øget,
• diabetes mellitus,
• glykosuri,
• gigt,
• unormal heling,
• hæmokromatose,
• hypercalcinuri,
• hyperkalæmi,
• hyperphosphatemia,
• endvidere,
• hypocholesteræmi,
• hypoglykæmi,
• hyponatræmi,
• hypophosphatemia,
• hypoproteinæmi,
• uræmi.

Musculoskeletal system

Infrequent

• arthritis,
• arthrosis,
• bone pain,
• bone spurs,
• bursitis,
• leg cramps,
• myasthenia,
• tenosynovitis

Rare

• pathological fracture,
• myopathy,
• osteoporosis,
• osteosclerosis,
• plantar fasciitis,
• rheumatoid arthritis,
• tendon rupture.

nervesystem

hyppig

• trismus,
• vertigo

sjælden

• akathisia,
• apati,
• ataksi,
• circumoral paræstesi,
• CNS-stimulering,
• emotionel labilitet,
• eufori,
• hallucinationer,
• fjendtlighed,
• hyperesthesi,
• hyperkinesi,
• hypotoni,
• inkoordination,
• øget libido,
• manisk reaktion,
• myoklonus,
• neuralgi,
• neuropati,
• psykose,
• beslaglæggelse,
• unormal tale,
• stupor;

sjælden

• akinesi,
• alkoholmisbrug,
• afasi,
• bradykinesi,
• buccoglossal syndrom,
• cerebrovaskulær ulykke,
• bevidsthedstab,
• vrangforestillinger,
• demens,
• dystoni,
• ansigtslammelse,
• følelse af beruset,
• unormal gang,
• Guillain-Barre syndrom,
• hyperchlorhydria,
• hypokinesi,
• impulskontrolvanskeligheder,
• neuritis,
• nystagmus,
• paranoid reaction,
• paresis,
• psychotic depression,
• reflexes decreased,
• reflexes increased,
• suicidal ideation,
• torticollis.

Respiratory system

Frequent

• bronchitis,
• dyspnea

Infrequent

• asthma,
• chest congestion,
• epistaxis,
• hyperventilation,
• laryngismus,
• laryngitis,
• pneumonia,
• voice alteration

Rare

• atelectasis,
• hemoptysis,
• hypoventilation,
• hypoxia,
• larynx edema,
• pleurisy,
• pulmonary embolus,
• sleep apnea.

Skin and appendages

Infrequent

• acne,
• alopecia,
• brittle nails,
• contact dermatitis,
• dry skin,
• eczema,
• skin hypertrophy,
• maculopapular rash,
• psoriasis,
• urticaria

Rare

• erythema nodosum,
• exfoliative dermatitis,
• lichenoid dermatitis,
• hair discoloration,
• skin discoloration,
• furunculosis,
• hirsutism,
• leukoderma,
• petechial udslæt,
• pustulært udslæt,
• vesiculobulløst udslæt,
• seborrhea,
• hudatrofi,
• hudstriae.

specielle sanser

hyppig

• abnormitet af indkvartering,
• unormal syn

sjælden

• katarakt,
• konjunktivitis,
• hornhindelæsion,
• diplopi,
• tørre øjne,
• øjensmerter,
• hyperacusis,
• otitis media,
• parosmi,
• fotofobi,
• smagstab,
• synsfeltdefekt

sjælden

• blepharitis,
• chromatopsia,
• konjunktival ødem,
• deafness,
• exophthalmos,
• angle-closure glaucoma,
• retinal hemorrhage,
• subconjunctival hemorrhage,
• keratitis,
• labyrinthitis,
• miosis,
• papilledema,
• decreased pupillary reflex,
• otitis externa,
• scleritis,
• uveitis.

urogenitalt system

hyppig

• metrorrhagi*,
• prostatisk lidelse (prostatitis og forstørret prostata)*,
• vaginitis*

sjælden

• albuminuri,
• amenorrhea*,
• cystitis,
• dysuri,
• hæmaturi,
• leukorrhea*,
• menorrhagia*,
• nocturia,
• blæresmerter,
• brystsmerter,
• polyuri,
• pyuria,
• urininkontinens,
• urinhastighed,
• vaginal hemorrhage*

Rare

• abortion*,
• anuria,
• balanitis*,
• breast discharge,
• breast engorgement,
• breast enlargement,
• endometriosis*,
• fibrocystic breast,
• calcium crystalluria,
• cervicitis*,
• ovarian cyst*,
• prolonged erection*,
• gynecomastia (male)*,
• hypomenorrhea*,
• kidney calculus,
• kidney pain,
• kidney function abnormal,
• female lactation*,
• mastitis,
• menopause*,
• oliguri,
• orchitis*,
• pyelonefritis,
• salpingitis*,
• urolithiasis,
• uterin blødning*,
• uterin spasm*,
• vaginal tørhed*.

* baseret på antallet af mænd og kvinder efter behov.

postmarketingrapporter

frivillige rapporter om andre bivirkninger, der midlertidigt er forbundet med brugen af venlafaksin, der er modtaget siden markedsintroduktion, og som muligvis ikke har nogen årsagssammenhæng med brugen af venlafaksin, inkluderer følgende:

• agranulocytosis,
• anaphylaxis,
• angioedema,
• aplastic anemia,
• catatonia,
• congenital anomalies,
• impaired coordination and balance,
• CPK increased,
• deep vein thrombophlebitis,
• delirium,
• EKG abnormalities such as QT prolongation;
• cardiac arrhythmias including atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, ventricular extrasystole, and rare reports of ventricular fibrillation and ventricular tachycardia, including torsade de pointes;
• toksisk epidermal nekrolyse/Stevens-Johnsons syndrom,
• erythema multiforme,
• ekstrapyramidale symptomer (inklusive dyskinesi og tardiv dyskinesi),
• vinkellukningsglaukom,
• blødning (inklusive øjen-og gastrointestinal blødning),
• hepatiske hændelser (inklusive GGT elevation; abnormiteter ved uspecificerede leverfunktionstest; leverskade, nekrose eller svigt; 8845>
• interstitiel lungesygdom,
• ufrivillige bevægelser,
• forhøjet LDH,
• neutropeni,
• nattesved,
• pancreatitis,
• pancytopeni,
• panik,
• øget prolactin,
• nyresvigt,
• rabdomyolyse,
• stødlignende elektriske fornemmelser eller tinnitus (i nogle tilfælde efter seponering af venlafaksin eller aftagende dosis) og
• syndrom med upassende antidiuretisk hormonsekretion (normalt hos ældre).

der har været rapporter om forhøjede closapinniveauer, der var midlertidigt forbundet med bivirkninger, herunder krampeanfald, efter tilsætning af venlafaksin. Der er rapporteret om stigninger i protrombintid, partiel tromboplastintid eller INR, når venlafaksin blev givet til patienter, der fik varfarinbehandling.

kontrolleret stof

USP er ikke et kontrolleret stof.

fysisk og psykologisk afhængighed

in vitro-undersøgelser afslørede, at venlafaksin næsten ikke har nogen affinitet for opiat -, phencyclidin -, PCP-eller N-methyl-D-asparaginsyre (NMDA) – receptorer.

der blev ikke fundet nogen signifikant CNS-stimulerende aktivitet hos gnavere. I studier med primatdiskrimination viste venlafaksin intet signifikant stimulerende eller depressivt misbrugsansvar.

Seponeringseffekter er blevet rapporteret hos patienter, der fik venlafaksin.

mens USP ikke er blevet systematisk undersøgt i kliniske forsøg for dets potentiale for misbrug, var der ingen indikation af lægemiddelsøgende adfærd i de kliniske forsøg. Det er imidlertid ikke muligt at forudsige på grundlag af erfaring inden markedsføring, i hvilket omfang et CNS-aktivt lægemiddel vil blive misbrugt, omdirigeret og/eller misbrugt, når det først er markedsført. Derfor bør læger omhyggeligt evaluere patienter for historie med stofmisbrug og følge sådanne patienter nøje og observere dem for tegn på misbrug eller misbrug af USP (f. eks., udvikling af tolerance, forøgelse af dosis, narkotikasøgende adfærd).