Cri-Du-chatin oireyhtymä: kliininen profiili ja Kromosomimikroarray-analyysi kuudella potilaalla

Abstrakti

cri-du-chatin oireyhtymä on kromosomihäiriö, joka johtuu kromosomin 5 lyhyen haaran poistosta. Taudin vaikeusaste, älyllisen ja kehityksen viivästymisen tasot sekä potilaan ennuste ovat olleet yhteydessä poiston kokoon ja sijaintiin. Tavoitteena luoda genotyyppi-fenotyyppi korrelaatioita, sovellimme array-CGH arvioida kuusi potilasta kantoi sytogeneettisesti havaittu poistoja lyhyen käsivarren kromosomi 5 ja seurasi genetiikan yhteisöpalvelu. Potilaiden sytogeneettiset ja kliiniset profiilit arvioitiin uudelleen. Tietokantakatselmus tehtiin ennustamaan muita geenejä ja säätelyelementtejä, jotka ovat vastuussa tämän häiriön tyypillisistä fenotyyppisistä ja käyttäytymispiirteistä. Array-CGH-analyysi mahdollisti päätteiden poistojen rajaamisen, joiden koko vaihteli noin 11,2 Mb: stä 28: aan.6 Mb, jonka raja-arvot ovat 5p15.2-5p13. Yhdellä potilaalla havaittiin myös ylimääräinen dup(8)(p23) (3, 5 Mb), jota pidetään hyvänlaatuisena kopioluvun vaihteluna. Laskettu korrelaatiokertoimen arvo osoitti, että kehitysviiveen ja poistokoon välillä on heikko suhde. Geneettinen tausta, sukuhistoria, epigeneettiset tekijät, kvantitatiiviset piirteen lokuksen polymorfismit ja ympäristötekijät voivat myös vaikuttaa potilaan fenotyyppiin, ja ne on otettava huomioon genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatioissa.

1. Johdanto

Cri-du-chatin syndrooma (CDCS) (OMIM123450) tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1963, kun kuvattiin kolmen potilaan sarja, jolla oli deleetioita kromosomissa 5 olevasta lyhyestä haarasta . Raportoituja fenotyyppejä olivat ensimmäisten elinvuosien aikana kimeä, monotoninen, kissamainen itku, joka antoi oireyhtymän nimen, tyypillisten kasvojen dysmorfismien, kehitysvammaisuuden ja kehitysviiveen lisäksi. Tämän oireyhtymän aiheuttavia 5p-poistoja esiintyy 1: llä 50 000: sta elävänä syntyneestä ja ne voivat olla terminaalisia (78%), interstitiaalisia (9%) tai epätasapainoisten translokaatioiden aiheuttamia (5%) . Noin 80 prosentissa tapauksista nämä poistot ovat de novo-tapahtumia .

Niebuhr määritteli 5p15.2-5p15.3 välille kriittisen alueen, joka vastaa 5p-deleetio-fenotyypistä . 5p15.2: n poiston on raportoitu aiheuttavan näillä potilailla havaitun dysmorfismin ja kehitysvammaisuuden sekä 5p15: n proksimaalisen alueen.3 on liittynyt “kissamaiseen” huutoon ja puheen viivästymiseen . Molekyylitutkimukset ovat vahvistaneet näiden alueiden merkityksen patognomonisille merkeille ja mahdollistaneet niiden erityisten geenien tarkentamisen, jotka vaikuttavat yksilöllisesti klassisen fenotyypin eri osiin .

Wu ym. analysoitiin cri-du-chatin kriittisen alueen kissamaisen huudon geenejä kvantitatiivisen PCR: n avulla. Kahden kliinisesti erillisen CDCS-potilaan kahden interstitiaalisen poiston distaaliset raja-arvot analysoitiin; toisella potilaalla esiintyi kissamaista itkua ja toisella ei. Tulokset paljastivat kandidaattigeenin FLJ25076 / UBC-E2, joka kartoitti 5p15.3-5p15.2-raja-arvojen välillä. Tämän segmentin pituus on 640 kb, ja se koodaa ubikitiinin konjugoitunutta E2-tyyppistä entsyymiä, joka ilmenee rinta-ja päänahkakudoksissa.

muita geenejä , jotka on kartoitettu CDCS-kriittiselle alueelle, ovat semaforin F (SEMAF) – geeni , joka kattaa vähintään 10% poistetusta kromosomialueesta, ja Delta-kateniini (CTNND2) – geeni, joka koodaa tiettyjä aivojen kehitykseen mahdollisesti osallistuvia hermoproteiineja. Nämä geenit liittyvät kehitysvammaisuuteen. CTNND2: n on todettu säätelevän selkärangan ja synapsien morfogeneesiä ja toimivan hippokampuksen neuroneissa kehityksen aikana, ja se voi edistää toiminnallisia muutoksia hermopiireissä .

tässä tutkimuksessa sovellimme array-CGH: ta analysoidaksemme pientä, mutta hyvin heterogeenistä kuuden CDCS-potilaan ryhmää, joka diagnosoitiin tavanomaisilla sytogeneettisillä tekniikoilla. Tämä tutkimus herättää uusia kysymyksiä tämän oireyhtymän fenotyypin ja genotyypin korrelaatioista. 5p-alueella sijaitsevien geenien/lokusten toimintojen tarkastelu esitetään.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Otoksen valinta

tämä oli yhteistoiminnallinen pitkittäistutkimus, johon osallistui 6 CDCS-potilasta. Useimpia potilaita on seurattu viimeisten 20 vuoden aikana julkisessa yhteisön geenipalvelussa yhteistyössä Brasilian Mikrodeletion-oireyhtymän referenssin ja tiedon verkoston (RedeBRIM) kanssa. Potilaat 2, 3, 4 ja 5 diagnosoitiin ensimmäisen elinvuoden aikana, potilas 1 diagnosoitiin 5-vuotiaana ja vanhin potilas (potilas 6) 16-vuotiaana.

potilaat arvioitiin säännöllisesti uudelleen useiden vuosien ajan. Psykomotorisen kehityksen arvioinnit perustuivat henkilökohtaisiin havaintoihin, koulumenestykseen ja vanhempien tietoon. Kirjattiin päivittäisiä kykyjä ja taitoja, kuten kieltä, sosiaalista kanssakäymistä, keskittymistä/tarkkaavaisuutta, impulsiivisuutta, motoriikkaa, hahmottamista sekä oppimista ja muistia. Näiden havaintojen ja mukauttaminen mittakaavassa kehittämä Zhang et al. , aste kehitysvammaisuuden kunkin potilaan määritettiin numeerisella asteikolla vaihtelevat 0 (ei vaikuta) ja 7 (syvästi vaikuttaa). Pearsonin korrelaatiokerroin () deleetion koon ja kehitysvammaisuuden asteen (ID) välillä määritettiin kullekin potilaalle.

2.2. Sytogeneettinen analyysi

karyotyypin määritys tehtiin perifeerisistä verinäytteistä valmistetuilla metafaasilevitteillä. Kromosomianalyysi tehtiin GTG-ryhmittelyn jälkeen 550-kaistaisella resoluutiolla. Jokaisesta potilaasta analysoitiin vähintään 150 solua.

2.3. Fluoresenssi In Situ Hybridization (FISH)

kaikkien potilaiden deleetio vahvistettiin käyttämällä cdcs-alueen kaksiväristä kaupallista anturia (CYTOCELL, UK). Ctnnd2-anturi 5p15.2: lle (punainen spektri) sisältää sekvenssin, joka on homologinen d5s2883-lokuksen kanssa ja kattaa ~159 kb tästä lokuksesta. FLJ2507 anturi 5p15.3 (Vihreä spektri) sisältää sekvenssejä homologisesti d5s1637e ja D5S2678 loci ja kattaa molemmat näistä loci (~194 kb). Ohjauksena käytettiin NSD1-luotainta 5q35: lle (Sotos region) (green spectrum). Vähintään 30 solua hybridisaatiota kohti analysoitiin.

2.4. Array-CGH

poistot kartoitettiin whole-genome array-CGH: lla käyttäen 60 mer-oligonukleotidipohjaista mikroarrayta, jonka teoreettinen resoluutio oli 40 kb ( K, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA). Merkitseminen ja hybridisaatio suoritettiin Agilentin 2011 toimittamien protokollien mukaisesti. Ryhmät analysoitiin microarray-skannerilla (G2600D) ja ominaisuuksien Poistoohjelmistolla (versio 9.5.1) (molemmat Agilent Technologiesilta). Kuva-analyysit tehtiin Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18-menetelmällä tilastollisella algoritmilla ADM-2 herkkyyskynnyksellä 6.0.

2.5. Suostumus

tutkimukseen osallistuminen oli vapaaehtoista, ja tutkimus toteutettiin Helsingin vuoden 1964 julistuksen eettisten normien mukaisesti. Tutkimuksen hyväksyi Edgar Santosin yliopistollisen sairaalan eettinen komitea Bahiassa (protokolla 104/012). Potilaan vanhemmilta saatiin kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

3. Tulokset ja keskustelu

potilaista kolme (3, 5 ja 6) oli miehiä ja iältään 6-38 vuotta ja kolme (1, 2 ja 4) naisia ja iältään 7-20 vuotta (kuvio 1). Potilaiden tärkeimmät kliiniset löydökset on esitetty taulukossa 1. Heidän syntymäpainonsa oli 2 SD alle keskiarvon, lukuun ottamatta potilaita 2 (3 700 g) ja 5 (3 410 g). Hypertonia korvasi hypotonian yli 15-vuotiailla potilailla lukuun ottamatta potilasta 1. Potilas 6, joka oli 38-vuotias tämän tutkimuksen aikaan, alkoi saada harmaita hiuksia 20-vuotiaana; lisäksi skolioosi diagnosoitiin hänen nuoruudessaan. Potilaalla 3, joka oli 15-vuotias, oli harmaat hiukset ja keskivaikea skolioosi.

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Kuva 1

niiden kuuden potilaan kasvonpiirteet, joiden poisto oli 5p. (A) – (c)) potilas 1, 20-vuotias ; Potilas 2 7-vuotiaana ja potilas 3 15-vuotiaana . (d)–(f)) potilas 4 15-vuotiaana, potilas 5 6-vuotiaana ja potilas 8 38-vuotiaana . vuosina kuvan aikaan.

arvioinnissa arvioitiin kognitiivisia näkökohtia, kieltä, liikkuvuutta, näppäryyttä ja itsemääräämisoikeutta päivittäisessä toiminnassa (Taulukko 2). Ilmeikkään kielen käytöstä potilaat 1, 4 ja 5 osasivat muotoilla lauseita, mutta potilaalla 5 oli ikäisekseen rajallinen sanavarasto. Muut potilaat päästivät vain ääniä. Kolme potilasta (1, 4 ja 5) kävelivät tasapainoisesti ja näppärästi ja osoittivat hienomotorisia kykyjä. Potilas 3 osoitti hypertonian seurauksena tyypillisen kömpelön kävelyn, ja potilas 2 (7-vuotias) käveli tuettuna ja ilman tasapainoa ja hänellä oli vaikeuksia seisoa, mieluummin vetää itseään. Potilaalla 6 oli vaikea hypertonia ja hän käveli harvoin. Vain potilaat 1 ja 4, joiden kehitysvamma oli keskivaikea, saivat sulkijalihaskontrollin. Autonomian suhteen potilaat 1, 2, 4 ja 5 pystyivät ruokkimaan itsensä.

kaikilla potilailla oli ystävällinen luonne, mutta vaikeuksia hyväksyä rajoja, ja purkauksia hermostuneisuus, kun ärsyyntynyt raportoitiin ainakin joitakin aikoja elämästään. Potilaat 1, 4 ja 5 osoittivat erinomaista kykyä olla vuorovaikutuksessa ikätovereidensa kanssa, hyvää ymmärtämystä ja kykyä ilmaista itseään, myös puheella. He pystyivät myös suorittamaan päivittäisiä askareita, kuten pukeutumaan, kampaamaan hiuksiaan ja syömään. He eivät osanneet lukea eivätkä kirjoittaa, vaikka potilas 1 oli oppinut kirjoittamaan nimensä. Potilaat 2, 3, ja 6 esitetty merkittävimpiä käyttäytymisongelmia, mukaan lukien hyperaktiivisuus, toistuvat liikkeet, ärtyneisyys, kiinnittyminen esineitä, itsensä silpominen (laittamalla käden kurkkuun tai puree tai raapiminen itse), ja vaikeuksia vuorovaikutuksessa ikäisensä. Heidän älyllisen toimintakykynsä (id) tasot, jotka heijastavat heidän käyttäytymisensä fenotyyppejä, vaihtelivat välillä 3,5-7,0 (Taulukko 2).

kaikilla potilailla oli sytogeneettisesti havaittavissa 5P: n deleetio. Kala-analyysi paljasti, ettei koehenkilöillä ollut translokaatiota tai mosaiikkia. Array-CGH-profiilit paljastivat päällekkäisiä poistoja 5p15.33-p13: sta 6 potilaalla (kuva 2). Lisäksi 3, 5 Mt dup8p23.3-p23.2 havaittiin potilaassa 4.

kuva 2

geenit 5p15. 33-13, joilla on haploinsufficiency effects (perustuu ihmisen Online-Mendelin periytymiseen). Vihreät vaakasuorat palkit osoittavat poistojen laajuudet.

poistetulle alueelle kartoitettujen geenien ja muiden lokusten tarkastelu tehtiin käyttäen ihmisen genomitietokantoja, kuten Mendelian Inheritance in Man (OMIM®) ja Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE®). Kuuden potilaan päällekkäisillä 5p-poistetuilla alueilla oli erilaisia DNA-elementtejä, kuten geenejä / lokuksia, proteiini-ja RNA-tasoilla toimivia alkuaineita sekä säätelyelementtejä. Poistojen laajuus oli ~11260 Mb potilaalla 1-28680 Mb potilaalla 6 (kuva 2, taulukko 3). Vähiten geenejä (73 geeniä/loci) menetettiin potilaalla 1. Muilta potilailta katosi 86 (potilas 2), 89 (potilas 3), 90 (potilas 4) ja 98 (potilaat 5 ja 6) geeniä.

CDCS-potilaat diagnosoidaan perinteisesti kliinisten oireiden ja tavanomaisten kromosomi-ja/tai kala-analyysien perusteella. Sytogeneettinen analyysi GTG-ryhmityksellä yhdistettynä yksityiskohtaiseen kliiniseen arviointiin oli riittävä tässä esitettyjen potilaiden diagnosoimiseksi. Monet tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet raja-arvojen rajaamisen ja poistetun alueen laajuuden merkityksen kliiniselle karakterisoinnille ja ennusteen sekä genotyyppi-fenotyyppikorrelaatioiden määrittämiselle . Tarkempia molekyylitekniikoita, kuten array-CGH, tarvitaan katkeamispisteiden tarkempaan analysointiin, kriittisten alueiden vahvistamiseen ja uusien muutosten arviointiin .

CDC: t johtuvat kromosomien uudelleenjärjestelyistä, jotka johtavat koko kromosomin 5 lyhyen haaran poistoon tai 5p15.3-segmentin (5-40 Mb) kattavaan deleetioon . Vaikka se on hyvin määritelty genominen häiriö, yksilöiden tämä oireyhtymä osoittaa fenotyyppinen ja sytogeneettinen vaihtelu. Tässä tutkimuksessa potilailla havaittu genotyyppinen heterogeenisuus tutkittiin onnistuneesti käyttämällä array-CGH-tekniikkaa, jonka avulla voitiin tunnistaa erilliset raja-arvot. Lisäksi deleetion koko liittyy kliiniseen esitystapaan, ja pienemmät deleetiot johtavat lievempiin fenotyyppeihin, kuten havaittiin potilaalla 1, jolla esiintyi lievää kasvojen dysmorfismia ja lievää kehitysvammaisuutta. Erityisesti henkilöt, joilla on 5p15.1: n poisto tai jotka osoittavat mosaiikkia, kärsivät vähemmän .

vierekkäisten kandidaattigeenien Haplointi kriittisellä alueella on klassisen CDCS-spektrin todennäköisin syy . Gu ym. tutkittu familiaalinen 5p-deleetio-oireyhtymä, joka johtuu harvinaisesta äidin monimutkaisesta kromosomien uudelleenjärjestelystä, ja tunnistettu kolme interstitiaalista deleetiota 5p15.33-p13.3-alueella sairaalla tyttärellä. Kliinisesti merkittävin näistä interstitiaalihoidoista oli 5p15.31-p15.33: n poisto, joka käsitti noin 2.89 Mb ja säilytti 11 tunnettua geeniä, mukaan lukien LOC340094, ADAMTS16, KIAA0947, FLJ33360, MED10, UBE2QL1, LOC255167, NSUN2, SRD5A1, PAPD7 ja MIR4278. Vain muutamalle näistä geeneistä on pystytty täysin määrittämään niiden toiminnot ja sairauskytkennät. Tällaiset mikrodeleet saattavat edustaa ei-patogeenisia hyvänlaatuisia kopionumerovariantteja tai aiheuttaa huomaamattomia, vähäisiä kliinisiä oireita.

useat 5p-alueen geenit, kuten SEMA5A, CTNND2 ja TERT, ovat erityisen kiinnostavia, koska niiden tuotteilla on suuri merkitys alkion ja hermosolujen kehityksessä . Nämä kolme geeniä puuttuivat potilailtamme, eikä niiden puuttuminen välttämättä selitä lievempää kognitiivista heikentymistä, joka havaittiin potilaalla 1. Nämä geenit ovat todennäköisesti vain osa 5p-deleetion fenotyypistä, ja muiden geenien samanaikainen häviäminen tällä alueella on varmasti tärkeä rooli potilaiden kliinisten ominaisuuksien kannalta. Ctnnd2: n molempien kopioiden esiintyminen potilailla, joilla on pienempi cri-du-chat-poisto, voi selittää lievemmän kognitiivisen heikentymisen verrattuna muihin potilaisiin . Ctnnd2: n pieniä eksonisia poistumia on raportoitu myös henkilöillä, joilla on alhainen normaali älykkyysosamäärä ja oppimisvaikeuksia, ja joilla on autistisia piirteitä tai kehitysviivettä tai ei ole niitä .

array-CGH: n käyttö mahdollisti 5p-terminaalisen poiston lisäksi myös kromosomi 8: n 3, 5 Mb: n kahdentumisen potilaassa 4. Useat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että 8p23.3: n kaksoiskappaleita voidaan pitää eukromaattisina muunnoksina, joilla ei ole fenotyyppisiä vaikutuksia . Tämän alueen kaksoisolento havaittiin aiemmin käyttämällä kalaa oligoastenozoospermisellä ihmisellä ja hänen normaalilla äidillään ja veljellään sekä seitsemällä muulla yksilöllä; esitettiin todisteita siitä, että kaksoisolento on normaali muunnos ja siihen liittyy sama 2,5 Mb: n segmentti kuin potilaaseen tässä tutkimuksessa . Yksi nykyisen tutkimuksen rajoituksista oli kykenemättömyytemme erottaa de novo ja peritty perimän epätasapaino, joka johtuu siitä, että vanhemmilta ei ole saatavilla suspensiossa olevia soluja tai DNA: ta. Näin ollen emme voineet sulkea pois mahdollisuutta, että kromosomiin 8p23.3 liittyy epätasapainoinen translokaatio.

tässä tutkimuksessa on kuvattu kuuden CDCS-potilaan sarja eri kehitysvaiheissa. Tämä pitkittäistutkimus näillä potilailla on osoittanut, että jotkut ominaisuudet 5p deleetion muuttuvat iän myötä. Pyöreät kasvot muuttuvat iän myötä pitkiksi ja kapeiksi. Tyypillinen kissan huuto, joka oli läsnä kaikkien potilaiden syntyessä, liittyi myöhempään kielen viivästymiseen ja vaikeuteen kielen omaksumisessa. Lukuun ottamatta potilasta 1, joka puhuu ymmärrettävästi, kaikilla muilla potilailla havaittiin vakava oppimisvaikeus. Tämä lievempi fenotyyppi on saattanut johtua siitä, että 5p-kriittisen alueen poisto on tässä potilaassa pienempi. Potilaat 2, 3 ja 5 olivat aluksi hypotonisia ja myöhemmin hypertonisia, joiden oli vaikea kävellä. Kaikki potilaat eivät menestyneet ja olivat lyhytkasvuisia. Skolioosi ja tuki-ja liikuntaelinviat olivat patentteja potilaalla 6, joka on sarjan vanhin ja osoitti merkkejä ennenaikaisesta vanhenemisesta, hiusten harmaantumisesta ja vaarallisesti hankituista sosiaalisista tavoista. Tämä oli vakavimmin sairastunut potilas, eikä hän ollut saanut juurikaan varhaista hoitoa ja hänen sosiaalinen elämänsä oli vähäistä.

potilailla, joiden deleetiot ovat suurempia ja joiden raja-arvot ovat proksimaalisilla alueilla 5p14 ja 5p13, on yleensä merkittävämpi kognitiivinen heikkeneminen. Niillä, joilla on pienempiä poistoja, joissa on raja-arvot kohdassa 5p15.3, esiintyy vähemmän merkittäviä ongelmia, kuten osoitetaan potilaalla 1, jolla oli lievempiä kasvojen dysmorfismeja ja alhainen älyllinen vajavuus. Erityisesti henkilöt, joilla on 5p15.1 poisto tai joilla on mosaiikkia, kärsivät vähemmän . Zhang ym. ovat tehneet tutkimuksen kolmesta monisukupolvisesta perheestä, joissa on erikokoisia 5p – terminaalisia deleetioita (4,79-13,52 Mb), jotka on lähetetty autosomissa dominoivasti, ja ovat havainneet, että tämä familiaalinen deleetio on harvinainen esitys, jolla on intra-ja interfamiliaalinen fenotyyppinen vaihtelu.

telomeraasin käänteiskopioijaentsyymiä (hTERT) koodaava geeni sijaitsee kohdassa 5p15.33, ja sen poistaminen saattaa osaltaan vaikuttaa cdcs-lapsilla havaittuihin fenotyyppisiin muutoksiin . Aikuiset, joilla tämä oireyhtymä näytteille pitkä ja kapea kasvot, poikkeava karsastus, koko alahuuli, hampaiden malocclusion, näkyvä supraorbital kaaria, ja ennenaikaisesti harmaantuvat hiukset . Hypotonia korvataan hypertonialla iän myötä, mikä voi liittyä skolioosin kehittymiseen . Muut ominaisuudet tulevat iän myötä selvemmiksi, kuten mikrokefalia. Myös korvien asennot ja ulkonäkö voivat muuttua iän myötä .

aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että potilailla, joilla on 5p13.3 deleetio, esiintyy vakavampia tuki-ja liikuntaelimistön häiriöitä . Potilaalla 1 (20-vuotias) ei esiintynyt hypertoniaa, ja tämä lievempi fenotyyppi liittyi hänen poistonsa pieneen kokoon. Vaikka kaikki potilaamme olivat kehitysvammaisia, heillä oli suuri vaihtelu psykomotorisessa ja kognitiivisessa kehityksessä. Cerruti Mainardi et al. , kaikki lapset, joilla on 5p monosomia, voivat oppia kävelemään, ja jotkut voivat ruokkia itseään 4-vuotiaina. Näistä lapsista karkeamotorisia taitoja on noin 92 prosentilla ja hienomotorisia taitoja, kuten lyijykynän käyttöä, noin 65 prosentilla .

kielen ymmärtäminen parani huomattavasti kaikilla potilailla havaintojen aikana. Nämä havainnot osoittavat, että näiden potilaiden oppimista tulisi kannustaa päivittäin, mukaan lukien viittomakielen käyttö viestintävälineenä. Cornish and Pigram (1996) on vahvistanut, että 25% CDCS-potilaista pystyy käyttämään puhetta kommunikointiin ja että 55% käyttää sanattomia menetelmiä. Marignier ym. ovat ilmoittaneet tyttö CDCS (12.85 Mb poisto) apraksia puheen aikana lapsuudessa ja ilman henkistä alijäämää. Kirjoittajat ovat päätelleet, että kehitysvammaisuuden merkkejä saatetaan tulkita liikaa, koska ne liittyvät kieli-ja elevammaisuuteen.

stereotyyppistä käyttäytymistä on raportoitu potilailla, joilla on 5p-deleetio ja joilla on esiintynyt vaihtelevaa käyttäytymistä eri tutkimuksissa. Näitä käyttäytymismalleja ovat toistuvat liikkeet, hyperaktiivisuus, itsensä silpominen, aggressiivisuus, itsepäisyys, ärtyneisyys, liiallinen äkillinen ilo, kiintymys, ja toistuvia liikkeitä, joihin esineitä .

tässä tutkimuksessa jotkut maladaptiset käyttäytymismallit johtivat yhteyteen autismin kirjon häiriön kanssa, kuten havaittiin potilaalla 3. Itse asiassa tätä potilasta hoidetaan poikkeuksellisten lasten vanhempien ja ystävien yhdistyksessä (APAE), ja hän on osoittanut edistystä huomion kiinnittämisessä ja kiintymyssuhteiden luomisessa. Tuoreessa genominlaajuisessa analyysissä on tunnistettu geenimuunnos 5p14 .1 (rs4307059), joka liittyy autismikirjon häiriön riskiin ja sosiaalisen viestinnän spektrin fenotyyppeihin yleisväestössä. Lisäksi toinen genomin laajuinen assosiaatiotutkimus on paljastanut 5p: ssä lisää polymorfisia alueita, jotka liittyvät kognitiiviseen kehitykseen, tarkkaavaisuushäiriöön, ylivilkkaushäiriöön ja autismin kaltaiseen käyttäytymiseen .

hyperaktiivisuutta esiintyy useammin nuoremmilla potilailla (noin 67% 10 – 15-vuotiaista) , ja se voi vähentyä kypsyyden ja hoitotoimenpiteiden myötä . Samoin muut käytösongelmat voidaan minimoida varhaisen ja sopivan hoidon avulla.

Zhang ym. ovat arvioineet laajan CDCS-potilaiden kohortin kliiniset piirteet, joilla on vaihteleva deleetiokoko ja kromosomipoikkeavuustyypit. Nämä kirjoittajat ovat esittäneet, että deleetioiden esiintyminen kolmella 5p-alueella (MRI-MRIII) vaikuttaa eri tavoin kehitysvammaisuuden esiintymiseen. Vertailimme tutkimuksen viiden potilaan (potilaat 1-5) tuloksia vastaaviin tietoihin aiemmin raportoiduista potilaista . Potilas 6 jätettiin tämän analyysin ulkopuolelle, koska ei ollut samanlaisia raja-arvoja kuin Zhangin ym.tutkimuksessa raportoiduilla potilailla. . Tulosten perusteella potilailla 4 ja 5, jotka eivät kuulu fenotyyppisen spektrin kuvattu Zhang et al. on selvää, että muut muuttujat voivat vaikuttaa näiden potilaiden fenotyyppeihin (Taulukko 4).

vaikka 5p-deleetio on kliinisesti ja geneettisesti hyvin kuvattu oireyhtymä, potilaiden välillä havaittu fenotyyppien vaihtelu viittaa siihen, että muut modifioivat tekijät, mukaan lukien geneettiset ja ympäristötekijät, voivat vaikuttaa potilaiden kliinisiin manifestaatioihin . Lisäksi, vaikka tutkimuksemme potilailla havaittuihin kausaalisiin poikkeavuuksiin liittyvät kliiniset esitykset arvioitiin huolellisesti, on mahdollista, että myöhemmät yksityiskohtaiset fyysiset tutkimukset ovat voineet johtaa hienovaraisten fenotyyppisten muutosten tunnistamiseen, jotka eivät olleet ilmeisiä potilaiden nykyisessä kehitysvaiheessa.

näiden paradoksaalisten löydösten syyt ovat edelleen epäselvät, mutta uudet lähestymistavat, joihin sisältyy genomin laajuisia assosiaatiotutkimuksia ja bioinformatiikkaan perustuvia ennusteita geeneistä ja säätelyaineista ja jopa epigeneettisiä tapahtumia, voivat mahdollistaa genotyyppi-fenotyyppisten korrelaatioiden selvittämisen paremmin CDCS: ssä.

4. Päätelmät

genotyypin ja fenotyypin korrelaatioiden määrittämiseen liittyvät esteet monimutkaisten ominaisuuksien, kuten dysmorfismien sekä kognitiivisen ja psykomotorisen kehityksen arvioinnissa osoittavat, että geneettiset/epigeneettiset tausta-ja ympäristötekijät on otettava huomioon kaikkien muuttujien osalta. CDCS-geenien haplointi voi johtaa kehityshäiriöihin tietyissä kudoksissa, ja ehdokasgeenien ekspressioprofiilien tutkiminen sikiökudoksissa voi olla hyödyllistä. Näiden geenien ekspressioprofiilien lisätutkimus saattaa paljastaa ne, jotka ovat mukana cri-du-chat-fenotyypin kehityksessä ja parantaa genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatioita.

lisäpisteet

Internet resources ovat seuraavat: Encyclopedia of DNA Elements, http://genome.ucsc.edu/ENCODE/ (December 20, 2015), ja Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ (December 20, 2015).

kilpailevat intressit

tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole kilpailevia intressejä.

kiitokset

kirjoittajat haluavat kiittää Suely Damascenoa verenkeräyksestä, Marise Barbosaa yhteydenotosta potilaisiin ja omaisia heidän ystävällisestä yhteistyöstään tutkimuksen kaikissa vaiheissa. Tätä työtä tukivat Brasilian viite – ja tietoverkosto Mikrodeletionioireyhtymissä (RedeBRIM) (CNPq, Brasilia, Grant 402012/2010-0 ja Grant 476783/2013-5) ja Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS, Brasilia, Grant 13/2028-6). Mariluce Riegel on osittain CNPq: n myöntämän tuen nro 305454/2014-5 rahoittama.