sammenligning af effekten af samtidig behandling med sekventiel terapi som førstelinjebehandling af Helicobacter pylori-udryddelse

abstrakt

baggrund. Faldet i Helicobacter pylori (H. pylori) udryddelseshastigheder med standard tredobbelt terapi resulterede i en søgning efter nye terapier til førstelinjebehandling af H. pylori-infektion. Formål. Formålet med undersøgelsen er at sammenligne effektiviteten af samtidig behandling med sekventiel terapi som førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse. Metode. Vi gennemgik lægejournaler over patienter, der blev bekræftet at have H. pylori-infektion og modtog udryddelsesbehandling fra September 2012 til marts 2015. Den samtidige gruppe blev behandlet med rabeprasol, amoksicillin, clarithromycin og metronidasol i 7 dage. Den sekventielle gruppe blev behandlet med rabeprasol og amoksicillin i 5 dage og derefter rabeprasol, clarithromycin og metronidasol i yderligere 5 dage. Seks uger efter behandlingsperioden gennemgik patienter i begge grupper 13C-Urea breath test (UBT) for at bekræfte H. pylori udryddelse. Resultat. Udryddelsesraten var 90,3% i den samtidige gruppe og 85,5% i den sekventielle gruppe. Udryddelsesgraden mellem de to grupper viste imidlertid ingen statistisk forskel (). Konklusion. Der blev ikke fundet nogen statistisk forskel i udryddelsesgraden mellem de to grupper. I områder, hvor antibiotikaresistens er høj, kan samtidig behandling imidlertid være mere effektiv end sekventiel terapi til H. pylori-udryddelse.

1. Introduktion

Helicobacter pylori (H. pylori) infektion, den største årsag til mavesårssygdom, er en bakteriel infektion, der kan føre til betændelse og mavesår i slimhinden i maven og den øverste del af tyndtarmen . Det har vist sig, at helbredende behandling af H. pylori-infektion markant reducerer tilbagefald af mavesår, blødning og gastrisk kræft .

i Sydkorea anvendes den tredobbelte terapi, kombination af amoksicillin 2,0 g, protonpumpehæmmer (PPI) og clarithromycin 1,0 g eller metronidasol 1,5 g, som førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse. Denne terapi blev først offentliggjort i 1998; dens retningslinje blev opdateret til behandling af H. pylori-udryddelse, som blev offentliggjort i 2013 og stadig anbefales som førstelinjeterapi. Med den stigende forekomst af antimikrobiel resistens er effektiviteten af standard tredobbelt terapi imidlertid faldet til 62,2–75,0%, hvilket er et uacceptabelt niveau over hele verden . Da bakteriel resistens over for clarithromycin er hovedårsagen til denne ineffektivitet , er det nødvendigt at etablere et nyt regime til førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse. Nye regimer indeholdende protonpumpehæmmer og tre antibiotika er blevet foreslået, blandt hvilke samtidig Terapi og sekventiel terapi er de to mest populære regimer over hele verden.

samtidig behandling blev først indført i Japan og Tyskland i 1998 og omfatter firdoblet behandling med standard tredobbelt behandling (PPI, clarithromycin, amoksicillin) plus metronidasol. Flere undersøgelser sammenlignede udryddelsesgraden af samtidig behandling afhængigt af behandlingsvarigheden. Selvom de indledende undersøgelser fra Tyskland og Japan til samtidig behandling opnåede høje udryddelseshastigheder med 5-7 dages behandlinger , afslørede en metaanalyse af 15 undersøgelser bedre resultater med længere behandlinger (7-10 dage versus 3-5 dage) . Imidlertid forkortede en undersøgelse varigheden af samtidig behandling fra 10 dage til 7 dage, mens den stadig opnåede høje udryddelsesrater. Dette konkluderer, at en 7-dages samtidig behandling har et stort potentiale til at erstatte en 7-dages tredobbelt terapi som førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse . I Sydkorea er det standard at bruge samtidig behandling i 7 dage i stedet for 10 til 14 dage, da udryddelsesgraden med 7-dages behandlinger er så høj som dem med længere varighed. En anden alternativ terapi til den konventionelle tredobbelte terapi er den sekventielle terapi. Det sekventielle regime blev først introduceret i Italien i 2000 og består af administration af en PPI og amoksicillin i de første fem dage efterfulgt af en PPI, clarithromycin og metronidasol i de resterende fem dage .

for nylig har flere undersøgelser sammenlignet effekten af den samtidige og sekventielle terapi. Men fordi resultaterne er kontroversielle, er det svært at anvende det klinisk . Da antibiotikaresistens stiger hurtigt, er der behov for flere undersøgelser, der sammenligner effektiviteten af regimerne, især i Asien, hvor H. pylori-infektionshastigheden er høj. Gennem denne undersøgelse sammenlignede vi udryddelsesgraden af samtidig og sekventiel terapi i en population med etableret høj antibiotikaresistens.

2. Materialer og metoder

2.1. Emner

vi gennemgik medicinske journaler over patienter, der blev bekræftet at have gastritis eller mavesår med H. pylori-infektion på esophagogastroduodenoscopy og modtog H. pylori-udryddelsesbehandling fra September 2012 til marts 2015. Patienter, der startede udryddelsesbehandlingen i ulige dage, blev tildelt samtidig regime, og patienter, der startede udryddelsesbehandlingen i lige antal dage, blev tildelt sekventielt regime. Seks uger efter behandlingsperioden gennemgik patienterne 13C-Urea breath test (UBT) for at bekræfte H. pylori udryddelse. Blandt 447 patienter, der fik H. pylori-udryddelsesbehandling fra September 2012 til marts 2015 udelukkede vi 5 patienter, der blev diagnosticeret som gastrisk MALToma eller polypper, 15 patienter, der stoppede udryddelsesbehandlingen alene, og 37 patienter, hvis UBT-resultater ikke var tilgængelige. Som et resultat blev 390 patienter inkluderet i denne undersøgelse, 196 patienter i samtidig behandling og 194 patienter i sekventiel terapi.

2.2. Metoder

2.2.1. H. udryddelse af pylori

196 patienter i den samtidige gruppe blev behandlet med rabeprasol 40 mg, amoksicillin 2000 mg, clarithromycin 1000 mg og metronidasol 1500 mg i 7 dage. De øvrige 194 patienter i den sekventielle gruppe blev behandlet med 40 mg og 2000 mg i 5 dage og derefter 40 mg, clarithromycin 1000 mg og 1500 mg i yderligere 5 dage.

seks uger efter behandlingsperioden, med mindst 2 uger uden administration af PPI, gennemgik patienter UBT for at bekræfte, om behandlingen var vellykket eller ej. I tilfælde af en behandlingssvigt blev der administreret en andenlinjeudryddelsesbehandling.

2.3. Statistisk analyse

resultaterne af denne undersøgelse blev analyseret i en intention-to-treat population og en per-protokol population. SAS, version 9.3 for vinduer, blev brugt til de statistiske analyser, hvor udryddelsesgraden blev analyseret ved testen. værdier på < 0,05 blev anset for statistisk signifikante.

3. Resultater

3.1. Patientkarakteristika

der var ingen forskel () mellem gennemsnitsalderen for grupperne, som var og år i henholdsvis de samtidige og sekventielle grupper. De mandlige forhold var 60,2% i samtidig gruppe og 64,4% i sekventiel gruppe, hvilket heller ikke viste nogen forskel (). Duodenalsår, mavesår og gastritis blev bekræftet hos henholdsvis 13,2%, 49,5% og 37,2% i samtidig gruppe og hos henholdsvis 14,4%, 49,5% og 36,1% i sekventiel gruppe () (tabel 1).

3.2. Udryddelsesraten for førstelinjebehandling

den vellykkede udryddelsesrate for førstelinjebehandling i den samtidige gruppe var 90,3% (177/196) og 85,6% (166/194) i den sekventielle gruppe uden statistisk forskel mellem de to grupper () (tabel 2).

3.3. Udryddelsesrate for Andenlinjebehandling

patienter, der oplevede udryddelsessvigt i første linje, blev behandlet med andenlinjeudryddelsesbehandling. De blev behandlet med 40 mg, tetracyclin 2000 mg, bismuth 1200 mg og 1500 mg i 14 dage. Den vellykkede andenlinjeudryddelsesrate i den samtidige gruppe var 57,1% (8/14) og 55,0% (11/20) i den sekventielle gruppe () (tabel 3).

3.4. Udryddelsesrate for behandling med tredje linje

patienter, der oplevede udryddelsessvigt i anden linje, blev behandlet med udryddelsesbehandling med tredje linje. De blev behandlet med 40 mg, amoksillin 2000 mg og 500 mg i 14 dage. De resterende 2 patienter i den samtidige gruppe blev bekræftet at opleve vellykket udryddelse. Imidlertid oplevede de resterende 4 patienter i den sekventielle gruppe udryddelsesfejl. Udryddelsesraterne var henholdsvis 100,0% og 0,0% i samtidig og sekventiel gruppe () (Tabel 4).

4. Diskussion

i Sydkorea er H. pylori–infektionsrate 59,6% hos voksne, og reinfektionsrate er 2,9-9,1%, hvilket er højere end i vestlige lande . Alligevel er H. pylori-udryddelsesgraden efter standard tredobbelt terapi væsentligt faldet til 62,2-75,0%, hvilket er et uacceptabelt niveau over hele verden. Derfor er det nødvendigt at søge efter nye terapeutiske tilgange til at helbrede H. pylori infektioner.

vores undersøgelse viste 90,3% af udryddelsesgraden efter samtidig behandling og 85,5% efter sekventiel terapi som førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse. Indgivelsen af et PPI og 3 antibiotika, uanset om det blev givet samtidigt eller sekventielt, viste bedre udryddelseshastighed end standard tredobbelt terapi. Udryddelsesgraden for samtidig og sekventiel behandling viste imidlertid ingen statistisk forskel (). Udryddelsesgraden mellem de to grupper viste ingen statistisk forskel, selv når vi opdelte dataene efter alder, køn og diagnose (tabel 5 og 6).

resultaterne af tidligere undersøgelser, der sammenlignede effekten af samtidig behandling med sekventiel terapi til H. pylori-udryddelse, var kontroversielle. I et randomiseret kontrolleret forsøg viste samtidig behandling bedre udryddelsesrate end sekventiel terapi (intention-to-treat (ITT), 79,4% versus 70.7%, pr. protokol (PP), 94,0% mod 84,4%). Et andet randomiseret kontrolleret forsøg viste også bedre udryddelsesrate efter samtidig behandling sammenlignet med sekventiel terapi (ITT, 87,0% versus 81,0%, PP, 91,0% versus 86,0%) . Imidlertid viste mange andre undersøgelser ingen forskel i udryddelseshastigheder mellem samtidig og sekventiel behandling. I en randomiseret undersøgelse var udryddelsesgraden ved ITT-analyse 80,8% i samtidig gruppe og 75,6% i sekventiel gruppe, og PP-analyserne var henholdsvis 81,3% og 76,8%. Udryddelsesgraden mellem de to grupper viste ingen signifikant forskel . Et randomiseret forsøg med 232 H. pylori-inficerede patienter viste også lignende udryddelseshastigheder i begge terapier .

udryddelsesraterne for andenlinjebehandling af samtidige og sekventielle terapigrupper var begge meget lave, henholdsvis 57,1% og 55,0%. Det behandlingsregime, der blev brugt i vores undersøgelse, var at give rabeprasol 40 mg, tetracyclin 2000 mg, vismut 1200 mg og metronidasol 1500 mg i 14 dage, hvilket er den mest almindeligt ordinerede andenlinjebehandling i Sydkorea. Selvom modstanden mod metronidasol og tetracyclin er steget i Sydkorea, blev der ikke fundet nogen forskel i standardudryddelsesgraden for anden linje .

udryddelsesraterne for tredje linje var henholdsvis 100,0% og 0,0% i samtidig og sekventiel gruppe. Der var dog ingen statistisk forskel mellem de to grupper. Der er stadig ingen retningslinjer eller standardterapier til udryddelsesbehandling med tredje linje. I vores undersøgelse behandlede vi med rabeprasol 40 mg, amoksicillin 2000 mg og levofloksacin 500 mg i 14 dage. Vi valgte levofloksacin, fordi de koreanske retningslinjer anbefaler levofloksacin i 14 dage som en tredje linje udryddelsesbehandling.

flere faktorer påvirker resultatet af udryddelsesbehandling. En undersøgelse viste, at clarithromycin kun og med dobbelt resistens signifikant sænker vellykket udryddelsesrate efter sekventiel behandling. Imidlertid påvirkede dobbelt resistens ikke udryddelsesgraden efter samtidig behandling. Tilstedeværelsen af større bivirkninger var også en forudsigelse for udryddelse i den sekventielle gruppe. Ved samtidig behandling påvirkede lægemiddeloverensstemmelsen signifikant resultatet af behandlingseffektiviteten . Da antibiotikaresistens er en vigtig faktor, der påvirker resultatet af udryddelsesbehandling, er det uundgåeligt at få forskellige udryddelsesresultater i områder, hvor antibiotikaresistens er forskellige.

Sydkorea er kendt for at have en høj antibiotikaresistens. Fra 2009 til 2012 er clarithromycinresistens af H. pylori steget fra 7,0% til 16,0%, metronidasolresistens steg fra 45,1% til 56,3%, og dobbelt resistens steg også fra 16,9% til 23.4% . Årsagen til, at udryddelsesgraden er høj på trods af de høje resistensrater for H. pylori i Sydkorea, kan forklares med inkonsekvensen mellem in vitro-og in vivo-resultater. Da udryddelseshastigheder ikke kun påvirkes af resistenshastigheder for H. pylori over for antibiotika, men også af patienternes overholdelse, er uoverensstemmelsen mellem in vitro-og in vivo-resultater uundgåelig. Som et resultat, selvom vores undersøgelse ikke afslørede nogen statistisk forskel i udryddelseshastigheder efter samtidig og sekventiel terapi, i Sydkorea, hvor antibiotikaresistens er høj, kan samtidig behandling være mere effektiv end sekventiel terapi som førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse.

vores undersøgelse har to specifikke styrker. For det første brugte vi rabeprasol som PPI til udryddelsesbehandling. Polymorfisme af CYP2C19 er kendt for at være mindre påvirket. Derfor kan vi forvente en stærkere indflydelse af PPI på effektiviteten af H. pylori udryddelse sammenlignet med andre PPI ‘ er. For det andet blev denne undersøgelse afsluttet på kort tid for at minimere antibiotikaresistens påvirket af andre faktorer og reinfektion.

men vores undersøgelse har også nogle begrænsninger. For det første var antallet af patienter, der var indskrevet i undersøgelsen, ikke nok til at bevise statistisk forskel i udryddelsesrater mellem de to grupper. Vi havde brug for mere end to gange eller tredobbelt antallet af tilmeldte patienter for at bevise forskellen. Selvom vores undersøgelse ikke viste nogen statistisk forskel på udryddelsesrater mellem de to grupper, synes udryddelsesgraden efter samtidig behandling generelt at være højere i klinisk praksis. Dette kan forklares ved høj antibiotikaresistens i Sydkorea, hvilket resulterer i, at udryddelsesgraden for sekventiel terapi bliver mere påvirket. For det andet blev kun en enkelt metode anvendt til at detektere H. pylori-infektion. Hvis to forskellige metoder blev brugt til at teste for H. pylori-infektion, kunne der opnås mere nøjagtige udryddelseshastigheder. For at overvinde denne begrænsning blev biopsier udført ved fire forskellige gastriske slimhinder, to ved gastrisk antrum og to ved gastrisk krop. UBT, som har 98% af nøjagtighedsgraden, blev også brugt til at bekræfte H. pylori udryddelse. For det tredje blev grupperne ikke virkelig randomiseret, da patienterne blev randomiseret til hver gruppe efter ulige dage og lige dage. Vi mener dog, at denne begrænsning var uundgåelig, fordi undersøgelsen var retrospektiv. Hvis undersøgelsen blev udført prospektivt, og der blev anvendt en bedre randomiseringsteknik, kunne det have givet bedre resultater.

5. Konklusioner

som konklusion, da udryddelsesgraden for standard tredobbelt terapi er faldet til et uacceptabelt niveau, er det nødvendigt at søge efter nye terapeutiske tilgange, især til førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse. Indgivelsen af et PPI og 3 antibiotika, uanset om det blev givet samtidigt eller sekventielt, viste bedre udryddelseshastighed end standard tredobbelt terapi. Selvom vores undersøgelse afslørede, at der ikke er nogen statistisk forskel i udryddelseshastigheder mellem de to grupper, i områder, hvor antibiotikaresistens er høj, som i Sydkorea, kan samtidig behandling være mere effektiv end sekventiel terapi til førstelinjebehandling af H. pylori-udryddelse.

interessekonflikt

forfatterne har ingen interessekonflikt at erklære.

anerkendelser

denne undersøgelse blev godkendt af det institutionelle gennemgangsudvalg ved Det Katolske Universitet (SC15RISI0068). Forfatterne takker Sung Eun Jung fra Den Internationale Valutafond, der gav stor støtte til videnskabelig redigering og hjalp med at skrive papiret.