biverkningar av Effexor (venlafaxin)

associerad med avbrytande av behandlingen

nitton procent (537/2897) av venlafaxinpatienter i fas 2-och fas 3-depressionsstudier avbröt behandlingen på grund av en biverkning. De mer vanliga händelserna (1% av antalet personer i samband med utsättning av läkemedlet (1%) anses vara läkemedelsrelaterade (dvs., de händelser associerade med bortfall med en hastighet ungefär dubbelt eller högre för venlafaxin jämfört med placebo) inkluderade:

CNS	Venlafaxine	Placebo
Somnolence	3%	1%
Insomnia	3%	1%
Dizziness	3%	–
Nervousness	2%	–
Dry mouth	2%	–
Anxiety	2%	1%
Gastrointestinal
Nausea	6%	1%
urogenitala
onormal utlösning*	3%	–
Övriga
huvudvärk	3%	1%
asteni	2%	–
svettningar	2%	–
* procentandelar baserat på antalet män. – mindre än 1%

incidens i kontrollerade studier

vanliga biverkningar i kontrollerade kliniska prövningar

de vanligaste observerade biverkningarna i samband med användning av venlafaxin tabletter, USP (incidens på 5% eller högre) och inte sett vid en ekvivalent incidens bland placebobehandlade patienter (dvs. incidens för venlafaxin tabletter, USP minst dubbelt så stor som för placebo), härledda från 1% incidenstabellen nedan, var:

• asteni,
• svettning,
• illamående,
• förstoppning,
• anorexi,
• kräkningar,
• somnolens,
• muntorrhet,
• yrsel,
• nervositet,
• ångest,
• tremor och
• suddig syn
• onormal utlösning/orgasm och impotens hos män.

biverkningar som inträffade med en incidens av 1% eller mer bland venlafaxin tabletter, USP-behandlade patienter

tabellen som följer räknar upp biverkningar som inträffade med en incidens av 1% eller mer, och var mer frekventa än i placebogruppen, bland venlafaxin tabletter, USP-behandlade patienter som deltog i kortvariga (4 till 8 veckor) placebokontrollerade studier där patienter administrerades doser i ett intervall av 75 till 375 mg/dag. Denna tabell visar andelen patienter i varje grupp som hade minst en episod av en händelse någon gång under behandlingen. Rapporterade biverkningar klassificerades med hjälp av en standard COSTART-baserad Ordboksterminologi.

förskrivaren bör vara medveten om att dessa siffror inte kan användas för att förutsäga förekomsten av biverkningar under vanlig medicinsk praxis där patientens egenskaper och andra faktorer skiljer sig från de som rådde i de kliniska prövningarna. På samma sätt kan de citerade frekvenserna inte jämföras med siffror erhållna från andra kliniska undersökningar som involverar olika behandlingar, användningsområden och utredare. De citerade siffrorna ger emellertid den förskrivande läkaren en viss grund för att uppskatta det relativa bidraget från läkemedels-och icke-läkemedelsfaktorer till biverkningsincidensen i den studerade befolkningen.

tabell 2: Behandlingsrelaterad Biverkningsincidens i 4 till 8 veckors placebokontrollerade kliniska prövningar1

kroppssystem / föredragen Term	Effexor (n=1033)	Placebo (n=609)
kroppen som helhet
huvudvärk	25%	24%
asteni	12%	6%
infektion	6%	5%
frossa	3%	–
Bröst smärta	2%	1%
Trauma	2%	1%
kardiovaskulär
Vasodilatation	4%	3%
ökat blodtryck / hypertoni	2%	–
takykardi	2%	–
postural hypotension	1%	–
dermatologiska
svettningar	12%	3%
Utslag	3%	2%
Pruritus	1%	–
Magtarmkanalen
Illamående	37%	11%
Förstoppning	15%	7%
Anorexi	11%	2%
Diarrhea	8%	7%
Kräkningar	6%	2%
Dyspepsi	5%	4%
flatulens	3%	2%
metabolisk
viktminskning	1%	–
nervsystemet
somnolens	23%	9%
muntorrhet	22%	11%
yrsel	19%	7%
sömnlöshet	18%	10%
nervositet	13%	6%
ångest	6%	3%
Tremor	5%	1%
onormala drömmar	4%	3%
hypertoni	3%	2%
parestesier	3%	2%
minskad Libido	2%	–
Agitation	2%	–
förvirring	2%	1%
tänker onormalt	2%	1%
personlighetsförändring	1%	–
Depression	1%	–
urinretention	1%	–
ryckningar	1%	–
andning
gäspa	3%	–
speciella sinnen
dimsyn	6%	2%
smak perversion	2%	–
Tinnitus	2%	–
Mydriasis	2%	–
urogenitala systemet
onormal utlösning / orgasm	12%2	– 2
impotens	6%2	– 2
urinfrekvens	3%	2%
urinering nedsatt	2%	–
Orgasm störning	2%3	– 3
1 Händelser rapporterade av minst 1% av patienterna behandlade med venlafaxin tabletter, USP ingår och avrundas till närmaste%. Händelser för vilka venlafaxin-tabletterna, USP-incidensen var lika med eller mindre än placebo anges inte i tabellen, men inkluderade följande: buksmärta, smärta, ryggsmärta, influensasyndrom, feber, hjärtklappning, ökad aptit, myalgi, artralgi, amnesi, hypestesi, rinit, faryngit, bihåleinflammation, ökad hosta och dysmenorrhea3. – incidens mindre än 1%. 2 incidens baserat på antalet manliga patienter. 3 incidens baserat på antalet kvinnliga patienter.

dosberoende av biverkningar

en jämförelse av biverkningar i en fast dosstudie som jämförde venlafaxin-tabletter, USP 75, 225 och 375 mg/dag med placebo avslöjade ett dosberoende för några av de vanligaste biverkningarna associerade med venlafaxin-tabletter, USP-användning, som visas i tabellen som följer. Regeln för att inkludera händelser var att räkna upp de som inträffade med en incidens av 5% eller mer för minst en av venlafaxingrupperna och för vilka incidensen var minst två gånger placeboincidensen för minst en venlafaxintabletter, USP-grupp.

tester för potentiella dosrelationer för dessa händelser (Cochran-Armitage-Test, med ett kriterium för exakt 2-sidigt p-värde 0.05) föreslog ett dosberoende för flera biverkningar i denna lista, inklusive:

• frossa,
• hypertoni,
• anorexi,
• illamående,
• agitation,
• yrsel,
• somnolens,
• tremor,
• gäspningar,
• svettningar och
• onormal utlösning.

tabell 3: Behandlingsrelaterad Biverkningsincidens i en Dosjämförelsestudie

kroppssystem/ föredragen Term		Effexor
	Placebo (n=92)	75 (n=89)	225 (n=89)	375 (n=88)
kroppen som helhet
buksmärtor	3.30%	3.40%	2.20%	8.00%
asteni	3.30%	16.90%	14.60%	14.80%
Frossa	1.10%	2.20%	5.60%	6.80%
Infektion	2.20%	2.20%	5.60%	2.30%
Kardiovaskulärt System
Hypertoni	1.10%	1.10%	2.20%	4.50%
Vasodilatation	0.00%	4.50%	5.60%	2.30%
Matsmältningssystemet
Anorexi	2.20%	14.60%	13.50%	17.00%
Dyspepsi	2.20%	6.70%	6.70%	4.50%
Illamående	14.10%	32.60%	38.20%	58.00%
Kräkningar	1.10%	7.90%	3.40%	6.80%
Nervsystemet
Agitation	0.00%	1.10%	2.20%	4.50%
ångest	4.30%	11.20%	4.50%	2.30%
yrsel	4.30%	19.10%	22.50%	23.90%
sömnlöshet	9.80%	22.50%	20.20%	13.60%
minskad Libido	1.10%	2.20%	1.10%	5.70%
nervositet	4.30%	21.30%	13.50%	12.50%
somnolens	4.30%	16.90%	18.00%	26.10%
Tremor	0.00%	1.10%	2.20%	10.20%
andningsorganen
gäspa	0.00%	4.50%	5.60%	8.00%
hud och bilagor
svettningar	5.40%	6.70%	12.40%	19.30%
Special Senses
Abnormality of accommodation	0.00%	9.10%	7.90%	5.60%
Urogenital System
Abnormal ejaculation/orgasm	0.00%	4.50%	2.20%	12.50%
Impotence	0.00%	5.80%	2.10%	3.60%
(antal män)	(n=63)	(n=52)	(n=48)	(n=56)

anpassning till vissa biverkningar

under en 6-veckorsperiod fanns det tecken på anpassning till vissa biverkningar med fortsatt behandling (t.ex. yrsel och illamående), men mindre till andra effekter (t. ex. onormal utlösning och muntorrhet).

förändringar av vitala tecken

venlafaxin tabletter, USP-behandling (i genomsnitt över alla dosgrupper) i kliniska prövningar var associerad med en genomsnittlig ökning av pulsfrekvensen på cirka 3 slag per minut, jämfört med ingen förändring för placebo. I en flexibel dosstudie, med doser i intervallet 200 till 375 mg/dag och medeldos större än 300 mg/dag, ökades medelpulsen med cirka 2 slag per minut jämfört med en minskning med cirka 1 slag per minut för placebo.

i kontrollerade kliniska studier, venlafaxin tabletter, var USP associerad med genomsnittliga ökningar av diastoliskt blodtryck från 0, 7 till 2, 5 mm Hg i genomsnitt över alla dosgrupper, jämfört med genomsnittliga minskningar från 0, 9 till 3, 8 mm Hg för placebo. Det finns emellertid ett dosberoende för blodtrycksökning.

laboratorieförändringar

av serumkemi-och hematologiparametrarna som övervakades under kliniska prövningar med venlafaxin tabletter, USP, sågs en statistiskt signifikant skillnad med placebo endast för serumkolesterol. I premarketingstudier, behandling med venlafaxin tabletter, var USP associerad med en genomsnittlig slutlig ökning av totalkolesterol på 3 mg/dL.

patienter behandlade med venlafaxin tabletter, USP i minst 3 månader i placebokontrollerade 12 månaders förlängningsstudier hade en genomsnittlig slutlig ökning av totalkolesterol på 9, 1 mg/dL jämfört med en minskning med 7, 1 mg/dL bland placebobehandlade patienter. Denna ökning var varaktighetsberoende under studieperioden och tenderade att vara större med högre doser. Kliniskt relevanta ökningar av serumkolesterol, definierat som 1) en slutlig ökning av serumkolesterol under pågående behandling = 50 mg/dL från baslinjen och till ett värde = 261 mg/dL eller 2) en genomsnittlig ökning av serumkolesterol under pågående behandling = 50 mg/dL från baslinjen och till ett värde = 261 mg/dL, registrerades hos 5,3% av venlafaxinbehandlade patienter och 0,0% av placebobehandlade patienter.

EKG-förändringar

i en analys av EKG som erhölls hos 769 patienter behandlade med venlafaxin tabletter, USP och 450 patienter behandlade med placebo i kontrollerade kliniska prövningar var den enda statistiskt signifikanta skillnaden som observerades för hjärtfrekvens, dvs en genomsnittlig ökning från baslinjen med 4 slag per minut för venlafaxin tabletter, USP. I en flexibel dosstudie, med doser i intervallet 200 till 375 mg/dag och medeldos större än 300 mg/dag, var den genomsnittliga förändringen i hjärtfrekvens 8, 5 slag per minut jämfört med 1, 7 slag per minut för placebo.

andra händelser som observerades under utvärderingen före marknadsföring av venlafaxin

under bedömningen före marknadsföring administrerades flera doser av venlafaxin tabletter, USP till 2897 patienter i fas 2-och fas 3-studier. Dessutom administrerades flera doser till 705 patienter i fas 3-studier med egentlig depression och venlafaxin-tabletter administrerades USP till 96 patienter vid bedömning före marknadsföring av venlafaxinhydroklorid kapslar med förlängd frisättning. Under sin bedömning före marknadsföring administrerades också flera doser av venlafaxinhydroklorid kapslar med förlängd frisättning till 1381 patienter i fas 3 Gad-studier och 277 patienter i fas 3-studier av Social ångestsyndrom.

villkoren och varaktigheten av exponering för venlafaxin i båda utvecklingsprogrammen varierade kraftigt och inkluderade (i överlappande kategorier) öppna och dubbelblinda studier, okontrollerade och kontrollerade studier, slutenvård (venlafaxin tabletter, endast USP) och polikliniska studier, fast dos och titreringsstudier. Oönskade händelser associerade med denna exponering registrerades av kliniska utredare med hjälp av terminologi efter eget val. Följaktligen är det inte möjligt att ge en meningsfull uppskattning av andelen individer som upplever biverkningar utan att först gruppera liknande typer av ogynnsamma händelser i ett mindre antal standardiserade händelsekategorier.

i tabellerna som följer klassificerades rapporterade biverkningar med hjälp av en standard Costartbaserad Ordboksterminologi. De presenterade frekvenserna representerar därför andelen av de 5356 patienter som exponerades för flera doser av endera formuleringen av venlafaxin som upplevde en händelse av den typ som citerades vid minst ett tillfälle medan de fick venlafaxin. Alla rapporterade händelser ingår utom de som redan anges i tabell 2 och de händelser för vilka en läkemedelsorsak var avlägsen. Om COSTART-termen för en händelse var så Allmän att den var informativ, ersattes den med en mer informativ term. Det är viktigt att betona att även om de rapporterade händelserna inträffade under behandling med venlafaxin, orsakades de inte nödvändigtvis av det.

händelser kategoriseras vidare efter kroppssystem och listas i fallande frekvens med följande definitioner: frekventa biverkningar definieras som de som förekommer vid ett eller flera tillfällen hos minst 1/100 patienter; sällsynta biverkningar är de som förekommer hos 1/100 till 1/1000 patienter; sällsynta händelser är de som förekommer hos färre än 1/1000 patienter.

kroppen som helhet

frekvent

• oavsiktlig skada,
• bröstsmärta substernal,
• nacksmärta

sällsynt

• ansiktsödem,
• avsiktlig skada,
• sjukdomskänsla,
• moniliasis,
• nackstyvhet,
• bäckensmärta,
• ljuskänslighetsreaktion,
• självmordsförsök,
• abstinenssyndrom

sällsynt

• appendicit,
• bakteremi,
• karcinom,
• cellulit.

kardiovaskulärt system

frekvent

• migrän

sällsynt

• angina pectoris,
• arytmi,
• extrasystoler,
• hypotension,
• perifer vaskulär störning (huvudsakligen kalla fötter och/eller kalla händer),
• synkope,
• tromboflebit

sällsynt

• aortaaneurysm,
• arterit,
• första gradens atrioventrikulärt block,
• bigeminy,
• bradykardi,
• buntgrenblock,
• kapillär bräcklighet,
• kardiovaskulär störning (mitralventil och cirkulationsstörning),
• cerebral ischemi,
• kranskärlssjukdom,
• hjärtsvikt,
• hjärtstillestånd,
• mukokutan blödning,
• hjärtinfarkt,
• blekhet.

Digestive system

Frequent

• eructation

Infrequent

• bruxism,
• colitis,
• dysphagia,
• tongue edema,
• esophagitis,
• gastritis,
• gastroenteritis,
• gastrointestinal ulcer,
• gingivitis,
• glossitis,
• rectal hemorrhage,
• hemorrhoids,
• melena,
• oral moniliasis,
• stomatitis,
• mouth ulceration

Rare

• cheilitis,
• cholecystitis,
• cholelithiasis,
• duodenitis,
• esophageal spasm,
• hematemesis,
• gastrointestinal hemorrhage,
• gum hemorrhage,
• hepatitis,
• ileitis,
• jaundice,
• intestinal obstruction,
• parotitis,
• periodontitis,
• proctitis,
• increased salivation,
• soft stools,
• tongue discoloration.

Endocrine system

Rare

• goiter,
• hyperthyroidism,
• hypothyroidism,
• thyroid nodule,
• thyroiditis.

Hemic and lymphatic system

Frequent

• ecchymosis

Infrequent

• anemia,
• leukocytosis,
• leukopenia,
• lymphadenopathy,
• thrombocythemia,
• thrombocytopenia;

sällsynt

• basofili,
• ökad blödningstid,
• cyanos,
• eosinofili -,
• lymfocytos,
• multipelt myelom,
• lila.

metabolisk och näringsmässig

frekvent

• ödem,
• viktökning

sällsynt

• alkaliskt fosfatas ökat,
• dehydrering,
• hyperkolesteremi,
• hyperglykemi,
• hyperlipemi,
• hypokalemi,
• SGOT (ast) ökade,
• SGPT (alt) ökade,
• törst

sällsynt

• alkoholintolerans,
• bilirubinemi,
• ökad bun,
• ökad kreatinin,
• diabetes 8845 >
• glykosuri,
• gikt,
• onormal läkning,
• hemokromatos,
• hyperkalcinuri,
• hyperkalemi,
• hyperfosfatemi,
• dessutom,
• hypokolesteremi,
• hypoglykemi,
• hyponatremi,
• hypofosfatemi,
• hypoproteinemi,
• uremi.

Musculoskeletal system

Infrequent

• arthritis,
• arthrosis,
• bone pain,
• bone spurs,
• bursitis,
• leg cramps,
• myasthenia,
• tenosynovitis

Rare

• pathological fracture,
• myopathy,
• osteoporosis,
• osteosclerosis,
• plantar fasciitis,
• rheumatoid arthritis,
• tendon rupture.

nervsystemet

frekvent

• trismus,
• vertigo

sällsynt

• akatisi,
• apati,
• ataxi,
• circumoral parestesi,
• CNS-stimulering,
• emotionell labilitet,
• eufori,
• hallucinationer,
• fientlighet,
• hyperestesi,
• hyperkinesi,
• hypotoni,
• inkoordination,
• ökad libido,
• manisk reaktion,
• myoklonus,
• neuralgi,
• neuropati,
• psykos,
• beslag,
• onormalt tal,
• stupor;

sällsynt

• akinesi,
• alkoholmissbruk,
• afasi,
• bradykinesi,
• buccoglossal syndrom,
• cerebrovaskulär olycka,
• medvetslöshet,
• vanföreställningar,
• demens,
• dystoni,
• ansiktsförlamning,
• känsla berusad,
• onormal gång,
• Guillain-Barre syndrom,
• hyperklorhydria,
• hypokinesi,
• impulskontrollsvårigheter,
• neurit,
• nystagmus,
• paranoid reaction,
• paresis,
• psychotic depression,
• reflexes decreased,
• reflexes increased,
• suicidal ideation,
• torticollis.

Respiratory system

Frequent

• bronchitis,
• dyspnea

Infrequent

• asthma,
• chest congestion,
• epistaxis,
• hyperventilation,
• laryngismus,
• laryngitis,
• pneumonia,
• voice alteration

Rare

• atelectasis,
• hemoptysis,
• hypoventilation,
• hypoxia,
• larynx edema,
• pleurisy,
• pulmonary embolus,
• sleep apnea.

Skin and appendages

Infrequent

• acne,
• alopecia,
• brittle nails,
• contact dermatitis,
• dry skin,
• eczema,
• skin hypertrophy,
• maculopapular rash,
• psoriasis,
• urticaria

Rare

• erythema nodosum,
• exfoliative dermatitis,
• lichenoid dermatitis,
• hair discoloration,
• skin discoloration,
• furunculosis,
• hirsutism,
• leukoderma,
• petekiala utslag,
• pustulösa utslag,
• vesikulobullösa utslag,
• SEBORRE,
• hudatrofi,
• hudbristningar.

speciella sinnen

frekvent

• abnormitet av boende,
• onormal syn

sällsynt

• katarakt,
• konjunktivit,
• hornhinneskada,
• diplopi,
• torra ögon,
• ögonsmärta,
• hyperakusi,
• otitis media,
• parosmi,
• fotofobi,
• smakförlust,
• synfältdefekt

sällsynt

• blefarit,
• kromatopsi,
• konjunktivalödem,
• deafness,
• exophthalmos,
• angle-closure glaucoma,
• retinal hemorrhage,
• subconjunctival hemorrhage,
• keratitis,
• labyrinthitis,
• miosis,
• papilledema,
• decreased pupillary reflex,
• otitis externa,
• scleritis,
• uveitis.

urogenitalt system

frekvent

• metrorragi*,
• prostatastörning (prostatit och förstorad prostata)*,
• vaginit*

sällsynta

• albuminuri,
• amenorrhea*,
• cystit,
• dysuri,
• hematuri,
• leukorrhea*,
• menorrhagi*,
• nokturi,
• smärta i urinblåsan,
• bröstsmärta,
• polyuri,
• pyuri,
• urininkontinens,
• urinträngningar,
• vaginal hemorrhage*

Rare

• abortion*,
• anuria,
• balanitis*,
• breast discharge,
• breast engorgement,
• breast enlargement,
• endometriosis*,
• fibrocystic breast,
• calcium crystalluria,
• cervicitis*,
• ovarian cyst*,
• prolonged erection*,
• gynecomastia (male)*,
• hypomenorrhea*,
• kidney calculus,
• kidney pain,
• kidney function abnormal,
• female lactation*,
• mastit,
• klimakteriet*,
• oliguri,
• orkit*,
• pyelonefrit,
• salpingit*,
• urolithiasis,
• livmoderblödning*,
• livmoderkramp*,
• vaginal torrhet*.

* baserat på antalet män och kvinnor i förekommande fall.

rapporter efter marknadsföring

frivilliga rapporter om andra biverkningar temporärt associerade med användningen av venlafaxin som har mottagits sedan marknadsintroduktionen och som kanske inte har något orsakssamband med användningen av venlafaxin inkluderar följande:

• agranulocytosis,
• anaphylaxis,
• angioedema,
• aplastic anemia,
• catatonia,
• congenital anomalies,
• impaired coordination and balance,
• CPK increased,
• deep vein thrombophlebitis,
• delirium,
• EKG abnormalities such as QT prolongation;
• cardiac arrhythmias including atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, ventricular extrasystole, and rare reports of ventricular fibrillation and ventricular tachycardia, including torsade de pointes;
• toxisk epidermal nekrolys/Stevens-Johnsons syndrom,
• erythema multiforme,
• extrapyramidala symtom (inklusive dyskinesi och tardiv dyskinesi),
• glaukom med vinkelförslutning,
• blödning (inklusive ögon-och gastrointestinal blödning),
• leverhändelser (inklusive GGT-höjning; avvikelser från ospecificerade leverfunktionstester; leverskada, nekros eller misslyckande; 8845>
• interstitiell lungsjukdom,
• ofrivilliga rörelser,
• LDH-ökning,
• neutropeni,
• nattliga svettningar,
• pankreatit,
• pancytopeni,
• panik,
• prolaktin ökat,
• njursvikt,
• rabdomyolys,
• chockliknande elektriska känslor eller tinnitus (i vissa fall efter avbrytande av venlafaxin eller avsmalnande dos) och
• syndrom av olämplig antidiuretisk hormonsekretion (vanligtvis hos äldre).

det har förekommit rapporter om förhöjda klozapinnivåer som var temporärt associerade med biverkningar, inklusive kramper, efter tillsats av venlafaxin. Det har förekommit rapporter om ökningar av protrombintid, partiell tromboplastintid eller INR när venlafaxin gavs till patienter som fick warfarinbehandling.

kontrollerad substans

venlafaxin tabletter, USP är inte en kontrollerad substans.

fysiskt och psykiskt beroende

in vitro-studier visade att venlafaxin praktiskt taget inte har någon affinitet för opiat -, bensodiazepin -, fencyklidin – (PCP) eller N-metyl-D-asparaginsyra (NMDA) – receptorer.

venlafaxin visade sig inte ha någon signifikant CNS-stimulerande aktivitet hos gnagare. I primatläkemedelsdiskrimineringsstudier visade venlafaxin inget signifikant stimulerande eller depressivt missbruksansvar.

Utsättningseffekter har rapporterats hos patienter som får venlafaxin.

medan venlafaxin tabletter, USP har inte studerats systematiskt i kliniska prövningar för dess potential för missbruk, det fanns ingen indikation på läkemedelssökande beteende i de kliniska prövningarna. Det är emellertid inte möjligt att förutsäga på grundval av premarketing erfarenhet i vilken utsträckning ett CNS-aktivt läkemedel kommer att missbrukas, avledas och/eller missbrukas när det marknadsförs. Följaktligen bör läkare noggrant utvärdera patienter för historia av drogmissbruk och följa sådana patienter noggrant och observera dem för tecken på missbruk eller missbruk av venlafaxin tabletter, USP (t. ex., utveckling av tolerans, ökning av dos, läkemedelsökbeteende).